Оптимизация результатов лечения у больных с генотипами 1 и 4 вируса гепатита С

Введение

Генотип HCV считают самым важным предиктором стойкого вирусологического ответа на лечение у больных хроническим гепатитом С. Результаты клинических исследований показали, что частота стойкого ответа у больных с генотипом 1 ниже, чем у пациентов с генотипами 2 и 3. В связи с этим пациентов с генотипом 1 считают «трудными больными».

В современных руководствах длительность лечения гепатита С рекомендуется выбирать с учетом генотипа вируса [1,2]: 48 недель при генотипах 1 и 4 и 24 недели при генотипах 2 и 3. Эта рекомендация основывается на результатах крупного рандомизированного международного исследования III фазы, в котором изучалась эффективностьпэгинтерферона α-2а (Пегасис, Roche) и рибавирина (Ко-пегус, Roche). У больных с генотипом 1 вируса частота стойкого вирусологического ответа была значительно выше, если длительность лечения составляла 48, а не 24 недели, и применялась более высокая доза рибавирина (1000/1200 мг/сут, а не 800 мг/сут) [3]. Результаты этого и других исследований [3-5] показали, что стойкой эрадикации вируса у больных с генотипом 1 удается добиться в 50-60% случаев.

В исследовании Hadziyannis и со-авт. [3] частота стойкого вирусологического ответа у больных с генотипом 4 была сопоставимой с таковой у пациентов с генотипом 1 HCV. Вопрос о длительности противовирусной терапии у больных с генотипом 4 изучался в рандомизированном исследовании. Частота стойкого ответа на 24-недельную терапию была ниже (29%) частоты ответа на 48-недельный курс (69%) [6]. В связи с этим таким больным целесообразно продолжать лечение в течение 48 недель.

Несмотря на эти наблюдения, становится очевидным, что фиксированный 48-недельный курс противовирусной терапии адекватен не у всех пациентов с генотипами 1 или 4 HCV. Если речь идет о лечении гепатита С, то один и тот же курс подходит не всем пациентам.

Измерение вирусологического ответа через 4 и 12 недель после начала комбинированной терапии — это простой и надежный метод, позволяющий индивидуализировать проводимое лечение. Вероятность стойкого ответа повышается при быстром снижении вирусной нагрузки. Например, частота стойкого вирусологического ответа выше, если клиренс HCV RNA происходит через 4, а не через 12 недель после начала лечения. Это было показано при анализе результатов исследования Fried и соавт. [4]. Частота стойкого вирусологического ответа самая высокая при быстром исчезновении HCV RNA из плазмы и прогрессивно снижается при увеличении сроков ее клиренса (рис. 1).

Рис. 1. Частота стойкого вирусологического ответа самая высокая при быстром клиренсе HCV RNA

Зависимость частоты ответа в конце 48-недельного курса лечения пэгинтерфероном альфа-2а (180 мкг/нед) и рибавирином (1000/1200 мг/сут) и стойкого вирусологического ответа (SVR) от вирусологического ответа через 4,12 и 24 недели в крупном рандомизированном исследовании у больных с генотипом 1 [9].

Предикторы ответа во время лечения

В современных руководствах уровень HCV RNA рекомендуется измерять через 12 недель [1,2]. Критериями раннего вирусологического ответа считают клиренс HCV RNA (<50 МЕ/мл по данным качественного теста) или снижение вирусной нагрузки по крайней мере на 2 log₁₀ по данным количественного метода. Критерием быстрого вирусологического ответа является отрицательный результат теста на HCV RNA через 4 недели.

Раннему вирусологическому ответу придают ключевое значение для решения вопроса о дальнейшей терапии в современных рекомендациях [1,2]. Информативность его была установлена в рандомизированном контролируемом исследовании, в котором частота стойкого вирусиологического ответа у больных с ранним ответом составила 65% [4]. Напротив, если ранний ответ отсутствовал, то на лечение ответили всего 0-3% больных (предсказательное значение отрицательного результата 97-100%) [4,7]. Эти данные имеют значение при лечении больных гепатитом С. В клинической практике отсутствие раннего вирусологического ответа позволяет идентифицировать пациентов, у которых вероятность положительного ответа на комбинированную терапию низкая. Польза этого правила была подтверждена в крупном исследовании, проводившемся в реальной практике.

В отличие от раннего вирусологического ответа, быстрый ответ позволяет выделить пациентов, у которых выше всего вероятность стойкого ответа на комбинированную терапию. Это очевидно при ретроспективном анализе результатов исследования Manns и соавт. [5]. Быстрый вирусологический ответ наблюдался у 150 (29%) из 511 больных, получавших пегилированный интерферон α-2b (ПегИнтрон, Schering-Plough) и рибавирин. В этой группе частота стойкого ответа составила 89% (133/150) [7]. В исследовании Fried и соавт. [4] частота быстрого вирусологического ответа на лечение пэгинтерфероном α-2а и рибавирином составила 28% (120/453). У 87% таких пациентов (104/120) был достигнут стойкий вирусологический ответ [9]. В последнем исследовании были проанализированы результаты лечения в зависимости от генотипа. У больных с генотипом 1, у которых был достигнут быстрый вирусологический ответ, a HCV RNA не определялась до конца 24-й недели, частота стойкого вирусологического ответа составила 91% (рис. 1) [9]. Таким образом, ранний и быстрый вирусологический ответ дополняют друг друга при оценке предполагаемого ответа на лечение. Как будет показано ниже, эти данные могут быть использованы для индивидуализации схемы лечения и оптимизации частоты стойкого вирусологического ответа.

