Сравнительная оценка влияния терапии препаратом Мелаксен на клинические проявления заболевания и качество жизни у пациентов с изолированной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и в сочетании с хроническим обструктивным заболеванием легких

Коморбидная патология является предметом пристального внимания современной медицины. Сложность диагностики, изучение вклада каждой нозологии в общий патологический процесс, определение лечебной тактики – все эти моменты должны учитываться, если мы имеем дело с сочетанной патологией. Значительный интерес представляет изучение проблемы медикаментозной коррекции таких распространенных заболеваний, как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) [3].

Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению механизмов развития ХОЗЛ и ГЭРБ, как самостоятельных нозологий, так и при их сочетании, некоторые звенья патогенеза и клинические особенности остаются недостаточно изученными, что затрудняет выбор наиболее эффективной стратегии лечения и профилактики.

В последние годы перспективным агентом в лечении ХОЗЛ, а также при его сочетании с ГЭРБ рассматривается гормон эпифиза - мелатонин [4,6,7].

Мелатонин участвует в обеспечении многих жизненно важных физиологических процессов, а именно - в регуляции биологических ритмов организма, обладает антиоксидантными, противоопухолевыми, адаптогенными, иммуномодулирующими свойствами, регулирует сон и настроение, принимает участие в дифференцировке и пролиферации клеток и др. [1,2] Интенсивность метаболизма мелатонина зависит от уровня освещенности, его синтез и секреция усиливаются в темное время суток и подавляются в дневные часы. Таким образом, мелатонин вовлекается в циркадные ритмы и регуляцию различных функций организма [5].

Необходимость всестороннего анализа новых клинико-патогенетических аспектов, в частности, изучение роли мелатонина при ХОЗЛ в сочетании с ГЭРБ имеет важное значение для эффективного комплексного лечения, что определяет научную и практическую актуальность данного исследования.

Цель исследования: изучить эффективность и влияние на динамику клиническо-функциональных проявлений ХОЗЛ при его сочетании с ГЭРБ на фоне комбинации стандартной терапии с препаратом «Мелаксен».

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач в отделе кардиопульмонологии ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины» с октября 2013 г по февраль 2014 г. обследован 101 больной (30 – женщин и 71 – мужчина) с диагнозом ХОЗЛ и ГЭРБ. Cредний возраст обследованных пациентов составил (48,1 ± 13,6) года, медиана возраста – 49,0 лет.

Диагноз ХОЗЛ верифицировали с учетом критериев Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease GOLD (2011) и согласно приказу МОЗ Украины № 449 от 28.10.2003г.

Диагноз ГЭРБ у пациентов с ХОЗЛ верифицировали с учетом Монреальского консенсуса, Гштатского руководства по стратегии лечения ГЕРБ.

Особое внимание уделялось сбору анамнеза для выявления классических и внепищеводных симптомов ГЭРБ, а также сопутствующей патологии.

Для оценки клинических проявлений ГЭРБ использовали шкалу ReQuest (ее сокращенный вариант). Интенсивность исследуемой симптоматики до и после лечения определяли с помощью 5-ти балльной шкалы Лайкерта. Качество жизни пациентов в процессе лечения оценивали согласно 10-ти бальной визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Динамика жалоб оценивалась на 28-е сутки лечения. Выраженность респираторной симптоматики у больных ХОЗЛ определяли по шкале МRC («Medical Research Council»), рекомендованной для полной оценки функционального состояния пациента, выраженности его одышки и для оценки влияния одышки на повседневную активность. Толерантность к физической нагрузке и выраженность синдрома одышки определяли по шкале Борга (Borg) и теста с 6-минутной ходьбой (6MWT). Эмоциональный статус пациента изучали по результатам госпитальной шкалы депрессии (HADS). Всем обследуемым было проведено сомнографическое исследование с использованием системы респираторного мониторинга SOMNOcheck micro (Weinmann, Германия).

Критерии включения в исследование: установленный диагноз ХОЗЛ; наличие признаков ГЭРБ (изжога 2 раза в неделю и более, регургитация или выявление при видеоэндоскопии признаков поражения пищевода).

Критерии исключения: органические заболевания желудочно-кишечного тракта и системы органов дыхания, инфицирование H.Pilory, бронхиальая астма, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, туберкулез, психические заболевания, аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, беременность, отказ пациента от участия в исследовании.

Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основную) было включено 62 пациента с диагнозом ХОЗЛ в сочетании с ГЭРБ, в возрасте от 29 до 74 лет. Средний возраст составил (55,2 ± 8,9) лет, медиана возраста – 54 года. Среди них – 12 (19,4 ± 5,0) % женщин и 50 (80,6 ± 5,0) % мужчин. 2-ю группу (сравнения) составили 39 человек с изолированной ГЭРБ в возрасте от 25 до 75 лет. Средний возраст составил (47,7 ± 15,0) лет, медиана возраста – 48 года. Среди них – 20 (51,2 ± 5,0) % женщин и 19 (48,7± 5,0) % мужчин.

В исследование включались пациенты II – IV стадии ХОЗЛ. По степени тяжести пациенты были распределены следующим образом: II стадия (средняя степень тяжести) – 61,3 ±6,3%, III стадия (тяжелое течение) -32,2 ±5,9%, IV стадия (крайне тяжелое течение) – 6,5 ±3,1%. Пациенты с I стадией ХОЗЛ в исследование не включались.

В зависимости от схемы лечения пациенты из основной группы, (ГЭРБ+ ХОЗЛ) были разделены на две подгруппы: 1а и 1б. Подгруппа 1 а – получала стандартную терапию ХОЗЛ (β2-агонисты короткого и длительного действия, М-холинолитики, ингаляционные глюкокортикостероиды и др.) + ингибитор протонной помпы – пантопразол в дозе 40 мг в сутки + «Мелаксен» 3 мг в сутки; подгруппа 1б - так же получала стандартную терапию ХОЗЛ + пантопразол в дозе 40 мг в сутки. Курс лечения составил 28 дней. Пациенты группы сравнения, с изолированной ГЭРБ – получали пантопразол – 40 мг в сутки, в течение 28 дней.

Для обработки полученных результатов использовались методы вариационной статистики (статистической программы Statistica 6,0).

Результаты и их обсуждение

При тщательном опросе жалоб в клинической картине у больных ХОЗЛ в сочетании с ГЭРБ достоверно (р< 0,05) превалировали внепищеводные жалобы, в отличие от группы с изолированной ГЭРБ, где больший удельный вес имели классические пищеводные жалобы ( табл.1).

Таблица 1. Клинические симптомы в группах сравнения до лечения

В таблице 1 наглядно представлено, что типичные пищеводные жалобы (изжога и регургитация) не имели статистически достоверных межгрупповых различий, изжога беспокоила 95,1±1,21% пациентов из группы с сочетанной патологией и 92,3±4,3% пациентов с изолированной ГЭРБ (р=0,118), ночная изжога имела место у 87,0±1,1% и 66,7±7,6% больных соответственно (р=0,019), на регургитацию жаловались 83,8±1,1% и 89,7±4,9% пациентов соответственно (р = 0,734).

Среди внепищеводных жалоб были отмечены достоверные межгрупповые различия. Жжение языка чаще встречалось в группе с сочетанной патологией ( ГЭРБ + ХОЗЛ) на 45,8% и составило 61,2±0,9% и 15,4±5,9% соответственно (р=0,001). Жалобы на болезненное глотание достоверно больше на 58,5% предъявляли пациенты с сочетанной патологией, чем с изолированной ГЭРБ (61,2±0,9% и 2,7±2,7%) (р=0,001). Достоверно меньше пациенты с изолированной ГЭРБ жаловались на охриплость голоса, на 89,7% (100% и 10,3±4,9%) и першение в горле на 95,6% (98,3±1,2% и 2,7±2,7%) (р=0,001). Различия в 54,2%( 64,5 ±1,02% и10,3±4,9%) и 67,4% (72,5±1,08% и 5,1±3,6%) между обеими группами, также отмечены среди таких жалоб, как связь изжоги с эпизодами затрудненного дыхания и затрудненное дыхание после приема пищи (р=0,001). Жалобы на нарушение дыхания во время сна преобладали у пациентов с сочетанной патологией: 80,6±1,1% и 2,7±2,7% соответственно, (р=0,001). Кашель и одышку отмечали на 97,3 % (100% и2,7±2,7%) чаще пациенты с ГЭРБ в сочетании с ХОЗЛ (р=0,001).

