Применение Цефтрактама в гнойной хирургии

Ежегодно до 1-1,3 миллиона пациентов в Европе и США госпитализируются по поводу рожистого воспаления, флегмоны, инфицированной диабетической стопы и других локальных хирургических инфекций (1,2). Особую сложность в их терапии представляет высокая частота развития осложнений (некротизирующие инфекции мягких тканей) и этиология с преобладанием полимикробных ассоциаций. Основным возбудителем чаще всего является бета - гемолитический стрептококк группы А (БГСА), который сам по себе редко вызывает тяжелые поражения мягких тканей, однако в комбинации с быстро присоединяющимися анаэробами (Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.), грампозитивными аэробами (Staphylococcus aureus , стрептококки группы В (S.agalactiae) и бактероидами способствует быстрому распространению инфекции, проникновению ее в фасцию и подкожную клетчатку(8). Синергизм бактериальной флоры, вызывающей основные хирургические инфекции, может вести к стремительному прогрессу заболеваний, некротизации фасции и полной ее деструкции с развитием бактериальной гангрены или некротизирующего фасциита. Помимо своевременной диагностики и начала антибактериальной терапии, инфекции кожи и мягких тканей требуют тщательного подбора препарата, который воздействовал бы на полимикробную флору независимо от уровня поражения мягких тканей и характеризовался бы минимальной резистентностью возбудителей инфекции.

Основные хирургические инфекции и их возбудители

Рожа (рожистое воспаление) вызывается в большинстве случаев Streptococcus pyogenes,и реже - Staphylococcus aureus.(1,9). Учитывая высокую резистентность данных возбудителей к макролидам и эритромицину(9), эмпирическая терапия данными классами препаратов оказывается неэффективной более чем у 50% пациентов, что приводит к переходу заболевания в хроническую форму и увеличению продолжительности лечения(1). Доказано,что более чем 50% метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus также обладают резистентностью к клиндамицину,что затрудняет терапию у тех пациентов, которых заболевание сопровождается развитием абсцесса (1).

Флегмона может представлять как определенные сложности в своевременной диагностике воспаления ( в отличие от рожи, границы флегмонозного процесса являются нечеткими, размытыми), так и характеризоваться разнообразием возбудителей. Если у здоровых людей молодого возраста флегмона вызывается в подавляющем большинстве случаев теми же возбудителями, что и рожистое воспаление (Staphylococcus aureus, а также Streptococcus pyogenes),то у пожилых пациентов с трофическими язвами или диабетической стопой возбудители флегмоны представлены, как правило, смешанной микрофлорой, включающей грамнегативные аэробы (наиболее часто - E.coli) и иногда – анаэробы (Clostridium spp)(2,9). Соответственно, проблемы выбора эмпирической терапии возникают как на стартовом этапе в связи с высокой резистентностью кокков к метициллину\макролидам, так и при добавлении в схему терапии клиндамицина в качестве антибиотика, эффективного в отношении анаэробов, в связи с упомянутой резистентностью к клиндамицину большинства метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus(1).

Инфицированная диабетическая стопа всегда сопровождается колонизацией ран разнообразной группой микроорганизмов, включая аэробы (стафилококки, стрептококки, энтерококки, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., неферментирующие грамм-негативные бактерии (Pseudomonas aeruginosa) и анаэробы (Bacteroides spp.,).Особую трудность в подборе терапии представляет лабораторная диагностика: изоляты, выделенные из образцов, взятых с поверхности кожи\раны, не всегда представляют собой полную картину микрофлоры, колонизирующей рану (2).

