Сучасні принципи контрольованої стимуляції яєчників

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМ. П.Л.ШУПИКА

СУЧАСНІ ПРИНЦИПИ КОНТРОЛЬОВАНОЇ СТИМУЛЯЦІЇ ЯЄЧНИКІВ

(МЕТОДИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ)

Київ 2013

Установа-розробник:

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика

Укладачі:

Д.мед.н. професор Жук С.І.
Д.мед.н. Грищенко М.Г.
К.мед.н. Стрелко Г.В.
К.мед.н. Сіренко В.Ю.
К.мед.н. Веселовський В.В.

Рецензенти:

Д.мед.н. професор Бенюк В.А.
Д.мед.н. професор

Видання здійснено за фінансової підтримки медичної компанії

Витяг з протоколу № засідання Вченої Ради Національної медичної академії післядипломної освіти ім.. П.Л.Шупика від 10.04.12р.

СЛУХАЛИ:

Рукопис методичних рекомендацій «Сучасні принципи контрольованої стимуляції яєчників»
Автори: д.мед.н. професор Жук С.І., к.мед.н. Стрелко Г.В.,д.мед.н. Грищенко М.Г.,к.мед.н. Сіренко В.Ю., к.мед.н. Веселовський В.В.

Рецензенти:

Завідувач кафедри акушерства та гінекології №3 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, д.мед.н., професор В.О.Бенюк
Дмед.н., професор

Рецензії позитивні з рекомендацією до видання.

УХВАЛИЛИ:

Рекомендувати до друку рукопис методичних рекомендацій «Сучасні принципи контрольованої стимуляції яєчників»
Автори: д.мед.н. професор Жук С.І., к.мед.н. Стрелко Г.В.,д.мед.н. Грищенко М.Г.,к.мед.н. Сіренко В.Ю., к.мед.н. Веселовський В.В.

Рецензенти:

Завідувач кафедри акушерства та гінекології №3 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, д.мед.н., професор В.О.Бенюк
Дмед.н., професор

Рішення прийнято відкритим голосуванням одноголосно

Вчений секретар НМАПО імені П.Л.Шупика проф. Н.О.Савичук

Зміст

1. Перелік умовних скорочень
2. Вступ
3. Загальні положення
4. Застосування агоністів гонадотропних рілізінг гормонів в протоколах КСЯ
5. Характеристика довгого протоколу з агоністами-ГнРГ
6. Характеристика короткого протоколу з агоністами-ГнРГ
7. Роль антагоністів гонадотропних рілізінг гормонів в протоколах КСЯ
8. Застосування гонадотропінів (ФСГ/рФСГ/лМГ/рЛГ) в протоколах КСЯ та моніторинг росту фолікулів
9. ЗІВ в природньому циклі
10. Селективні модулятори рецепторів естрогенів в протоколах КСЯ
11. Тригер фінального дозрівання ооцитів в протоколах КСЯ
12. Підтримка лютеіновоі фази стимульованого циклу
13. Оцінка оваріального резерву
14. Результати власних спостережень при застосуванні сучасних принципів контрольованої стимуляції яєчників
15. Вибір протоколу стимуляції
16. Перелік рекомендованої літератури

Список умовних скорочень

ЗІВ - запліднення ін вітро
КСЯ - контрольованої стимуляції яєчників
лМГ - менопаузальний гонадотропін людини
ФСГ - фолікулостімулюючий гормон
рФСГ - рекомбінантний фолікулостімулюючий гормон
рЛГ- рекомбінантний лютеінізуючий гормон
ХГ - хоріонічний гонадотропін
рХГ - рекомбінантний хоріонічний гонадотропін
а-ГнРГ - агоністи гонадотропін-рилізинг гормону
ант-ГнРГ - антагоністи гонадотропин-рилизинг гормону
СМЕР - селективні модулятори рецепторів естрогенів

Вступ

В останні десятиріччя в нашій країні стрімко розвивається галузь репродуктивної медицини. Першу вагітність та перше народження дитини після проведення екстракорпорального запліднення було отримано в 1991 році в харківському інституті кріобіології. На сьогоднішній день в країні працює 40 приватних та 6 державних центрів лікування безпліддя, що застосовують методи екстракорпорального запліднення. За рік проводиться близько 12 000 циклів ЕКЗ в тому числі 460 за бюджетні кошти.

