Место интраназальных глюкокортикоидов в терапии аллергического ринита

Классификация АР.

В Стандартах, рекомендованных в обновленном в 2010 году документе ARIA, упоминается о сезонном (кратковременном, интермиттирующем) и хроническом (персистирующем, круглогодичном) рините и трех степенях его тяжести - легкая, средне–тяжелая, тяжелая (3). Согласно последним официальным рекомендациям ВОЗ, упомянутым в документе ARIA, также выделяют две формы аллергического ринита – интермиттирующий и персистирующий, а также две степени градации тяжести тяжести – легкий и умеренный/тяжелый (Таблица 1)(2,3).Четкая корреляция между сезонным возникновением аллергенов и клинической картиной заболевания, полностью оправдывает такую классификацию.

Таблица 1. Классификация аллергического ринита (Жерносек В.Ф.,по материалам ARIA,2011) (2,3)

Поскольку сезонный ринит всегда вызывается определенным аллергеном, во время обострения заболевания и с появлением новых симптомов можно с точностью определить этот аллерген. Сложнее его определить при хроническом рините, который может проявляться как аллергическая реакция на клещей, споры плесени, шерсть животных. В свою очередь, кратковременный ринит имеет свои патогенетические особенности. Краткосрочные контакты с аллергенами приводят к типичным зависимым от дегрануляции тучных клеток и высвобождению гистамина симптомам: зуду, кашлю, насморку. При хроническом рините симптоматика зависит от клеточной поздней стадии аллергической реакции, связанной с эозинофильной инфильтрацией, в итоге приводящей к отеку слизистой оболочки носа и дыхательных путей. Таким образом, пациент может болеть кратковременным ринитом пару раз в год на фоне персистирующего аллергического воспаления и наоборот - хроническим ринитом во время сезонной аллергии(4). Определение периодического и хронического ринита делает невозможным одновременное распознавание какого-либо из них у пациента, потому что они «не пересекаются»: периодический ринит длится до 4 дней в неделю или до 4 недель в году, хронический - более 4 дней в неделю и в течение более четырех недель в году (4).

Стандарты лечения

По разным оценкам, в мире АР страдает от 10 до 25% населения (1).В крупнейшем польском исследовании ECAP, целью которого было изучении эпидемиологии аллергических заболеваний в Польше, было выявлено, что около 12-13% польской популяции (около 4 миллионов населения) нуждаются в постоянном принятии препаратов для лечения аллергического ринита. Правильное лечение АР является залогом остановки прогресса заболевания до бронхиальной астмы. В многочисленных исследованиях было доказано, что правильное лечение аллергического ринита с использованием ГКС позволяет уменьшить количество госпитализированных больных во время обострения у них астмы (5).

Реккомендуемое ARIA лечение, в первую очередь, ограничивает контакт с аллергеном, а при появлении симптомов – системные антигистаминные препараты, антилейкотриены, антихолинергические лекарства, системные кортикостероиды, а также специфическую иммунотерапию (3). Кроме того, развитие аллергической реакции может быть предотвращено путем введения препаратов IgE , хотя они еще малодоступны ввиду их высокой стоимости(5).

Каждый из видов лечения играет свою роль в терапии АР. Часть препаратов убирает симптомы, без влияния на сами аллергены и индуцированное ими воспаление: симпатомиметики сужают слизистую оболочку носа, а антихолинергические препараты способствуют формированию экссудата. Механизмы действия различных групп препаратов имеют важные терапевтические последствия (Таблица 2). Стандарты ARIA при приступах ринита, связанных с выбросом гистамина, рекомендуют, в первую очередь, антигистаминные препараты (АГ), местно и системно, в связи с их быстрым терапевтическим эффектом и высокой эффективностью блокировки гистамин-ассоциированных симптомов. Тем не менее, на хронический ринит эти лекарства действуют очень слабо.

Эозинофильный характер заболевания указывает на необходимость назначения глюкокортикоидных препаратов.

Необходимость назначения глюкокортикоидов

Кохрановский мета-анализ, который сравнивает две основные группы препаратов, используемых при аллергическом рините - антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, -показывает, что длительное применение глюкокортикоидов имеет преимущество над применением антигистаминных препаратов (7). Особенно благоприятный эффект глюкокортикоиды имеют в лечении отека слизистой оболочки носовых раковин.