Особенности клинических проявления забеолеваний в динамике, на 28-е сутки от начала назначения комплексной терапии, с включением препарата «Мелаксен» в суточной дозе 3 мг, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Клиническая симптоматика в группах сравнения на 28-е сутки от начала терапии

Как представлено в таблице 2, на 28 сутки от начала лечения жалобы на изжогу были полностью купированы в подгруппе 1а - пациентов, которые дополнительно к основной терапии ГЭРБ и ХОЗЛ принимали «Мелаксен» и в группе 2 - пациентов с изолированной ГЭРБ. Кроме того, в подгруппе 1 «Мелаксена», была полностью купирована ночная изжога. В группе 2 (изолированная ГЭРБ) ночную изжогу удалось купировать у 31 (79,5%) пациентов. В подгруппе 1а- пациентов с сочетанием ГЭРБ и ХОЗЛ, принимавших «Мелаксен» в суточной дозе 3 мг, жалобы на регургитацию, жжение языка, боль при глотании, охриплость голоса и першение в горле через 28 суток терапии продолжали беспокоить соответственно 7(22,6%), 5(16,1%), 6(19,2%), 17(54,8%) и 12(38,7%) больных тогда как данные симптомы продолжали сохраняться почти в 2 раза чаще в группе пациентов с ГЭРБ и ХОЗЛ, которые не принимали данный препарат: у 16(51,8%), 9(29,0%), 10(32,3%), 22 (70,9%) и 9 (29,0%) пациентов, соответственно. В группе с изолированной ГЭРБ на эти же жалобы продолжали указывать 20(51,3±8,1%) ,5(12,8±5,4%), 1(2,7±2,7%), 4(10,3±4,9%) и 13(33,3±7,6%) пациентов, соответственно. Связь изжоги с эпизодами затрудненного дыхания у пациентов, которые использовали «Мелаксен» в комплексной терапии, была купирована полностью, так же как и у пациентов с изолированной ГЭРБ. У пациентов подгруппы 1б данный симптомокомлекс продолжал присутствовать у 2(6,5%) пациентов. На связь приема пищи с эпизодами затрудненного дыхания указывали 7(22,6%) пациентов подгруппы 1а и 12(38,7%) больных из подгруппы 1б, а также 1(2,7%) пациент с изолированной ГЭРБ. Жалобы на тяжелое дыхание во сне предъявляли 8(25,8%) и 16(51,8%) пациентов из подгрупп 1а и 1б и 1 (2,7%) пациент с изолированной ГЭРБ. Существенных изменений таких симптомов ХОЗЛ как одышка и кашель на фоне 28-дневной терапии препаратом «Мелаксен» не отмечалось.

Подводя итоги динамики жалоб в группах сравнения в течение 28-дневного наблюдения, была проведена сравнительная характеристика исследуемых показателей на 1-е и 28-е сутки наблюдения. В результате полученных данных изжога в подгруппе которая дополнительно к основному лечению принимала «Мелаксен», была купирована полностью, в подгруппе 1б уменьшилась на 91,9% (р=0,001), при изолированной ГЭРБ также уменьшилась на 92,3% (р=0,001); ночная изжога уменьшилась на 87% в обеих подгруппах пациентов с ГЭРБ и ХОЗЛ (р=0,001) и на 46,2% (р=0,001) при изолированной ГЭРБ; регургитация уменьшилась на 61,2% (р=0,001) в подгруппе «Мелаксен» и на 32% (р=0,015) в 1б подгруппе (не получавших «Мелаксен»), в группе изолированной ГЭРБ данный симптом уменьшился на 38,4% (р=0,001); жжение языка стало меньше беспокоить 45,1%(р=0,001) пациентов из подгруппы, которая принимала «Мелаксен» и 32% (р=0,021) пациентов, которые его не принимали.

Исходя из вышеприведенных данных можно полагать, что сочетание ГЭРБ и ХОЗЛ характеризуется широким полиморфизмом внепищеводных жалоб, в отличие от изолированной ГЭРБ. У пациентов с ГЭРБ в сочетании с ХОЗЛ, которые к стандартному лечению дополнительно принимали «Мелаксен» внепищеводные жалобы купировались быстрее и с высоким уровнем достоверности, в отличие от них, у пациентов с сочетанием ГЭРБ и ХОЗЛ, не принимавших «Мелаксен», внепищеводные жалобы купировались несколько медленнее и не всегда можно было достичь их полной элиминации. У пациентов же с изолированной ГЭРБ, внепищеводные жалобы встречаются значительно реже, чем при сочетанной патологии, но также трудно поддаются медикаментозной коррекции.