Зважаючи на існування великої кількості протоколів стимуляції яєчників, вибір яких часто ґрунтується на уподобаннях клініки або лікаря, виникла необхідність в систематизації сучасних наукових даних та розробці рекомендацій щодо застосування протоколів контрольованої суперовуляції в залежності від клінічної ситуації.

У методичних рекомендаціях наведено сучасні наукові погляди на застосування гонадотропінів та препаратів, що блокують спонтанний пік ЛГ, тригерів фінального дозрівання фолікулів; висвітлено методи попередження ризику синдрому гіперстимуляції яєчників та інших ускладнень.

Методичні рекомендації розроблені для впровадження в практику акушерів-гінекологів центрів з лікування безпліддя та спеціалізованих жіночих консультацій.

Загальні положення

Процедура запліднення ін вітро (далі – ЗІВ), або екстракорпорального запліднення може бути проведена із застосуванням контрольованої стимуляції яєчників (далі – КСЯ), або в природньому циклі. Результативність ЗІВ є суттєво вищою в стимульованих циклах у порівнянні з ЕКЗ в природному циклі (без застосування стимулюючої терапії). Саме з цієї причини застосовують КСЯ. Мета КСЯ – отримати оптимальну кількість ооцитів найкращої якості. Згідно статистичних даних максимальна частота настання вагітності в протоколах ЗІВ досягається при отриманні 11 - 15 ооцитів. Частота тяжких форм СГЯ катастрофічно збільшується при отриманні більше 30 ооцитів. Суттєве зниження частоти настання вагітності відмічається при отриманні 4-х та менше ооцитів.

При цьому застосовують ті ж самі групи препаратів, що і при традиційній індукції овуляції. Особливість полягає в дозуванні, тривалості та застосуванні препаратів, що попереджають спонтанний пік ЛГ (аГнРГ, ант ГнРГ).

Основними групами препаратів, що можуть бути використані в межах протоколів КСЯ є: гонадотропіни (менопаузальний гонадотропін людини - лМГ, фолікулостімулюючий гормон - ФСГ, рекомбінантний ФСГ - рФСГ, рекомбінантний лютеінізуючий гормон - рЛГ, хоріонічний гонадотропін – ХГ, рекомбінантний ХГ - рХГ), агоністи гонадотропін-рилізинг гормону (а-ГнРГ) антагоністи гонадотропин-рилизинг гормону (ант-ГнРГ), селективні модулятори рецепторів естрогенів (СМЕР) – кломіфен цитрат.

Вибір протоколу КСЯ здійснюється лікарем індивідуально, керуючись даними гормональних обстежень (рівні АМГ, Е2, ФСГ, Інгібіну В тощо), підрахунку кількості антральних фолікулів, даних попередніх КСЯ, віку пацієнтки. Призначення та корекція доз препаратів, внесення змін до протоколу КСЯ здійснюються на підставі даних ультразвукового або гормонального моніторингу розвитку фолікулів.

Агоністи гонадотропних рілізінг гормонів в протоколах КСЯ

ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ можливо застосовувати у комбінації з а-ГнРГ, що вводиться у різні фази менструального циклу для оптимізації розвитку фолікулів та попередження передчасного або спонтанного піку ЛГ. На сьогоднішній день більшість протоколів КСЯ проводиться із застосуванням а-ГнРГ. Супресія спонтанного піку ЛГ препаратами аГнРГ приводить до зниження частоти припинення програми, збільшення частоти настання вагітності та не впливає на частоту самовільного переривання вагітності в програмах ЕКЗ. Пригнічення функції гіпофіза, як частина лікування в рамках ЗІВ з використанням а-ГнРГ, разом із стимуляцією препаратами ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ полегшує контроль циклу (Рівень А).

В залежності від моменту початку призначення а-ГнРГ та тривалості застосування використовують наступні протоколи КСЯ:

Можливе застосування а-ГнРГ у формі депо, у варіанті щоденних п/ш ін'єкцій та у формі назального аерозолю. Ефективність протоколів із застосуванням депонованих форм, щоденних ін'єкцій та назального введення а-ГнРГ не відрізняється щодо кількості та якості отриманих ооцитів, частоти настання вагітності, частоти невиношування вагітності, частоти багатопліддя, частоти синдрому гіперстимуляції яєчників (СГЯ). (1) Дози а-ГнРГ, що рекомендовано до застосування: депо – 3,75 мг, щоденні ін'єкції 0,1 мг або назальний аерозоль по 600 мкг/добу (по 1 дозі - 150 мкг в носовий хід 4 рази на день через рівні проміжки часу).