Рекомендации Американской Академии Аллергии, Астмы и Иммунологии, Американского колледжа Аллергии и Иммунологии и соответствующие рекомендации большинства европейских государств определяют интраназальные глюкокортикоиды как первую линию терапии(4). Антилейкотриеновые препараты указаны в качестве дополнительной терапии ринита, сочетающегося с астмой (Таблица 3)

Одной из основных проблем является сопутствующий аллергическому конъюнктивиту (АК) АР. Особенно часто наличие двух заболеваний наблюдается у пациентов, страдающих аллергией на сезонные аллергены (пыльцу трав и деревьев). В этой группе сосуществование обоих вышеуказанных аллергических воспалений составляет более 75% . Реже конъюнктивит может выступать и при чувствительности к бытовым аллергенам. Типичные симптомы острого аллергического конъюнктивита (покраснение глаз, слезотечение, зуд) обнаруживаются при долгом и\или внезапном контакте с большим количеством аллергенов, находящихся в воздухе или при переносе аллергена на конъюктиву, например, при вытирании глаз руками. Как правило, терапия сочетанного АК\АР, основана на пероральных и / или антигистаминных глазных каплях или кромонах (в виде глазных капель). Однако в последнее время все большую и важную роль в противовоспалительном лечении как отека носового эпителия, так и отека конъюктивы, приобретают интраназальные глюкокортикостероиды (6).

Клиническая эффективность интраназальных глюкокортикостероидов

Интраназальные глюкокортикостероиды (кортикостероиды, глюкокортикоиды) ( ГКСи ) были введены в клиническую практику для лечения АР в конце 60-х годов прошлого века. Первые препараты (дексаметазон и беклометазон) были первоначально выпущены в виде капель, а по истечению нескольких лет – в виде назальных спреев. Именно большое количество побочных эффектов при системном применении глюкокортикоидов привело к появлению различных новых форм ГКС. В 70-е годы прошлого века появились такие препараты, как беклометазондипропионат (1972), флунизолид (1975) , а затем, в начале 80 - х годов -будесонид. Почти 20 лет назад на рынок вышли новые препараты: триамцинолон, флутиказона пропионат и мометазона фуроат. В последнее десятилетие стали широкодоступными препараты нового поколения - циклезонид и флутиказона фуроат (8).

ГКСи воздействуют на многие компоненты воспалительнoго процесса в слизистой оболочке носа у пациентов с АР, препятствуя скоплению и миграции ключевых клеток, участвующих в аллергическом воспалении, тормозя секрецию многих медиаторов воспаления, особенно в поздней фазе воспалительной реакции, связанной с эозинофилами. Всестороннее действие ГКС на очаг воспаления приводит к раннему (слабому) и позднему (очень сильному) торможению аллергической реакции в слизистой оболочке носа (8).

Эти свойства ГКСи обуславливают их клиническое значение как самой сильной группы противовоспалительных препаратов при лечении АР. Было доказано, что ГКСи существенно уменьшают симптомы АР, такие как чихание, заложенность носа, зуд, ринорею, как при периодической (сезонной), так и при хронической форме заболевания (2) . Очень важно, что эти препараты убирают ощущение окклюзии (закупорки) носа и проблемы с дыханием, повышая качество жизни пациентов с АР (Таблица 2).

Стандарты ARIA 2010 (3) рекомендуют прием ГКСи при:

• Периодическом АР - средней / тяжелой стадии (в качестве альтернативных препаратов)
• Хроническом АР – легкой стадии (в качестве альтернативных препаратов)
• Хроническом АР - средней / тяжелой стадии (как одну из возможных групп препаратов)

Однако, несмотря на рекомендации ГКСи в качестве возможных либо альтернативных групп препаратов, многие исследования показали, что ГКСи являются наиболее эффективными в лечении АР и у детей, и у взрослых. Они снижают не только субъективные симптомы АР, но и влияют на объективные показатели проходимости носовых ходов. Было выявлено, что эти препараты подавляют рост носового сопротивления у детей с сезонным АР в сезон цветения трав и появления пыльцы, и очень быстро увеличивают приток воздуха к носовым ходам у пациентов с аллергией на пыльцу (8). У пациентов с хроническим АР в результате применения ГКСи также значительно улучшались утренние и вечерние значения притока воздуха и площадь поперечного сечения носа (измерение с помощью метода акустической ринометрии у пациентов с круглогодичным АР (4). Мета-анализы на протяжении последних 10 лет показали преимущество в клинической эффективности ГКСи по сравнению с антигистаминными препаратами первого и второго поколения в лечении АР (8).

