Влияние ожирения на репродуктивную систему и обмен половых гормонов

Для того чтобы у женщины возник и установился нормальный менструальный цикл, а следовательно, и способность к деторождению, в ее организме должно накопиться пороговое, минимальное количество жира, поскольку жировая ткань участвует в регуляции репродуктивной функции. При анализе состояния репродуктивной функции женщины о преморбидном фоне судят по возрасту менархе, который на протяжении последних 100 лет изменился и наступает в более раннем возрасте: средний возраст составляет 12,6 года (Sullivan A.C. et al., 1987).

У подростков с ожирением формируется либо позднее, либо раннее менархе. Более раннее менархе обусловлено акселерацией, так как между средней массой тела к моменту менархе и средним возрастом существует определенная взаимосвязь. Каким способом количество жира влияет на возраст менархе, до настоящего времени точно определить невозможно, поскольку реакция гипоталамуса на потерю или накопление жировой массы тела неоднозначна.

Становление менструальной функции оказывает существенное влияние на репродуктивную систему, хотя данные об особенностях ее функционирования при ожирении достаточно разноречивы. Так, при ожирении более длительную репродуктивную жизнь связывают с более ранним менархе и плейотропным действием мутации гена р-3-АР на ряд физиологических систем, включая индекс массы тела (ИМТ) и репродуктивный статус. Некоторые авторы ранний возраст менархе считают не только репродуктивным фактором, но и независимым прогнозирующим фактором нарастания ИМТ и других осложнений ожирения (Scheen A.J. et al., 1994; Nestler J., 2000).

Влияние различных факторов на анаболические процессы в организме реализуется через нервную и эндокринную системы. Установлено, что гипоталамус — центр энергетического баланса, куда поступают сигналы с периферии. Сложные нейрогуморальные связи позволяют считать гипоталамус основным регулятором и в системе репродукции. Гипоталамус управляет расходом энергии через вегетативную нервную систему, гормоны гипофиза, широко вовлекая в этот процесс всю эндокринную систему. Доказано, что активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси сочетается с ожирением. Наличие ожирения приводит к нарушениям репродуктивной функции женщин или отягощает уже имеющиеся нарушения (Гилязутдинова З.Ш., Гилязутдинов И.А.,1993).

Одно из самых ранних исследований, которое показало связь между ожирением и нарушением репродуктивной функции, было опубликовано в начале ХХ века Митчеллом и Роджерсом (1922) по результатам наблюдения за тучными женщинами с ановуляторными менструальными циклами и олигоаменореей. После консультации диетологов у большинства похудевших пациенток ритм менструаций восстановился; у тех, кому не удалось похудеть, сохранялась олигоменорея. Хотя эти наблюдения были относительно случайными, они заложили основу для последующих исследований связи ожирения с ановуляцией.

У женщин репродуктивного возраста с ожирением менструальный цикл, как правило, нерегулярный. Как известно, ключевую роль в регуляции репродуктивной функции играют гонадотропные рилизинг-гормоны, и, возможно, гипоталамус реагирует на изменение уровня эстрогенов. Связь между количеством жировой ткани и содержанием эстрогенов была выявлена в ряде исследований П.Синтери и П.Макдональд (1981), которые обнаружили, что в жировой ткани происходит ароматизация андрогенов и таким путем образуется треть циркулирующих эстрогенов.

Чрезвычайно часто бывшая регулярной менструальная функция на том или ином этапе нарушается, и бывает трудно ее восстановить. Также, говоря о состоянии репродуктивной системы, следует отметить, что нарушения менструального цикла (дисфункциональные маточные кровотечения в различном возрасте, олиго- и аменорея) встречаются чрезвычайно часто. Высока частота бесплодия.

Избыток жировой ткани приводит к накоплению стероидов, и количество и активность циркулирующих в крови эстрогенов снижаются. Нарушение функции гипоталамуса приводит не только к нерегулярным менструальным циклам, но и к гипоменструальному синдрому и к вторичной аменорее. В.Н.Серовым (1995) при изучении менструальной функции у женщин с послеродовым ожирением выявлено нарушение тонической и циклической секреции гонадотропинов, приводящее в 63% случаев к развитию ановуляторных кровотечений с последующим развитием гипоменструального синдрома, либо ациклических кровотечений на фоне гиперпластических процессов эндометрия.

Ожирение часто сочетается с аменореей и бесплодием, однако механизм возникновения нарушений менструального цикла недостаточно изучен, однако для восстановления цикличности менструальной функции нередко бывает достаточно снизить массу тела на 10—15%.