В протоколах, де застосовують депо-форми а-ГнРГ, збільшується загальна кількість ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ та загальна тривалість стимуляції (2). Протоколи, що найчастіше застосовуються: довгий протокол з а-ГнРГ, короткий з а-ГнРГ, протокол з ант-ГнРГ.

Довгий протокол з а-ГнРГ

Перед початком введення а-ГнРГ необхідно провести УЗД дослідження для виключення функціональних кист яєчників та інших протипоказань.

В довгому лютеіновому протоколі в разі застосування щоденних форм а-ГнРГ введення починають з середини лютеінової фази менструального циклу (на 21-24 ДЦ, або приблизно через 7 днів після овуляції) та продовжують до дня введення тригерної дози ХГ.

Депонована форма а-ГнРГ вводиться одноразово, в середині лютеінової фази менструального циклу (з 21-24 ДЦ, або приблизно через 7 днів після овуляції). Необхідно враховувати, що дія препарату триває близько 28 днів.

Після початку менструації (2 – 4 день циклу) перед призначенням гонадотропінів, необхідно повторно провести УЗД для виключення функціональних кист та фолікулів розміром ≥ 15 мм. В разі необхідності можливо підтверджувати десенситизацію гіпофізу шляхом визначення концентрації естрадіолу, (≤ 50 пг/мл). Концентрація прогестерону на 2 – 4 ДЦ ≥ 1,6 нг/мл вважається несприятливою. У разі недостатньої десенситизації гіпофізу або підвищеного рівня прогестерону бажано відкласти початок введення гонадотропінів та провести повторне вимірювання рівнів естрадіолу та прогестерону.

З моменту досягнення десенситизації гіпофізу можливе зниження дози а-ГнРГ вдвічі в разі застосування щоденних ін'єкцій.

В разі відсутності менструації через 2-3 тижні від початку введення а-ГнРГ необхідно провести УЗД, тест на вагітність або аналіз крові на ХГ з метою виключення функціональних кіст яєчника та наявності вагітності. При виявлення вагітності необхідно інформувати жінку щодо відсутності негативного впливу попереднього прийому аГнРГ на перебіг вагітності, призначити препарати прогестерону згідно протоколу підтримка лютеїновоі фази.

Введення ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та ЛГ починається з 2-4 дня циклу, можливо і пізніше.

Короткий протокол з а-ГнРГ

Одночасне застосування а-ГнРГ та ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ починається з 2-3 дня менструального циклу. Перед початком лікування необхідно проведення УЗД обстеження з метою виключення протипоказань до початку стимуляції (функціональні кисти, вагітність) та, в разі необхідності визначення рівня прогестерону. Введення а-ГнРГ приводить до ефекту «спалаху» - активізації секреції власного ГнРГ упродовж 3 – 7 днів. Введення ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ додатково збільшує загальний рівень гонадотропінів. У порівнянні з довгим протоколом застосовується меньша сумарна доза використаних гонадотропінів та скорочується тривалість стимуляції. Протокол дозволяє отримати кращі результати в окремих групах пацієнтів: жінки зі зниженим оваріальним резервом та пацієнтки старшої вікової групи.

Антагоністи гонадотропних рілізінг гормонів в протоколах КСЯ

Протоколи КСЯ з блокуванням секреціі гормонів гіпофізу препаратами ант-ГнРГ та а-ГнРГ мають близьку ефективність з точки зору частоти настання вагітності, частоти невиношування вагітності, народження живої дитини (5). Спостерігається достовірне зниження частоти СГЯ в протоколах з ант-ГнРГ (6), а також зменшення кількості ампул ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ та днів стимуляції (7).

До особливостей дії ант-ГнРГ в протоколах КСЯ відноситься пригнічення секреторної функції гіпофіза без попереднього ефекту підвищення секреції ФСГ та ЛГ.

Введення ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та ЛГ починається з 2-3 дня циклу після проведення УЗ обстеження з метою виключення протипоказань до початку стимуляції (функціональні кисти, вагітність). Більш пізній початок призначення гонадотропінів («м'який» протокол – з 5 ДЦ) може бути використаний в разі прогнозованої надмірної відповіді на стимуляцію.

Введення ант-ГнРГ необхідно починати на 5-й або 6-й день циклу оваріальної стимуляції (приблизно через 96 – 120 годин після початку ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та ЛГ), або з моменту досягнення фолікулом/фолікулами розміру 14 мм.