Фармакологические свойства интраназальных кортикостероидов

Каждый вид ГКСи имеет определенные свойства, которые определяют его фармакокинетический профиль и его фармакодинамическую активность. Совокупность этих свойств определяет другие клинические эффекты каждого вида ГКСи. Это касается и эффективности влияния на симптомы АР, и безопасности применения их местно и системно. Ключевыми особенностями ГКСи, определяющими их клиническую эффективность и безопасность, являются (8):

• Сродство с рецептором к ГКС (рГКС) (относящееся к силе действия препарата)
• Степень связывания с белками плазмы
• Системный клиренс
• Распределение в плазме
• Липофильность
• Биодоступность.

Сродство с рГКС

Из имеющихся сегодня в арсенале клинических средств ГКСи самое сильное сродство к рГКС имеет флутиказона фуроат (ФФ), чуть меньше – мометазона фуроат. Другие препараты данной группы имеют значительно меньшую степень сродства к рГКС. Это означает, что существует возможность использовать более низкие дозы ФФ по сравнению с будесонидом или флутиказона пропионатом, чтобы получить равноценный клинический эффект. Клинические исследования подтвердили эти предположения - меньшая доза ФФ является более эффективной – для купирования симптомов АР требовалась доза ФФ в 27,5 мг, в то время как доза будесонида или флутиказона пропионата составляла 50 мг(8).

Селективность по отношению к рГКС

Еще одной важной особенностью любого ГКСи является селективность по отношению к рГКС. И в этом случае ФФ имеет самую высокую селективность среди вышеупомянутых ГКСи. Показатель селективности для ФФ (активность ГКС по отношению к рГКС к активности ГКС по отношению к минералокортикостероидному рецептору) составляет около 850, в то время как для флутиказона пропионата - примерно 585, мометазона фуроата - около 18 , будесонида- около 9(8). Высокая селективность является ключевым фактором, определяющий низкий риск побочных эффектов ФФ, связанных с активацией других рецепторов, кроме рецепторов к рГКС

Липофильность

Это свойство является важным фактором, определяющим растворимость препарата, поскольку только растворимый препарат может проникать через клеточную мембрану. Соединения с большой липофильностью быстрее проникают через слизистую оболочку и дольше остаются в тканях носа, что увеличивает шансы на больший клинический эффект препарата (4). Однако высокая липофильность ГКСи может быть и причиной повышения риска местных побочных эффектов. Поэтому идеальным решением для данной группы является препарат с высокой липофильностью, низкой системной абсорбцией и высокой системной очисткой (8). Таким критериям соответствуют: мометазона фуроат, флутиказона пропионат, циклезонид и ФФ,а остальные препараты из группы ГКСи обладают гораздо меньшей липофильностью (4).

Биодоступность

Другим важным параметром с точки зрения безопасности применения ГКСи является биодоступность, включающая в себя как назальную биодоступность, так и биологическую доступность из желудочно-кишечного тракта. С этой точки зрения этой характеристики разные ГКСи значительно отличаются друг от друга. Чтобы понять различные аспекты системной биодоступности отдельного ГКСи, нужно проанализировать его метаболизм. Большая часть препаратов вводится интраназально (70-90 % дозы), проглатывается, поступая в печень. Остаток распределяется в тканях носа (10-30 %), где оказывает свой клинический эффект и попадает в системный кровоток. Там, в зависимости от степени связывания с белками плазмы, остается фракция свободного ГКС, от которой зависят возможные условия для возникновения любых системных побочных эффектов. Следует учитывать, что некоторые ГКСи в процессе метаболизма в печени образуют активные метаболиты, увеличивающие пул свободного препарата в крови. Этот эффект не присущ циклезониду, флутиказона пропионату и ФФ, что делает применение данных препаратов выгодным с точки зрения безопасности (8).

Чем выше системная биодоступность (суммарная носовая и пероральная биодоступность) у данного ГКС, тем выше его системное воздействие и системные побочные эффекты. Однако следует помнить, что системная биодоступность не является определяющим и единственным фактором в возникновении системных побочных эффектов. Тем не менее, это означает, что у пациентов, принимавших ГКСи с очень низкой системной биодоступностью, может наблюдаться меньше системных побочных эффектов по сравнению с другими ГКСи, что особенно важно при лечении АР у детей.