При сравнении интенсивности симптоматики ГЭРБ с использованием 5-ти бальной шкалы Лайкерта у пациентов, получавших «Мелаксен», и не получавших данный препарат, было установлено, что в группе с «Мелаксен», симптом изжоги был полностью купирован у всех обследуемых, тогда как в подгруппе пациентов, которые его не получали, данный симптом сохранялся и был оценен пациентами, в среднем, на 0,16±0,09 (дневная изжога) и 0,10±0,05 (ночная изжога) баллов; симптомы регургитации и жжение языка уменьшились с 0,84±0,17 баллов до 0,29±0,11 баллов при назначении «Мелаксен», и с 0,52±0,16 до 0,23±0,10 баллов в группе, получавших лишь основную терпаию. Такая же динамика была отмечена и в отношении таких жалоб как боль при глотании и охриплость – уменьшение 0,81±0,22 до 0,45±0,17 в группе которая принимала «Мелаксен», и с 1,48±0,21 до 1,35±0,22 баллов у пациентов, находившихся на базовой терапии. Ощущение тяжелого дыхания во сне в группе 1а умеьшилось с 1,06±0,24 до 0,55±0,20 балла и с 1,08±0,22 до 0,76±0,26 у лиц, не принимавших данный препарат. Симптом связи изжоги с эпизодами затрудненного дыхания в группе, получавшей «Мелаксен», был купирован полностью, а связь приема пищи с эпизодами затрудненного дыхания уменьшилась на 0,42 балла у пациентов, принимавших «Мелаксен», (0,77±0,21 и 0,35±0,14 балла); интенсивность кашля и одышки в подгруппе 1а на 0,72 и 0,29 балла уменьшились по сравнению с подгруппой 1б;

У пациентов с изолированной ГЭРБ ( группа 2) интенсивность изжоги днем и ночью до лечения пациенты оценивали в 4,05±0,20 и 3,23±0,33 балла, после лечения дневная изжога была полностью купирована, а симптомы ночной изжоги уменьшились на 2,82 балла, 0,41±0,15 (р=0,001); регургитация и жжения языка были оценены, в среднем, по группе в 1,77±0,19 и 0,72±0,24, что на 1,19 и 0,51 балла превышает таковые показатели после проведенного лечения - 0,58±0,10 и 0,21±0,10 балла (р=0,001 и р=0,048); боль при глотании и охриплость голоса - 0,26±0,15 и 0,26±0,14 балла , соответственно, после лечения уменьшились на 0,21 и 0,08 балла - 0,05±0,05 и 0,18±0,09 балла (р=0,200 и р=0,637); першение в горле и тяжелое дыхание во сне, в процессе лечения уменьшились на 0,2 и 0,1 балла - 0,64±0,18 и 0,13±0,11 (до лечения) и 0,44±0,11 и 0,03±0,03 (после лечения) балла (р=0,336 и р=0,346); связь изжоги с эпизодами затрудненного дыхания была оценена пациентами в 0,15±0,11 балла и концу лечения был полностью купирован (р=0,156); связь затрудненного дыхания с приемом пищи - до лечения 0,31±0,17, в процессе лечения уменьшилась на 0,23 балла - 0,08±0,08 (р=0,226); кашель и одышка оценивались пациентами до начала лечения в 0,03±0,03 и к концу лечения показатели остались прежними.

Вышеизложенные данные свидетельствуют о том, что выраженность симптоматики, особенно внепищеводной, более интенсивно проявляется у пациентов с сочетанной патологией. При сравнении показателей пациентов изолированной ГЭРБ с пациентами группы сочетанной патологии, которые дополнительно к основной схеме лечения принимали «Мелаксен», обращало на себя внимание, то что после проведенного лечения уменьшилась частота и интенсивность такого симптома, как регургитация, что может предположительно указывать на косвенное влияние препарата «Мелаксен», на моторную функцию нижнего пищеводного сфинктера, а так же уменьшение интенсивности внепищеводных симптомов, как относительно группы с изолированной ГЭРБ так и относительно пациентов с сочетанной патологией, которые не принимали «Мелаксен». Так же характерно незначительное, со слабой тенденцией к достоверности снижение интенсивности таких симптомов, как кашель и одышка, у пациентов , которые использовали в своем лечении «Мелаксен».