Можливе застосування ант-ГнРГ в варіанті депо – 3 мг, що діє протягом 4-х діб, та в варіанті щоденних ін'єкцій – 250 мкг (режим дозування - 250 мкг 1 раз на день з 24-годинними інтервалами). Якщо при застосуванні депо ант-ГнРГ на 5 добу розміри фолікулів не дозволяють призначити тригерну дозу ХГ або а-ГнРГ, слід додатково вводити щоденні дози (250 мкг). В разі застосування щоденних форм, введення ант-ГнРГ продовжують протягом всього періоду введення ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та ЛГ, включаючи день індукції фінального дозрівання яйцеклітин.

Гонадотропіни (ФСГ/рФСГ/лМГ/рЛГ) в протоколах КСЯ та моніторинг росту фолікулів

Менопаузальний гонадотропін людини, ФСГ який виділено з сечі та рекомбінантний ФСГ при використанні на фоні блокування секреціі гормонів гіпофізу, мають рівну ефективність з точки зору народження живої дитини.

Стартова доза ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та ЛГ визначається індивідуально в залежності від віку жінки, ІМТ, гормональних показників, кількості антральних фолікулів, досвіду попередніх КСЯ, протоколу КСЯ, що застосовується, та ін. Рекомендована стартова доза ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та ЛГ 150 – 225 МО на день. В разі ризику СГЯ стартова доза може бути меншою за 150 МО, в разі, коли передбачається знижена реакція на стимуляцію, можливе застосування 300 та більше МО ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та ЛГ на день. Середня тривалість стимуляції 8 – 12 днів. Тривалість стимуляції більше 13 днів супроводжується зниженням частоти настання вагітності.

Для оцінки росту фолікулів проводиться УЗД та/або гормональний моніторинг (визначення рівня Е2), необхідність та кратність якого визначається лікарем. Критерієм завершення КСЯ є наявність хоча б одного фолікула з середнім діаметром 18-20 мм. Тригер фінального дозрівання ооцитів вводять через 24 – 48 годин після останньої ін'єкції ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та ЛГ та за 34 – 38 годин до отримання яйцеклітин (пункції) - дивись розділ «Тригер фінального дозрівання ооцитів в протоколах КСЯ».

ЗІВ в природньому циклі

Можливе проведення ЗІВ в природньому циклі (без застосування стимулюючої терапії). Такий підхід має певні переваги у вигляді зниження вартості лікування, відсутності ризику синдрома гіперстимуляції яєчників, багатопліддя та інших ускладнень, що пов`язані із застосуванням стимулюючої терапії та пункції яєчників. До недоліків ЗІВ в натуральному циклі відноситься необхідність контролю рівня ЛГ кожні 2-3 години, висока частота зняття з програми, низька частота настання вагітності (не перевищує 12% за цикл). (9).

Близькими до натурального циклу але більш керованими є модифікований натуральний цикл та цикл з мінімальною стимуляцією, в яких можуть застосовуватись низькі дози ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та ЛГ, ант-ГнРГ з метою попередження передчасної овуляції, препарати ХГ/рХГ/а-ГнРГ в якості трігера фінального дозрівання ооцитів.

Селективні модулятори рецепторів естрогенів (СМЕР) – кломіфен цитрат в протоколах КСЯ.

Кломіфен-цитрат застосовується в протоколах КСЯ в дозі 50 - 150 мг на день протягом 5 – 8 днів. Початок стимуляції 2 – 5 день циклу. Тригер фінального дозрівання ооцитів призначується відповідно стандартним критеріям, які наведено в розділі «Тригер фінального дозрівання ооцитів в протоколах КСЯ».

Кломіфен-цитрат є менш ефективним у порівнянні з ФСГ/рФСГ/лМГ або ФСГ/рФСГ та рЛГ, тому в якості монотерапії мало застосовується. До недоліків програм ЗІВ з кломіфен-цитратомі відноситься висока частота зняття з програми, низька частота настання вагітності, мала кількість фолікулів, що розвиваються, негативний вплив на ендометрій.

Кломіфен-цитрат та гонадотропіни в протоколах КСЯ.

Сполучення кломіфен-цитрату з гонадотропінами в протоколах КСЯ дозволяє отримати кращі результати у порівнянні з протоколами, де застосовується тільки кломіфен-цитрат. Тим не менше, подібні протоколи характеризує висока частота зняття з програми та менша кількість отриманих яйцеклітин. З метою попередження передчасного піку ЛГ можливе застосування ант-ГнРГ (з моменту досягнення домінантним фолікулом розміру 14 мм до введення тригера фінального дозрівання ооцитів). В групі жінок старшої вікової групи та зі зниженим оваріальним резервом подібні протоколи можуть бути більш результативними.

