Стандарты лечения гепатита С (#11: 2012 Hepatitis C Guide: Treatment): Часть 1. Общие вопросы

Целью противовирусной терапии гепатита С является стойкая элиминация вируса из организма (2011), которая достигается тогда, когда через 6 месяцев после окончания терапии в крови пациента не выявляются РНК HCV (стойкий вирусологический ответ, или СВО) (Tаблица 4.1). Достижение СВО приобретает особую важность в контексте его ассоциации с сокращением частоты возникновения HCV- ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы и общей смертности (Backus 2011, Veldt 2007).

Базовые понятия и основы противовирусной терапии

Стандартом лечения гепатита С является терапия пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином (Peg-IFN/RBV).На сегодняшний день доступны два препарата пегилированного интерферона (PEG-IFN): PEG-IFN α-2b (PEG-Intron^®, Merck) и PEG-IFN α-2a (PEGASYS^®, Roche). Крупное многоцентровое исследование, проведенное в США, не показало существенных различий в частоте СВО для этих двух препаратов в комбинации с рибавирином (RBV) (McHutchison 2009b), хотя исследования меньшего масштаба, проведенные в южной Европе, дали основания предположить, что при лечении PEG-IFN α-2a частота СВО несколько выше (Ascione 2010, Rumi 2010) . Рибавирин (RBV) назначается в дозе, зависимой от веса пациента.

В 2011 г на рынке появились первые препараты прямого антивирусного действия (direct antiviral agents, или DАA), которые были одобрены для лечения пациентов с генотипом 1 заболевания. Эти два ингибитора протеазы (PI) – боцепревир (BOC) (Victrelis^®, Merck) и телапревир (TLV) (Incivek^®, Vertex; Incivo^®, Johnson & Johnson) увеличивают частоту СВО до 75% у пациентов с генотипом 1 гепатита С, ранее не получавших лечение (Jacobson 2011b, Poordad 2011b) и до 29-88% у тех же пациентов, уже получавших лечение по стандартной схеме (Bacon 2011, Zeuzem 2011). При этом оба препарата требуют назначения комбинированного режима (тройная терапия: PI +PEG-IFN + RBV), поскольку монотерапия ими приводила к быстрому возникновению резистентности вируса. Как боцепревир (BOC) ,так и телапревир (TLV) могут применяться в комбинации с PEG-IFN α-2a или PEG-IFN α-2b. Список препаратов, утвержденных для лечения хронического гепатита С, приведен в таблице 4.2.

Предикторы ответа на лечение

В течение последнего десятилетия корректировка продолжительности курса лечения и доз препаратов с учетом индивидуальных потребностей пациентов привела к возрастанию частоты СВО. Прогнозирование возможности достижения СВО пациентом до начала лечения помогает принять решения касательно режима терапии. Важными факторами, влияющими на прогноз достижения СВО при стандартной терапии PEG-IFN/RBV, являются генотип заболевания, степень выраженности фиброза и стеатоза печени, уровень виремии до начала лечения, возраст, пол, ИМТ, этническая принадлежность и наличие у пациента инсулинорезистентности и коинфекции ВИЧ (Berg 2011, McHutchison 2009b). Однако многие из этих факторов имеют меньшее значение при режиме тройной терапии. Так, например, инсулинорезистентность не влияет на частоту СВО при терапии PEG-IFN/RBV/PI (Berg 2011, Serfaty 2010), при этом уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ассоциируется с частотой достижения СВО, по меньшей мере, для телапревира (Berg 2011). С другой стороны, для этой схемы терапии приобретают важность другие параметры, такие как подтипы генотипа 1 заболевания (подтипы 1a и 1b). Для пациентов с генотипом HCV 1a риск развития резистентности в ходе тройной терапии выше, чем для пациентов с генотипом HCV 1b, поскольку для развития резистентности при этом подтипе требуется замена всего одного нуклеотида в позиции 155, по сравнению с подтипом HCV 1b , где требуется замена двух нуклеотидов (пересмотр Sarrazin and Zeuzem 2010b).