Более наглядно вышеизложенные данные представлены на рис.1

Рис.1. Динамика изменения интенсивности жалоб в исследуемых группах по 5-ти бальной шкале Лайкерта

Все пациентам исследуемых групп был определен уровень качества жизни до и после лечения, с помощью 10-ти бальной визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Эти данные представлены в таблице 8.

Таблица 3. Средние значения качества жизни исследуемых групп до и после лечения, по ВАШ

Как представлено в таблице 3. пациенты группы с сочетанной патологией, которые дополнительно к основному лечению принимали «Мелаксен»,, оценили свое качество жизни в 4,26±0,86 балла до лечения и в 5,61±0,80 балла после лечения. Пациенты, которые принимали только основную терапию, оценили свой уровень жизни в 4,16±0,90 балла до лечения и в 4,58±1,09 балла после лечения, что на 1,03 балла ниже, чем у больных, которые принимали «Мелаксен». Это может косвенно служить доказательством о благоприятном воздействии «Мелаксена», на течение данной сочетанной патологии. В тоже время пациенты с изолированной ГЭРБ оценили свое качество жизни в 6,64±1,09 балла до лечения и 7,64±0,93 балла после лечения, что на 2,03 балла выше, чем у пациентов с сочетанной патологией, которые принимали «Мелаксен», и на 3,06 балла выше, чем у больных ,которые не использовали его в своем лечении. Эти данные могут свидетельствовать о том, что сочетанное течение ГЭРБ с ХОЗЛ более значительно нарушает качество жизни пациентов, чем изолированное течении ГЭРБ.

Результаты лечения так же анализировались согласно данным госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS). Эти данные представлены на рис. 4.4.

Рис. 4.4. Результаты госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) до и после лечения.

Как показано на рис. 4.4. значения тревоги и депрессии при сочетанной патологии достоверно изменялось в лучшую сторону у пациентов, которые принимали «Мелаксен», что свидетельствует о его заявленных противотревожных и антидепрессивных эффектах. Статистически достоверно изменялись показатели депрессии и тревоги у пациентов которые дополнительно к основной терапии принимали «Мелаксен» 10 и 6 баллов и 10 и 8 баллов до и после лечения, соответственно (р 0,05). Пациенты, которые принимали только стандартизированную терапию, показатели тревоги и депрессии: 10 и 11 баллов и 15 и 12 баллов, соответственно, достоверных различий выявлено не было (р 0,05). У пациентов с изолированным течением ГЭРБ эти значения были следующими: тревога – 8 и 8 балла и депрессия – 5 и 4 баллов, соответственно, что так же не имело статистически достоверных различий (р 0,05).

У пациентов в группе с сочетанной патологией, проводилась оценка влияния одышки на повседневную активность. Эти данные представлены на рис 3

.

Рис.2. Показатели влияния одышки пациентов группы с сочетанной патологией на повседневную активность по шкале MМRC до и после лечения

Примечание: Р_1а-1б до лечения = 0,689; Р_1а-1б после лечения = 0,023; Р_{до-после} (1а) = 0,006

Как демонстрирует рис.2. пациенты в схеме лечения, которых присутствовал «Мелаксен», отметили уровень влияния своей одышки на повседневную активность, в среднем по группе, на 2,39±0,67 балла до лечения и 1,94±0,57 балла после лечения. Пациенты, которые принимали только основную терапию, отметили уровень одышки на 2,32±0,70 балла, как до лечения, так и после лечения это показатель остался прежним.

После проведенного лечения у пациентов с сочетанным течением ГЭРБ с ХОЗЛ повторно определяли толерантность к физической нагрузке с помощью теста 6MWT (рис. 4.3). В среднем, как показано на рис. 4.3, пациенты подгруппы 1а смогли пройти (403,84 ± 87,05) м за 6 минут. В подгруппе 1б - (402,35 ± 83,94) м. После проведенного лечения средний показатель составил (394,82 ± 87,61) м за 6 минут, что на 9,04 м меньше, чем в подгруппе 1а и на 7, 55 м меньше, чем в 1б.

Рис. 4.3. Показатели теста 6MWT до и после лечения у больных с ХОЗЛ в сочетании с ГЭРБ.