Тригер фінального дозрівання ооцитів в протоколах КСЯ

В протоколах КСЯ з а-ГнРГ для індукціі фінального дозрівання ооцитів призначають препарати ХГ. Виникнення СГЯ ініціюється призначенням препаратів ХГ. Пацієнти мають бути інформовані про можливі наслідки для здоров'я і загрозу для життя при СГЯ, а також про можливий розвиток вторинного СГЯ в разі настання вагітності. З метою профілактики СГЯ слід інформувати пацієнтів про можливість селективного переносу одного ембріону.

Препарати ХГ та рХГ мають однакову ефективність для індукціі дозрівання ооцитів. Рекомендована доза ХГ становить 5000-10000 ОД в/м, рХГ - 250-500 мкг п/ш.

Умовою призначення ХГ/рХГ є наявність в яєчниках хоча б одного фолікула з середнім діаметром 18-20 мм та відсутність ризику розвитку СГСЯ тяжкого ступеня. Отримання ооцитів з преовуляторних фолікулів має відбутися в інтервалі 34-38 годин після введення індуктора дозрівання ооцитів незалежно від застосованого тригера.

В протоколах КСЯ з ант-ГнРГ з метою індукціі фінального дозрівання ооцитів може бути використаний один з препаратів ХГ за  вищезгаданою методикою. КСЯ з ант-ГнРГ може розглядатись як протокол первинноі профілактики СГЯ у пацієнтки з групи ризику. Тригером овуляціі може бути а-ГнРГ в дозі 0,1-0,5 мг п/ш. При цьому ризик СГЯ суттєво зменшується але знижується частота настання вагітності, що потребує додаткової підтримки лютеіновоі фази або кріоконсервування ембріонів/ооцитів та відмови від переносу ембріонів в даному лікувальному циклі.

Підтримка лютеіновоі фази стимульованого циклу

Для підтримки лютеіновоі фази можуть бути призначені будь-які препарати прогестерону, ХГ/рХГ, а-ГнРГ (виключно в циклах з ант-ГнРГ).

При використанні як а-ГнРГ, так і ант-ГнРГ в межах протоколу КСЯ підтримка лютеіновоі фази є необхідною. Відсутність підтримки лютеіновоі фази призводить до зниження частоти настання вагітності та підвищення рівня переривання вагітності в цилах ЗІВ.

При проведенні ЗІВ в природньому циклі немає необхідності в підтримці лютеїновоі фази.

На даний момент не існує методів об'єктивної діагностики недостатності лютеіновоі фази. Визначення прогестерону в плазмі крові не має діагностичної цінності з точки зору діагностики недостатності лютеіновоі фази індукованого циклу у зв'язку з пульсуючим характером його секреції.

Немає достовірних даних про значні клінічні переваги вагінального або внутрішньом'язевого призначення препаратів прогестерону. (14).

Підтримка лютеіновоі фази починається з дня отримання ооцитів. Рекомендовані режими дозування: 50 мг/добу прогестерону при внутрішньом'язевому введенні або 200-600 мг прогестерону вагінально.

Для підтримки лютеіновоі фази можуть застосовуватись препарати ХГ/рХГ. Слід зазначити що використання ХГ для підтримки лютеіновоі фази суттєво збільшує ризик розвитку СГЯ, що робить їх препаратами другої лінії. Вони мають призначатися виключно в випадках, коли ризик СГЯ мінімальний. Рекомендований режим дозування - 1500 – 5000 ОД ХГ в/м в день переносу ембріону/ембріонів та через 2-3 доби 1 - 3 ін'єкціі. Застосування ХГ/рХГ для підтримки лютеїнової фази не демонструє суттєвих переваг у порівнянні з препаратами прогестинів.

Можлива підтримка лютеінової фази препаратами а-ГнРГ (виключно в протоколах з ант-ГнРГ).

Застосування естрогенів для підтримки лютеінової фази не збільшує достовірно частоту настання вагітності в циклах ЗІВ. (16).

Підтримка лютеіновоі фази препаратами прогестерону проводиться до 9 тижнів вагітності (рахуючи від першого дня останньої менструаціі). Після цього терміну вагітності рутинне призначення підтримки лютеіновоі фази в рамках ДРТ не є доцільним. Призначення препаратів прогестерону може бути подовжене при наявності загрози переривання вагітності.