Таблица 4.1 – Термины, используемые при лечении хронического гепатита С

LLQ -нижний предел количественного определения <10-15 МЕ / мл; здесь обозначен как негативный; LLQ- нижний предел обнаружения, RTG – терапия- терапия с контролируемым ответом.

Таблица 4.2 - утвержденные препараты для терапии хронического гепатита

Во время лечения кинетика снижения уровня РНК HCV является существенным предиктором ответа на терапию. Измерения уровня РНК HCV на 4, 12 и 24 неделе лечения являются важными как исходя из RTG-подхода к терапии PEG-IFN/RBV, так и для режима тройной терапии с включением в схему BOC или TLV. Критерии ответа на лечения и применения правила тщетности приведены в таблице 4.1. (Правило тщетности означает, что если во все обозначенные временные пункты в крови обнаруживаются РНК вируса либо уровень виремии превышает установленные значения, терапию следует прекратить). Недавние исследования генома вируса показали, что генетические полиморфизмы хозяина (rs12979860, rs8099917), расположенные на хромосоме 19 выше области кодирования IL28B (или IFN λ3) , ассоциированы с достижением СВО при терапии у пациентом с генотипом 1 HCV (Ge 2009, Rauch 2010, Suppiah 2009, Tanaka 2009), но менее ассоциированы с достижением СВО у пациентов с генотипами 2 и 3 HCV (Mangia 2010, Sarrazin 2011b). Данные исследований полиморфизмов IL28B объясняют разницу в ответах на терапию PEG-IFN/RBV среди разных этнических групп. Однако негативная прогностическая ценность этого исследования недостаточна, чтобы рекомендовать рутинный скрининг пациентов на наличие соответствующих полиморфизмов (EASL 2011). Вирусная кинетика, особенно ответ на лечение на 4 неделе терапии, имеет большую прогностическую ценность (Sarrazin 2011a) , а релевантность IL28B как прогностического маркера для исхода тройной терапии PEG-IFN/RBV/PI имеет меньшее значение (Jacobson 2011a, Pol 2011a, Poordad 2011a). Однако скрининг на полиморфизмы IL28B может быть полезным для прогнозирования ответа пациента на терапию интерфероном и возможности достижения БВО на стандартной схеме PEG-IFN/RBV до начала тройной терапии. Представляется разумным обсуждение различных возможностей и схем терапии с каждым конкретным пациентом (см.ниже).

Резистентность к противовирусной терапии

Появление препаратов прямого антивирусного действия привело к появлению так называемых ассоциирующихся с резистентностью аминокислотных последовательностей (RAVs) вируса. У пациентов, получающих терапию BOC или TLV, резистентность развивается в течение нескольких дней (Sarrazin 2007). В связи с перекрестной резистентностью, в случае вирусного прорыва один PI невозможно заменить на другой, а комбинация двух PI также не является рациональной. На фоне терапии BOC или TLV обязательна терапия PEG-IFN/RBV. Отмечено, что резистентные к BOC и TLV аминокислотные последовательности (RAVs) не ассоциируются с меньшей чувствительностью к терапии PEG-IFN/RBV (Kieffer 2007). Однако важно, что у пациентов с меньшим ответом на стандартную терапию PEG-IFN/RBV, риск развития существенно резистентных аминокислотных последовательностей (RAVs) к BOC и TLV выше. Мерами для предотвращения развития резистентности могут быть соблюдение режима дозирования медикаментов (что особенно важно для PI) и критериев применения правила тщетности (см.ниже). При появлении RAVs полностью неизвестно, как долго они могут персистировать и какие существенные последствия их появление может иметь для будущих режимов терапии. Отдельные исследования показывают, что при появлении большинства резистентных RAVs спустя 1-2 года после начала терапии начинается репликация штаммов вируса «дикого» типа (Sarrazin 2007, Sherman 2011b).

Часть 2. Лечение генотипа 1 HCV
Часть 3. Повторное лечение
Часть 4. Лечение пациентов с генотипами 2 и 3 HCV
Часть 5. Лечение пациентов с генотипами 4,5 и 6 HCV
Часть 6. Оптимизация терапии гепатита С
Часть 7. Лечение гепатита С в особых группах населения, перспективы