Представленные данные не имели статистически достоверных межгрупповых различий, однако наблюдалась некоторая динамика на сторону повышения толерантности к физической нагрузке у пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии принимали «Мелаксен».

Пациентам всех исследуемых групп, как до, так и после лечения проводилось сомнографическое исследование с помощью респираторного мониторинга SOMNOcheck micro, результаты которого представлены в таблице 4.

Таблица 4. Сомнографическое исследование с помощью системы респираторного мониторинга SOMNOcheck micro (Weinmann, Германия)

Обращая внимание на краткие результаты сомнографического исследования можно обратить внимание, что полученные результаты не претерпевали статистически достоверных изменений в процессе лечения, ни в одной из исследуемых групп. Однако, можно отметить хоть и не достоверную, но все же тенденцию по снижению эпизодов RERA у пациентов, которые дополнительно к основному лечению принимали «Мелаксен» 2,4 и 2,0, соответственно после лечения. Это вероятно может быть связано с положительным влиянием и регуляцией «Мелаксена» на фазы сна. Так же было отмечено, что у пациентов которые принимали «Мелаксен» несколько уменьшилась продолжительность эпизодов обструктивного апноэ во сне 18 и 12 секунд до и после лечения, соответственно. Эти данные не имели статистически достоверных различий и нуждаются в дополнительных доскональных исследованиях в этой области.

Таким образом, анализируя вышеприведенные результаты, можно отметить значительные положительные эффекты препарата «Мелаксен» и рекомендовать его дополнительное включение в стандартную схему лечения пациентов с ХОЗЛ в сочетании с ГЭРБ.

Выводы

1. Сочетание ГЭРБ с ХОЗЛ характеризуется широким полиморфизмом внепищеводных жалоб, в отличие от изолированной ГЭРБ. У пациентов с ГЭРБ в сочетании с ХОЗЛ, которые к стандартному лечению дополнительно принимали «Мелаксен», внепищеводные жалобы купировались быстрее, в отличие от пациентов в схеме лечения, которых «Мелаксен»,отсутствовал; у них внепищеводные жалобы купировались медленнее и не всегда достигали полной элиминации.
2. Клинические проявления у пациентов с ГЭРБ в сочетании с ХОЗЛ характеризуются значительной интенсивностью симптоматики, особенно внепищеводной.
3. Сочетанное течение ХОЗЛ с ГЭРБ более значительно нарушает качество жизни пациентов, чем изолированное течении ГЭРБ.
4. Выявлено статистически достоверное улучшение показателей тревоги и депрессии у пациентов, которые дополнительно к основной терапии принимали «Мелаксен».
5. Получена тенденция к уменьшению эпизодов RERA и длительности апноэ во сне у этих пациентов.
6. Отмечена положительная динамика по шкале одышки MRC у пациентов, в схеме лечения которых присутствовал «Мелаксен». У пациентов, которые принимали только основную терапию, положительной динамики отмечено не было.

Перспективы дальнейших исследований- планируется изучить особенности влияния терапии препаратом «мелаксен» на качество сна у пациентов с ХОЗЛ и наличием синдрома ночного гипопноэ/апноэ.

Литература

1. Кириллов, М.М. Сопоставление клинико-диагностической картины частных форм патологии пищеварительной системы при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких/ Кириллов М.М., Кириллов С.М// Вестник новых медицинских технологий. Тула, -2007, т.14, -№ 4, С. 204-205.
2. Кендзерская Т.Б., Христич Т.Н. и соавт. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: старая проблема — новые акценты // Острые и неотложные состояния в практике врача. — 2008. — № 2/1. — С. 8-18.
3. Рапопорт С.И., Голиченкова В.А. Мелатонин: теория и практика.- М.:ИД «МЕДПРАКТИКА-М», Москва.-2009.- 99с.
4. Шаверская Э.Ш., Климентова С.В., Романова С.Е. Особенности клинической картины.
5. Гастроэзофагеальной рефлюксной болезни прихронической обструктивной болезни легких.//VII съезд научного общества гастроэнтерологов России.- Сочетанная патология гастроэнтерологии.-С.233.
6. Konturek S.J., Konturek P.C.,Brzozowski T,Bubenik G.A. Role of melatonin in upper gastrointestinal tract./Journal of physiology and pharmacology.-2007.-58,Supp 6.-P.23-52.

Производитель препарата Мелаксен UNIPHARM, Inc