Визначення оваріального резерву

Визначення оваріального резерву дає можливість передбачити потенційну реакцію на стимуляцію, ризик такого ускладнення, як синдром гіперстимуляції яєчників, вибрати оптимальний протокол стимуляції яєчників тощо.

Для визначення оваріального резерву та потенційної відповіді на стимуляцію в циклах контрольованої суперовуляції яєчників описано велику кількість методик. Діагностична цінність їх різна але застосування 2-3 методів завжди дає більш точну відповідь на питання. До найбільш відомих відносяться: тест з кломіфен цитратом, визначення рівнів ФСГ, Е2, інгібіну В, антимюллерівського гормону, вимірювання об'єму яєчників та підрахунок антральних фолікулів. Бажано при визначенні репродуктивного потенціалу жінки врахувати її вік.

Тести для визначення оваріального резерву

Статичні

• Вік жінки
• Базальний рівень ФСГ
• Базальний рівень Е2
• Базальний рівень Інгібін В
• Базальний рівень АМГ
• Базальний об'єм яєчників
• Підрахунок кількості антральних фолікулів
• Вивчення кровопостачання строми яєчника
• Гістологічне дослідження біопстату яєчника

Динамічні

• Челлендж-тест з кломіфен цитратом
• Стимуляційний тест з агоністами ГнРГ
• Визначення оваріального резерву за допомогою екзогенного ФСГ

Вік жінки, оваріальний резерв та фертильність

Вірогідність настання вагітності має зворотній зв'язок з віком жінки та її оваріальним резервом. Відомо що максимальна кількість фолікулів спостерігається на 5 місяці внутрішньоутробного життя – близько 7 000 000 примордіальних фолікулів. Після народження дівчинки кожний яєчник містить від 266,000 до 472,000 фолікулів. Кожен такий фолікул має яйцеклітину, що зупинилась в свєму розвитку на стадіїї профази першого мейотичного ділення. В подальшому відбувається їх зменшення зі швидкістю приблизно 1000 фолікулів на місяць шляхом атрезії; після 37,5 років зазвичай відбувається збільшення швидкості їх атрезії. Тільки незначна частина фолікулів входить в стадію фінального дозрівання: в період з моменту менархе до менопаузи – приблизно 400 фолікулів досягають повного розвитку та овуляції.

Зниження фертильності починається з 31 року, знижується в кожному наступному циклі при відсутності вагітності в попередніх. Суттєве зниження фертильності починається з 36 років та наближується до нуля в 45 – 46 років. Передчасна зупинка яєчників спостерігається серед жінок різних вікових категорій з частотою:

• 1:1000 жінок до 30 років
• 1:250 жінок 30 - 35 років
• 1:100 жінок 35 – 40 років

За 10 років до остаточного припинення функції яєчників відбувається зменшення вірогідності настання вагітності. Фізіологічні механізми, що лежать в основі зниження фертильності, пов' язаного з віком, це зменшення кількості та якості ооцитів, хромосомні аномалії.

Визначення Інгібіну В

Інгібін В – глікопротеїн, що синтезується клітинами гранульози та теки яєчників та клітинами Сертоллі яєчок та являє собою багатофункціональну речовину, що приймає участь в регуляції продукції ФСГ. Зниження плазматичного рівня інгібіну В на 3-й день менструального циклу надає можливість передбачити зниження активності яєчників до того часу, як можна буде констатувати збільшення рівеня ФСГ. На рівень інгібіну В може впливати кількість жирової тканини у пацієнтки, тобто, у жінок з надлишком ваги фолікули синтезують менше інгібіну В ніж у жінок з нормальною вагою. Висока чутливість (81%) та специфічність визначення рівня інгібіну В було визначено в групі пацієнток з рівнем 56 pg/ml та меньше щодо кількості отриманих ооцитів під час проведення контрольованої суперовуляції яєчників в програмах ДРТ. При застосуванні рівня 40 pg/ml в якості порогового значення інгібіну В, чутливість тесту для виявлення поганих відповідачів в програмах ДРТ становила 87%. Нажаль, в практичній медицині на сьогодні немає чіткого визначення рівня при нормальному та зниженому оваріальному резерві.