Флутиказона фуроат (ФФ) – ГКСи нового поколения

Работы по синтезу и запуску на рынок «идеального интраназального глюкокортикоида», который соответствовал бы всем перечисленным требованиям к эффективности и безопасности, велись с 2000 года. В 2008г на европейском рынке появился препарат, обладающий уникальными фармакологическими свойствами, приближенный к «идеальному ГКСи" – флутиказона фуроат (ФФ). Ключевыми его особенностями являются очень высокое сродство к рГКС, очень высокая селективность в отношении рКГС (продолжительное действие в тканях носа), очень низкая биодоступность, почти полная элиминация препарата из организма после первого цикла метаболизма в печени, и очень высокая степень связывания с белками плазмы (4). Флутиказона фуроат быстро выводится путем экстенсивного метаболизма первого прохождения с участием цитохрома Р450 и изофермента 3A4. Только 1-2% препарата выводится с мочой. Можно предположить, что метаболизм глюкокортикостероидов имеет тот же метаболический путь, что и некоторые другие препараты, подвергающиеся печеночному метаболизму (например, кетоконазол). Тем не менее, отличные результаты фармакодинамики ФФ, указывают на сравнительно небольшое увеличение его уровня в крови при одновременном введении других препаратов, метаболизирующихся через систему цитохрома Р450. ФФ быстро выводится из кровотока (плазменный клиренс = 58,7 л / ч). Период полураспада после внутривенного введения в среднем составляет 15,1 часов(4).

Одной из главных особенностей ФФ является уникальный характер связи с рецептором. ФФ был получен путем синтеза частиц флутиказона с фуроатом. В результате появился принципиально новый глюкокортикоид с ярко выраженными противовоспалительными свойствами и высоким сродством к рГКС. По сравнению с другими кортикостероидами, этот препарат лучше влияет на целостность слизистой оболочки носовых путей, снижая ее проницаемость в ответ на механическое раздражение, ингибируя фактор транскрипции (NF- KB) лучше по сравнению с другими глюкокортикоидами. В исследованиях на животных в дозе 30 мкг ФФ показал полное ингибирование притока эозинофилов в ткани легких, что выше, чем у флутиказона пропионата(11).

Высокая эффективность ФФ при лечении различных форм АР была подтверждена и у взрослых, и у детей (2,4). ФФ действует очень быстро, так как после первого дня у пациентов с аллергией на пыльцу наблюдалось уменьшение интенсивности клинических симптомов. Максимальный эффект в этой группе больных был достигнут после 10-12 дней лечения (2). В многочисленных исследованиях (в общей сложности более 3000 человек с сезонным и круглогодичным ринитом) ФФ продемонстрировал значимое различие в контроле симптомов ринита и конъюнктивита по сравнению с плацебо (8). При этом было показано, что препарат не влияет на внутриглазное давление и имеет незначительные побочные эффекты. При 12- месячном лечении круглогодичного аллергического ринита в исследовании, проводившемся с участием 605 пациентов, системные побочные эффекты были выявлены не чаще, чем в группе плацебо. В этом исследовании, как и во многих других, побочные эффекты имели локальный характер, например, кровянистые выделения носовой полости, реже - эпителиальные язвы. В целом побочные эффекты проявились всего у 10 % респондентов(10).

Все имеющиеся на сегодняшний день исследования подтверждают хорошую переносимость и местную высокую безопасность ФФ и у взрослых, и у детей, и у подростков. Резюме по трем исследованиям по переносимости и безопасности местного применения ФФ у детей недавно было представлено Giavina - Bioanchi et al. (8) Симптомы и расстройства, на которые жаловались пациенты или которые обнаруживали врачи, выступали с одинаковой частотой в группах, принимающих меньшую дозу ФФ ( 55 мг / день), или более высокую дозу ФФ ( 110 мг / сут) и в группе, принимающей плацебо (р > 0,05).

Наиболее важными системными побочными эффектами, возникающими в результате длительного приема ФФ, отмеченными в ходе исследований, были некоторое замедление скорости роста детей и подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси Однако авторы сделали вывод, подтвержденный как многими предыдущими, так и последующими исследованиями, которые не показали значимых неблагоприятных последствий длительного приема ФФ на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у взрослых и у детей в возрасте 2-11 лет (4,8).