Информативность раннего вирусологического ответа может быть повышена путем выделения пациентов с полным ранним ответом (быстрый вирусологический ответ отсутствуем но HCV RNA не определяется через 12 недель) и частичным ранним ответом (через 12 недель HCV RNA определяется, но ее уровень снижается более чем на 2 log₁₀, табл. 1). В исследовании Manns и соавт. [5] полный ранний вирусологический ответ был достигнут у 60% (308/511) больных, получавших пегилированный интерферон α-2Ь. В этой выборке частота стойкого вирусологического ответа составила 84% (258/308) [7]. При проведении анализа пациентов не распределяли по генотипам. В исследовании Fried и соавт. [4] частота полного раннего вирусологического ответа на лечение пэгинтерфероном α-2а и рибавирином достигла 65% (293/453).

Таблица 1. Определение критериев различных вариантов ответа на лечение

Традиционно считалось, что больные с генотипом 1 хуже отвечают на лечение, однако эта точка зрения, вероятно, не совсем соответствует действительности. При объединении результатов двух крупных рандомизированных международных исследований III фазы [3,4] было показано, что частота стойкого вирусологического ответа на 48-неделъную терапию пэгин-терфероном α-2а и рибавирином составляет 87% у больных с быстрым вирусологическим ответом (78/90) и 68% у больных с полным ранним вирусологическим ответом (162/240) (рис. 2) [10]. Частота стойкого вирусологического ответа при наличии быстрого или полного раннего ответа оказалась высокой и при лечении пегилированным интерфероном &alpha-2 b и рибавирином у больных с генотипом 1 [11,12].

Рис. 2. Объединенные результаты двух крупных рандомизированных международных исследований III фазы продемонстрировали связь между частотой стойкого вирусологического ответа и кинетикой вирусной нагрузки во время лечения

Вирусологический ответ через 4 и 12 недель у больных, получавших пэгинтер-ферон альфа-2а (180 мкг/нед) и рибавирин (1000/1200 мг/сут), в двух крупных рандомизированных международных исследованиях III фазы [3,4,10]. cEVR - полный ранний вирусологический ответ, EVR - ранний вирусологический ответ, pEVR - частичный ранний вирусологический ответ, RVR - быстрый вирусологический ответ, SVR - стойкий вирусологический ответ

Рекомендуемый сегодня 48-недельный курс противовирусной терапии показан больным с генотипом 1, у которых наблюдается полный ранний вирусологический ответ. Если полного клиренса HCV RNA в течение первых 12 недель не происходит, то частота стойкого вирусологического ответа значительно снижается. В указанных выше исследованиях частичный ранний вирусологический ответ был достигнут у 22% больных [27]. В этой выборке частота стойкого вирусологического ответа на 48-недельный курс противовирусной терапии пэгинтерфероном α-2а и рибави-рином составила всего 27%, а у пациентов, у которых ранний вирусологический ответ отсутствовал (20% пациентов с генотипом 1) — 5%. Эти данные свидетельствуют о целесообразности анализа вирусной нагрузки через 4 и 12 недель, так как быстрый ответ, полный и частичный ранний вирусологический ответ ассоциируются с очень разной вероятностью стойкого ответа.

Таблица 2. Зависимость частоты стойкого вирусологического ответа на лечение пэгинтерфероном α-2а и рибавирином у больных с генотипом 1 в зависимости от вирусологического ответа через 4 и 12 недель

БВО - быстрый вирусологический ответ, пРВО - полный ранний вирусологический ответ, СВО - стойкий вирусологический ответ

Результаты 6 крупных рандомизированных многоцентровых исследований согласуются с приведенными выше данными [3,4,13-16]. При лечении пэгинтер-фероном α-2а и рибавирином быстрого вирусологического ответа достигли 20% больных с генотипом 1 (табл. 2) [17]. Частота стойкого ответа у этих пациентов составила 80% (рис. 3). Почти у половины (43%) больных с генотипом 1 был достигнут ранний вирусологический ответ (табл. 2). У этих пациентов средняя частота стойкого вирусологического ответа составила 67%. Полученные данные свидетельствуют о том, что доза рибавирина не влияет на частоту быстрого ответа, хотя применение этого препарата приводит к значительному увеличению частоты стойкого ответа за счет профилактики рецидивов после прекращения лечения.