Визначення Антимюллерового гормону

Інший метод, що базується на визначенні рівня Антимюллерового гормону, вважається на сьогоднішній день більш надійним маркером оваріального резерву та репродуктивного потенціалу жінки. Антимюллерів гормон (АМГ) синтезується клітинами гранульози дрібних фолікулів доки вони не набудуть чутливість до ФСГ. АМГ вважається регулятором так званого рекрутменту - вибору певної кількості фолікулів, що починають рости під впливом ФСГ, що запобігає виснаженню всіх примордіальних фолікулів. Рівень АМГ знижується з віком та дозволяє передбачати реакцію яєчників на стимуляцію овуляції. Крім того, АМГ є єдиним маркером оваріального резерву, незалежним від фази циклу.

Рівень АМГ у жінок з полікістозними яєчниками в 2 – 4 рази вищий за такий у нормогонадотропних жінок. На сьогоднішній день межі норми для АМГ дуже широкі і не існує чіткої межі рівня АМГ, що дозволила би однозначно встановлювати діагноз «знижений оваріальний резерв» або СПКЯ. У порівнянні з таким традиційним маркером оваріального резерву, як ФСГ, значення АМГ більш стабільне в різних фазах циклу та в різних циклах.

Визначення рівня ФСГ

Більшість клінік та лікарів, що спеціалізуються на лікуванні безпліддя, визначають базальний рівень ФСГ (вимірюється на 2 - 3 день менструального циклу) в якості маркера оваріального резерву, незважаючи на те, що він є не дуже надійним маркером. Рівень ФСГ на 3 день менструального циклу залежить від низки факторів: інгібінів, актівінів, естрадіолу, фолістатінів . З практичної точки зору основною проблемою є велика варіабельність рівня ФСГ між менструальними циклами та проблема визначення рівня ФСГ у жінок з нерегулярним циклом, як, наприклад, при СПКЯ. Доцільність рутинного визначення рівня ФСГ для оцінки оваріального резерву на сьогоднішній день є надзвичайно дискусійним. Рівень ФСГ що перевищує 40 мМО/мл вважається значенням, характерним для менопаузи. При значеннях ФСГ менше 10 мМО/мл (особливо в разі одночасного визначення рівня Е2 при значеннях менше 50 пм/мл) можна вважати, що у жінки оваріальний резерв є нормальним.

Підрахунок антральних фолікулів

Донедавна, підрахунок антральних фолікулів (ПАФ) в яєчниках за допомогою трансвагінального ультразвукового сканування, викликав значний інтерес фахівців як новий тест для визначення оваріального резерву. Велика кількість авторів відмічала зниження кількості антральних фолікулів у жінок старшої вікової групи . Числені дослідження продемонстрували перевагу ПАФ над визначенням базального ФСГ в передбаченні зниженої відповіді яєчників на стимуляцію. Хоча ПАФ – на сьогоднішній день вважається одним із кращих методів визначення оваріального резерву, залишається не дуже вирішеним питання, як визначати антральні фолікули: як ті, що мають 2-10 мм або 2-5 мм.

Можливість передбачити за допомогою ПАФ чи отримаємо ми вагітність шляхом ДРТ є досить низькою адже таким чином ми можемо визначити тільки потенційну кількість фолікулів та ооцитів. Стосовно якості яйцеклітин не було знайдено чіткого взаємозв`язку з низькою їх кількістю.

Базальний рівень естрадіолу

Збільшений базальний рівень естрадіолу дозволяє передбачити знижену відповідь на стимуляцію в циклах ДРТ, навіть, коли базальний рівень ФСГ є нормальним. Серед жінок віком між 24 і 50 роками та регулярним менструальним циклом, не було знайдено відмінності в рівнях естрадіолу на 2-3 день менструального циклу та не було продемонстровано статистично значимої різниці, відповідно для старіння.

Клінічне значення вимірювання базального Е2 для визначення оавріального резерву є надзвичайно дискусійним та більш доцільне в сполученні з визначенням ФСГ, АМГ, ПАФ.

Об'єм яєчників

У жінок з маленьким розміром яєчників (<3 см), частота зняття з программ екстракорпорального запліднення вища. Було також доведеноно, що маленький об`єм яєчників співвідноситься з кількістю фолікулів, але не з числом отриманих під час пункції ооцитів . Кореляція була знайдена між об'єм яєчників і успіхом в програмах ДРТ. Крім того, визначення нормального об'єму яєчників в різних вікових групах значно відрізняється в залежності від досліджень авторів.