Особенно интересные результаты возникли при тестировании ФФ в лечении АР с сопутствующими глазными симптомами. Уже с середины 80-х годов прошлого века высказывались гипотезы о благотворном влияния ГКСи на глазные симптомы у пациентов с сезонным аллергическим ринитом и конъюнктивитом (риноконъюнктивитом) (9) , но механизм этого влияния до сих пор не изучен до конца. Некоторые ГКСи, и в особенности ФФ, в течение сравнительно короткого времени применения уменьшают основные симптомы аллергического конъюнктивита у пациентов с АР на пыльцу. В одном из исследований было показано, что слезотечение значительно снижается уже на вторые сутки, а зуд в глазах и покраснение - на четвертые сутки терапии (9). Эффективность механизма контроля глазных симптомов до конца неясна, но результаты клинических испытаний в этом случае весьма перспективные. В стандартах ARIA 2010 года нет никаких убедительных рекомендаций к использованию интраназальных глюкокортикостероидов в лечении аллергического конъюнктивита, но упоминается положительный эффект от этого лечения(3). Последние данные по ФФ свидетельствуют в поддержку интраназальной терапии этим препаратом при риноконъюктивите, с целью контроля носовых и глазных симптомов, причем эффективность и препарата в отношении последних может зависеть от степени сродства к рецепторам слизистой оболочки носа(6).

Таким образом, ФФ является глюкокортикостероидом, который благодаря своему высокому сродству с рецептором рГКС, проявляет уникальные свойства: высокий профиль безопасности при низких суточных дозах (110 мг у взрослых и 55 мг у детей), необходимых всего 1 раз в сутки, что способствует приверженности пациентов к лечению, минимум побочных эффектов при длительном курсе лечения и стойкое сохранение противовоспалительного эффекта.

Заключение

АР является распространенным заболеванием, решающее значение в эффективности терапии которого является своевременная диагностика и правильно подобранное лечение. Стандарты ARIA 2010г в первую очередь рекомендуют ограничение контакта с аллергеном, а при появлении симптомов АР - применение системные антигистаминных препаратов, антилейкотриенов, антихолинергических средств и системных кортикостероидов. Однако исследования последних лет убедительно свидетельствуют в пользу того, что интраназальное применение ГКС является наиболее эффективным способом лечения АР. Интраназальные глюкокортикоиды (ГКСи) эффективно влияют на симптомы АР – чихание, зуд, заложенность носа, ринорея – у детей и взрослых как при сезонном, так и при круглогодичном рините. Наиболее эффективными и безопасными ГКСи являются препараты нового поколения с высоким сродством к рецепторам к ГКС, низкой биодоступностью и минимумом побочных эффектов. К таким препаратам относится препарат нового класса - флутиказона фуроат (ФФ), имеющий уникальные возможности в лечении сезонного и круглогодичного ринита, а также идеальный профиль эффективности и безопасности.

Список литературы

1. Е.М.Дитятковская. Роль кромонов в лечении аллергического ринита. Аллергология и пульмонология,№246,2008.
2. Жерносек В.Ф.Новые возможности лечения аллергического ринита.Медицинские новости, № 5,2011.Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma Guidelines 2010 – V. 9/8/2010
3. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision
4. B.Samoliński.Flutykortyzonu furoinian – nowy glokokortykosteroid w terapii alergicznego nieżytu nosa.Alergia, # 3, 2008.
5. Adams RJ.; Fuhlbrigge AL;Finkelstein JA. i wsp. "Intranasal steroids and the risk of emergency departament visits for asthma"; Journal Allergy Clinical Immunology, 2002; 109(4): 636-642.
6. Yáńez A.; Rodrigo GJ. "Intranasal corticosteroids versus topical H1 receptor ...with meta-analysis"; Ann Allergy Asthma Immunol., 2002; 89(5): 479-84.
7. Nathan RA. The pathophysiology, clinical impact, and management of nasal congestion in allergic rhinitis. Clin Ther. 2008 Apr;30(4):573-86.
8. A.Emeryk, M.Emeryk.Glikokortykosteroidy donosowe w terapii ANN – podobieństwa i różnice.Alergia, # 1,2009.
9. L. Bielory, C. H. Katelaris, S. Lightman, R. M. Naclerio, Treating the Ocular Component of Allergic Rhinoconjunctivitis and Related Eye Disorders. Medscape General Medicine. 2007;9(3):35
10. Rosenblut A.; Bardin PG.; Muller B. et al "Long-term safety of fluticasone furoate nasal spray in adults and adolescents with perennial allergic rhinitis", Allergy, 2007; 62(9): 1071-1077 33.
11. Salter M, Biggadike K, Matthews JL, West MR, Haase MV, Farrow SN, Uings IJ, Gray DW. Pharmacological properties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in an in vivo model of respiratory inflammatory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Sep;293(3):L660-7. Epub 2007 Jun 15.