При развитии таких осложнений инфекций мягких тканей, как абсцессы, бактериальная гангрена, гнойный миозит или некротизирующий фасциит может возникать как поражение подкожных тканей (гангрена), так и фасции. Эти инфекции являются быстро прогрессирующими, и часто сопровождаются тяжелой интоксикацией (т.н. синдром стрептококкового токсического шока)(8). Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes в синергизме с Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Clostridium spp. могут приводить к некротизации пораженных участков в течение нескольких часов, поэтому ожидание результатов пункции пораженного участка для выбора антибиотикотерапии может грозить пациенту развитием токсического шока и полной деструкцией фасции. Поскольку диагностика некротизирующих инфекций кожи вначале может быть затруднена, и кроме боли, отека и припухлости в месте воспаления, ничто может не сигнализировать о начавшемся процессе некроза, неэффективность антибиотикотерапии часто является единственным признаком, указывающим на некроз, до развития клинически выраженных системных проявлений поражения(9). При развитии некоторых тяжелых инфекций мягких тканей, таких как некротизирующий фасциит, характеризующийся высокой смертностью, обширным тромбозом микроциркуляторного русла и большой площадью некроза, требуется немедленное иссечение пораженных тканей и введение антибиотика широкого спектра действия (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacteroides spp,Clostridium spp.) Фармакокинетика препарата играет огромную роль, поскольку большинство пациентов с тяжелыми хирургическими инфекциями имеют сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, диабет и другие метаболические нарушения, почечную недостаточность, онкологические заболевания, а летальность таких пациентов при неадекватной антибактериальной терапии в 2—3 раза выше, чем у больных, которым была правильно подобрана эмпирическая терапия (10). Поэтому идеальный препарат для терапии хирургических инфекций должен обладать не только широким спектром действия, но и удовлетворительным профилем безопасности.

Механизм действия комбинации цефтриаксон-сульбактам

Хотя цефалоспорины, препараты выбора при хирургических инфекциях мягких тканей, обладают сходным с пенициллинами механизмом действия, не все они имеют одинаковую активность в отношении основных возбудителей - стафилококков и стрептококков. Значительная часть МРСА, а также БГСА, резистентных к пенициллину и макролидам, сохраняют чувствительность к одному из наиболее распространенных представителей цефалоспоринов III поколения – цефтриаксону. Благодаря нарушению синтеза пептидогликанов клеточной стенки кокков, цефтриаксон воздействует на основных возбудителей хирургических инфекций так же эффективно, как пенициллины, считавшиеся золотым стандартом терапии хирургических инфекций еще в 90-е годы XX века. Однако уже тогда в рандомизированных контрольных исследованиях было показано, что цефтриаксон обладает хорошим профилем переносимости и безопасности, не уступающим комбинации ампициллин-клавуланат, а кроме того, его несомненным преимуществом является возможность одноразового применения парентерально (благодаря длительному - около 8 часов - периоду полувыведения) с последующем продолжением антибактериальной терапии per os, либо курсом по 1 инъекции в день парентерально(3). Добавление сульбактама к цефтриаксону позволяет не только усилить действие терапии засчет синергизма данных препаратов в отношении некоторых штаммов, менее чувствительных к цефтриаксону (благодаря разрушению цефтриаксоназы при распаде молекулы сульбактама), но и обеспечить ингибирование бета-лактамаз, продуцируемых значительной частью возбудителей хирургических инфекций(4).Комбинированная терапия цефтриаксоном-сульбактамом продемонстрировала одинаковую эффективность с терапией тикарциллином\клавуланатом при эмпирической терапии инфицированной диабетической стопы (72% и 76% соответственно), а опрос пациентов показал, что они отдают предпочтение 1 ежедневной инъекции цефтриаксон-сульбактам (цефтрактам) как оптимальной опции для амбулаторного лечения(2). Поскольку цефтрактам активен в отношении всего спектра возбудителей инфекций мягких тканей – БГСА, стрептококков группы В, стафилококков, грамм-негативных аэробов и анаэробов, парентеральная терапия цефтриаксон-сульбактам является одной из опций терапий первой линии (наряду с комбинациями цефуроксим-сульбактам или цефоперазон-сульбактам) в лечении рожистого воспаления, как умеренной, так и тяжелой стадии согласно рекомендациям Американского общества инфекционных болезней (1,7).

В отличие от пенициллинов и цефалоспоринов I поколения, а также клиндамицина, цефтриаксон\сульбактам активен в отношении организмов, продуцирующих бета-лактамазы, которые демонстрируют высокую чувствительность к их комбинации (цефтрактаму) даже при нозокомиальных инфекциях. В крупном исследовании Carmeli et al(2001) с участием 2445 пациентов при применении цефтрактама частота суперинфекций и развития осложнений наблюдалась реже, чем при применении пенициллинов(3.8% по сравнению с 5%; HR, 1.6; P = 0. 015)(6).Кроме того, данное исследование продемонстрировало высокую чувствительность к цефтрактаму как наиболее частых аэробных, так и анаэробных возбудителей хирургических инфекций: все выделенные у пациентов в ходе исследования изоляты Escherichia coli и Klebsiella spp.. показали чувствительность к цефтриаксону(6). Обеспечивая эффективность действия в отношении всего спектра возбудителей, цефтриаксон продемонстрировал хороший профиль безопасности у пациентов с сопутствующими метаболическими и сердечно-сосудистыми нарушениями, и был рекомендован к применению даже у пациентов с гематологическими\онкологическими заболеваниями для профилактики тяжелых осложнений, таких, как сепсис (2,5).