Біопсія яєчників

Біопсія яєчників (40) не була визнана корисним тестом для визначення оваріального резерву. Крім того, що вищезгадана методика є інвазивною, вона може теоретично давати невідомі майбутні негативні наслідки, такі як атрофічні змініи в яєчнику. Зважаючи на неоднорідний розподіл фолікулів в яєчнику, біопсія неможе бути надійним тестом для оцінки репродуктивного старіння. Використання біопсії яєчників в прогнозуванні ймовірності настання вагітності не була досліджена.

З динамічних тестів частіше виконується та є простим для застосування є тест з кломіфен цитратом

На 2 – 3 день циклу визначається рівень ФСГ та Е2, після чого пацієнтка приймає 100 мг кломіфен цитрату протягом 5 днів і на 10-й день циклу повторно визначається рівень Е2 та ФСГ. При значеннях ФСГ на 3-й та 10-й день циклу меньше 12 mIU/mL та Е2 меньше ніж 75 pg/mL на 3-й день циклу, оваріальний резерв вважається нормальним. Необхідно зауважити, що порогові значення ФСГ та Е2 можуть відрізнятись в залежності від методик, що застосовуються в лабораторії.

Так, при вивченні популяції жінок, що мали безпліддя з аномальним значенням тесту, тобто, зі зниженим оваріальним резервом (n= 236) , було виявлено, що 3% з них були молодшими за 30 років, 7% складали жінки 30–34 років, 10% жінок віком 35–39 років, та 26% серед жінок 40 років та більше (Scott RT, 1993). Подібні ж результати по виявленню зниженого оваріального резерву в популяції було продемонстровано і іншими авторами.

Таким чином, про зниження активності яєчників можливо говорити в разі:

• ФСГ > 10 (15-20) mIU/ml
• Антимюллерів гормон < 1- 0,5 ng/ml
• Інгібін В < 45 pg/ml
• Вік > 40 років
• Мала кількість антральних фолікулів (2-4)
• Погана відповідь в попередніх спробах
• ↑ ІМТ

Про збільшений оваріальний резерв зазвичай свідчить:

• Антимюллерів гормон > 2,5 - 3 ng/ml
• Велика кількість антральних фолікулів (>20)
• Збільшений об'єм яєчників
• Синдром гіперстимуляції яєчників в попередніх циклах стимуляції

Результати власних спостережень

Застосування запропонованого підходу до проведення КСЯ дозволило збільшити частоту імплантації серед жінок 35 – 39 років (26.7% у порівнянні з 18.9%; P = 0.03).

При застосуванні традиційного довгого протоколу стимуляції з агоністами ГнРГ, в разі використання щоденної дози 0,1 мг, спостерігалось зменшення тривалості стимуляції (- 2 дні) та загальної дози гонадотропінів (- 1200 МО) у порівнянні з протоколами, де застосовувались днпо (3,75 мг) форми, хоча це і не вплинуло на частоту настання вагітності (47,9% та 48,4 % відповідно).

Жінки з ризиком зниженого оваріального резерву мали кращу відповідь в циклах КСО при додаванні ЛГ (5,2 ооцити проти 3,4 в традиційних протоколах) при значно нижчій загальній дозі ФСГ (3762,85 МО та 2475,47 відповідно).

Алгоритм вибору протоколу КСЯ

Перелік рекомендованої літератури

1. CG11 Fertility: Full guideline, 1–236. NICE
2. Cochrane Database Syst Rev, 2005
3. Hum. Reprod. (2004) 19 (7): 1525-1529. doi: 10.1093/humrep/deh272 First published online: May 20, 2004
4. Al-Inany H, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; May 11;5:CD001750
5. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11;(5):CD001750
6. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Aug 10;(8):CD006919
7. Pritts EA, Atwood AK. Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials. Hum Reprod 2002;9:2287–2299. 12. Daya S, Gunby J. Luteal phase support in assisted reproduction cycles [Review]. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004830.- рівень А
8. Filicori M, Butler JP, Crowley WF Jr. Neuroendocrine regulation of the corpus luteum in the human. Evidence for pulsatile progesterone secre- tion. J Clin Invest 1984;73:1638–1647.
9. van der Linden M, Buckingham K Farquhar C Kremer JAM Metwally M. "Luteal Phase Support for Assisted Reproduction Cycles" (January 1, 2011): 1–213.) (Smitz J, Devroey P, Faguer B, Bourgain C, Camus M, Van Steirteghem AC. A prospective randomized comparison of intramuscular or intravaginal natural progesterone as a luteal phase and early pregnancy supplement. Hum Reprod 1992;7:168–175
10. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD009154
11. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD009154