По мнению большинства исследователей, нарушения менструального цикла вторичны и являются следствием ожирения. При послеродовом ожирении повышена частота самопроизвольного прерывания беременности. При алиментарном ожирении в 6 раз чаще отмечаются нарушения менструальной функции и почти в 2 раза чаще — первичное бесплодие. Имеется прямая зависимость между нарастанием массы тела и тяжестью нарушений овариальной функции, которые сопровождаются ановуляцией, неполноценностью лютеиновой фазы цикла и уменьшением количества беременностей (Zumoff В., 1998).

Любой клиницист считает сложной группу больных с ожирением. Во-первых, сложная и для диагностики, и для проведения лечения патология репродуктивной системы у женщин с нормальной массой тела у пациентки с ожирением, которой необходимо иногда удваивать дозу препаратов, еще более усложняется. Во-вторых, женщина с избыточной массой тела может давать неадекватную реакцию на назначение того или иного лечения. В случае наступления беременности врач встречается с различными осложнениями, такими как угроза прерывания беременности, нередко гипотрофия плода, развитие гестозов, вплоть до тяжелой формы — эклампсии и гибели плода. Поэтому пациентки с ожирением относятся к группе риска по возникновению самых различных осложнений репродуктивного процесса. Это осложнения в родах и послеродовом периоде: нарушения родовой деятельности, преждевременное или запоздалое излитие околоплодных вод, а следовательно и высокая частота оперативных вмешательств. Нередко приходится осуществлять родоразрешение путем операции кесарева сечения; при этом очень высока частота репродуктивных потерь.

Своевременная коррекция массы тела приводит к нормализации цикла, у многих больных даже без применения какой-либо дополнительной терапии, и к восстановлению фертильности. Одной из частых ошибок в ведении данного контингента пациенток является то, что до назначения лечения ожирения проводится стимуляция функции яичников. При длительной стимуляции овуляции без снижения веса может развиться синдром преждевременного истощения яичников (Marine Norman et al., 1991).

Результаты влияния на репродуктивную функцию постепенного снижения массы тела при терапии ожирения обнадеживают. Если женщина обращается с нарушениями менструальной функции и ожирением, лечение должно быть сначала направлено на нормализацию веса. Только в таком случае мы можем надеяться на успех. Назначение гормонального лечения может усугубить патологическое состояние. M.Hollmann и C.Galletly (1998) приводят данные о том, что на фоне снижения массы тела произошло восстановление менструальной функции у 80% женщин без назначения какой-либо другой терапии и у 29% из них наступила беременность без стимуляции овуляции. Эти результаты свидетельствуют о необходимости начинать лечение больных со снижения массы тела.

В гинекологической эндокринологии нет почти ни одного синдрома, который бы не был ассоциирован с ожирением. Примерами являются: послеродовой нейрообменно-эндокринный синдром, одним из симптомов которого является прибавка, иногда очень значительная, массы тела; синдром поликистозных яичников (СПКЯ), почти у всех пациенток сопровождающийся повышением массы тела или обменными нарушениями, которые встречаются и при ожирении; аменорея, вызванная ожирением, кроме того, климактерический синдром и, в частности, развивающийся на его фоне постменопаузальный метаболический синдром и, наконец, нейроэндокринный синдром периода полового созревания, или так называемый юношеский базофилизм. Если последний синдром поставить на первое место, то ясно просматривается, что все нарушения функции эндокринной системы с периода полового созревания и до менопаузы тесно связаны с ожирением.

При большинстве нейроэндокринных синдромов клиническая картина во многом определяется обменными нарушениями. Во-первых, нередко наблюдаются дислипидемия той или иной степени выраженности, повышение коэффициента атерогенности (КА), нарушение углеводного обмена самого различного характера, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, которая наблюдается, в частности, при синдроме поликистозных яичников.

Ожирение в период адренархе считается главным фактором риска СПКЯ, поскольку периферическое превращение андрогенов в эстрогены происходит преимущественно в жировой ткани. У большинства пациенток СПКЯ проявляется в подростковом периоде постоянно нерегулярными менструациями. Гирсутизм и акне, как другие частые симптомы заболевания, также проявляются в подростковом периоде. У 60% пациенток ожирение развивается в возрасте 20—30 лет. Часто отмечаются признаки инсулинорезистентности, включающие acantosis negricans, гиперпигментацию кожи на шее и др. Нерегулярные, ановуляторные менструальные циклы приводят к бесплодию, а гиперэстрогения увеличивает риск гиперплазии и рака эндометрия.