Таким образом, комбинация цефтриаксон-сульбактам может быть рекомендована к применению в качестве средства терапии первой линии для лечения хирургических инфекций кожи и мягких тканей. Своевременное начало терапии, высокая приверженность пациентов к лечению благодаря удобству использования (1 инъекция в день) и широкий спектр действия цефтрактама обеспечивают эффективность терапии инфекций кожи и мягких тканей и профилактику развития некротизирующих осложнений.

Цефтрактам (полусинтетический антибиотик третьего поколения защищенный сульбактамом), выпускаемый Борщаговским химико-фармацевтическим заводом, отличает высокая активность в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, которые являются возбудителями лор-заболеваний.

Сульбактам, способен необратимо ингибировать продукцию бета-лактамаз, тем самым предупреждает деструкции цефалоспорина. Важно отметить, что сульбактам более устойчив к изменения рН, что позволяет более активно проникать в воспаленные ткани и пользоваться внутримышечным введением. И, самое главное, между двумя действующими веществами наблюдается механизм синергии: приблизительно в 4 раза уменьшается минимальная концентрация, которая необходима для угнетения микроорганизмов.

Показания к применению препарата включают инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции ЛОР-органов (в т.ч. острый бактериальный тит среднего уха); нижних отделов дыхательных путей; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции почек и мочевыводящих путей; инфекции костей и суставов; септицемия; инфекции органов брюшной полости (в т.ч. перитонит, инфекции желчевыводящих путей и пищеварительного тракта); бактериальный менингит; гонорея; профилактика инфекций при хирургических вмешательствах.

Суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 1,5-3 г препарата Цефтрактам 1 раз в сутки (в зависимости от типа и тяжести инфекции). Дозу 3 г рекомендуется вводить в виде инфузии. В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых имеют пониженную чувствительность к цефтриаксону, суточную дозу Цефтрактаму можно увеличивать до 6 г (4 г цефтриаксона). Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 6 г (4 г цефтриаксона и 2 г сульбактама), распределенных на два введения в равном количестве.

Список литературы:

1. Herchline, Т.,  Swaminathan,S., Chandrasekar,P.H. Cellulitis Treatment & Management. Medscape, Aug 19, 2014.
2. Matsuura, G.T., and Barg, N.Update on the Antimicrobial Management of Foot Infections in Patients With Diabetes. Clinical Diabetes ,April 2013 vol. 31 no. 2 59-65
3. Panosetti E. Phlegmonous and Abscess-Forming ENT Infections: Comparative Efficacy of Ceftriaxone versus Amoxicillin-Clavulanic Acid.ORL, Vol. 54, No. 2, 1992
4. Penwell, W.et al.Molecular mechanisms of sulbactam antibacterial activity and resistance determinants in Acinetobacter Baumannii.PMID,2015-03-01.
5. Petrilli,A.S. et al. Evaluation of ticarcillin/clavulanic acid versus ceftriaxone plus amikacin for fever and neutropenia in pediatric patients with leukemia and lymphoma. Braz J Infect Dis vol.7 no.2 Salvador Apr. 2003
6. Carmeli Y, Castro J, Eliopoulos GM, Samore MH. Clinical isolation and resistance patterns of and superinfection with 10 nosocomial pathogens after treatment with ceftriaxone versus ampicillin-sulbactam. Antimicrob Agents Chemother. 2001 Jan;45(1):275-9.
7. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al: Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections. Clin Infect Dis 2005;41:1373-1406.
8. Nabin K. Shrestha. Infectious Disease Emergencies.Center for Continuing Education, Cleveland Clinic,2005.
9. Терапевтический справочник Вашингтонского Университета.2 изд.Москва,2000.
10. Paterson D.L. Infectious Disease Society of America, Denver, Colorado, Nov. 12—15, 1998, abstr.188.