У женщин с ожирением и ановуляцией концентрации эстрона, эстрадиола и/или свободного эстрадиола значительно выше, чем в раннюю фолликулярную фазу у женщин с ожирением и сохраненной овуляцией, а также у женщин с нормальной массой тела. Сообщение Edman и McDonald (1989) об одинаковой ароматазной активности у женщин с нормальным менструальным циклом и у женщин с олигоменореей, имевших сопоставимую массу тела, позволяет предполагать, что более высокие концентрации эстрогенов у тучных женщин с олигоменореей зависят от усиленной продукции предшественников эстрогенов, т.е. андрогенов. Полагают, что хроническое воздействие эстрогенов, наблюдающееся у женщин с ожирением и олигоменореей, является основным фактором развития СПКЯ. Тоническое повышение уровня эстрогенов, образующихся в результате периферической конверсии андрогенов, по механизму положительной обратной связи действует на гипофиз. Повышенное высвобождение биологически активного лютеинизирующего гормона (ЛГ) ведет к стимуляции продукции андрогенов стромой яичников. Образующиеся в повышенных концентрациях андрогены являются дополнительными предшественниками для последующей ароматизации и превращения в эстрогены в адипоцитах — так замыкается «порочный круг».

Особую значимость приобретает проблема ожирения в период менопаузы. В ряде крупных эпидемиологических исследований четко продемонстрировано, что после наступления менопаузы у 60% женщин происходит увеличение массы тела на 2,5—5 кг и более, а, кроме того, отмечаются накопление и перераспределение жировой ткани в абдоминально-висцеральной области.

Как уже отмечалось ранее, жировая ткань является местом конверсии биоактивных эстрогенов из андрогеновых предшественников. Поэтому считается, что такие проявления климактерических расстройств, как климактерический синдром или остеопороз, развиваются реже у женщин с ожирением. Однако результаты ряда исследований показали, что у женщин с ожирением повышение уровня ФСГ и снижение концентрации эстрогенов наступает в среднем на 4 года раньше, поэтому у женщин 40—44 лет, страдающих ожирением, «приливы» отмечаются чаще по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела, а к 50—55 годам эти различия стираются. Менопауза у женщин с инсулиннезависимым сахарным диабетом наступает раньше, и возраст менопаузы четко коррелирует с возрастом, в котором диагностировалось заболевание. Установлено, что инсулинорезистентность оказывает значительное влияние на функцию яичников, при этом может иметь важное значение изменение активности таких факторов, как инсулиноподобный фактор роста-1 и лептин.

При изучении возникающих после менопаузы изменений функции сердца и сосудов, системы гемостаза, а также метаболизма липидов и углеводов доказано, что все указанные изменения взаимосвязаны и многие из них также являются факторами риска ССЗ, и на этом основании исследователи ввели термин «менопаузальный метаболический синдром» (ММС). Главный этиологический фактор ММС — дефицит половых гормонов. Основные компоненты ММС: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипопротеинемия и повышенное содержание факторов тромбообразования в крови.

Таким образом, перераспределение жировой ткани и накопление ее в абдоминально-висцеральной области у женщин в период возрастного снижения функции яичников резко увеличивает риск развития ССЗ и связано с развитием различных метаболических, эндокринных, психоэмоциональных и других расстройств.

Несмотря на многообразие синдромов, сопровождающихся ожирением, существует отдельная нозологическая единица — аменорея, вызванная ожирением. В жировой ткани содержатся ферменты: ароматаза и 5а-редуктаза. Ароматаза превращает андрогены в эстрогены; когда ароматаза присутствует в избыточном количестве, как при ожирении, эстрогены постоянно вырабатываются в повышенных количествах, вызывая нарушение нормальной овуляции. Избыточное количество 5а-редуктазы, конвертирующей тестостерон в дегидротестостерон (ДГТ), приводит к повышению продукции ДГТ, вызывая развитие гирсутизма и акне. Лечение ожирения приводит к восстановлению нормальной репродуктивной функции.

На каждом этапе жизни женщины мы сталкиваемся с таким сложным патологическим процессом, как ожирение. В настоящее время имеются большие возможности для проведения терапии, но в гинекологической практике мы часто не учитываем то, что при лечении практически всех заболеваний, сопровождающихся ожирением, первым этапом ведения женщин должны быть мероприятия, направленные на снижение веса.