Результаты анализа 6 исследований продемонстрировали неоднородность группы пациентов с генотипом 1. Вероятность стойкого вирусологического ответа у них варьирует в широких пределах, а быстрый и ранний вирусологический ответ позволяют выделить пациентов, у которых вероятность стойкого ответа высокая или низкая [17]. Результаты анализа кинетики вирусной нагрузки могут быть использованы для индивидуализации противовирусной терапии.

Сокращенный курс противовирусной терапии при наличии быстрого вирусологического ответа у больных с генотипами 1 и 4 HCV

Имеются данные о том, что при наличии быстрого вирусологического ответа у больных с генотипом 1 HCV возможен сокращенный 24-недельный курс противовирусной терапии. В двух исследованиях общая частота стойкого вирусологического ответа на 24-недельную терапию у таких пациентов составила 89% [18,19]. Тот факт, что у некоторых больных с генотипом 1 вероятность стойкого ответа на лечение достигает 89%, очень примечательный. Таких хороших результатов ранее удавалось достичь только у пациентов с генотипами 2 и 3, которые лучше отвечают на лечение.

Рис. 3. Частота стойкого вирусологического ответа у больных с генотипом 1 и быстрым вирусологическим ответом в рандомизированном международном исследовании III фазы

По оси абсцисс - доза рибавирина, мг/сут, и длительность лечения, недели Частота стойкого вирусологического ответа при наличии быстрого ответа у больных с генотипом 1, получавших 24- или 48-недельныйкрус противовирусной терапии пэгинтерфероном альфа-2а (180мкг/нед) и рибавирином (1000/1200 мг/сут) в рандомизированном международном исследовании III фазы [18]

Jensen и соавт. [18] ретроспективно проанализировали результаты рандомизированного международного исследования III фазы, в котором сравнивали 4 схемы противовирусной терапии пэгинтерфероном α-2а и рибавирином [3,19]. При наличии быстрого вирусологического ответа частота стойкого ответа была практически идентичной у пациентов, получавших пэгинтерферон α-2а и рибавирин 800 мг/сут в течение 24 недель (89%) и пэгинтерферон α-2а и рибавирин 1000 или 1200 мг/сут в течение 48 недель (91%) (рис. 3) [18]. Однако у пациентов, которым был проведен 24-неделъный курс лечения пэгинтерфероном α-2а и рибавирином в дозе 1000 или 1200 мг/сут, частота рецидивов после терапии составила 9%, а у пациентов, продолжавших то же лечение в течение 48 недель — 2%. Анализ проводился ретроспективно, а число пациентов в некоторых группах было относительно небольшим, поэтому сделанные выводы следует подтвердить в более крупных проспективных исследованиях.

Рис. 4. Сходная частота стойкого вирусологического ответа на 24 и 48-недельную терапию у больных с генотипом 1 и низкой вирусной нагрузкой, достигших быстрого вирусологического ответа

Частота стойкого вирусологического ответа на 24- и 48-недельное лечение пеги-лированным интерфероном альфа-2Ь (1,5 мкг/кг/нед) и рибавирином (800-1400 мг/сут) у больных с 1 генотипом и низкой вирусной нагрузкой (<600000 МЕ/мл), достигших быстрого вирусологического ответа [19]

Результаты лечения несколько улучшались, когда учитывали исходный уровень HCV RNA. При наличии быстрого вирусологического ответа у больных с низкой исходной вирусной нагрузкой (<800000 МЕ/мл) частота стойкого вирусологического ответа на 24-и 48-недельный курс противовирусной терапии пэгинтерфероном α-2а и рибави-рином 1000/1200 мг/сут составила 93% и 96%, соответственно. Это свидетельствует о том, что частота стойкого ответа остается высокой, если 24-недельный курс проводят больным с быстрым вирусологическим ответом и низкой исходной вирусной нагрузкой. Быстрый вирусологический ответ был достигнут у небольшого числа пациентов с высокой вирусной нагрузкой (>800000 МЕ/мл), а частота стойкого ответа на 24-недельную терапию в этой группе была не столько впечатляющей. Тем не менее, частота стойкого ответа на 48-недельную терапию при наличии быстрого вирусологического ответа у больных с высокой вирусной нагрузкой составила 88% [20].

Сходные результаты были получены в исследовании у больных с генотипом 1 и низкой вирусной нагрузкой (≤600000 МЕ/мл), которые получали пегилированный интерферон &alpha-2 b и рибавирин в дозе 800-1400 мг/сут в течение 24 недель [19]. У больных с быстрым вирусологическим ответом частота стойкого ответа на 24-и 48-недельные курсы лечения была сопоставимой (89% и 85%, соответственно) (рис. 4). Быстрый ответ в этом исследовании был достигнут почти у половины пациентов (47%), поэтому это исследование свидетельствует также о том, что низкая вирусная нагрузка — это самый важный предиктор быстрого ответа на лечение у больных с генотипом 1 HCV.

Возможность использования результатов оценки быстрого вирусологического ответа для выбора длительности лечения больных с генотипом 4 изучалась в проспективных исследованиях. Два исследования, которые проводились в Египте, подтвердили, что у таких пациентов обоснована противовирусная терапия на основании ответа. Когда пациентов рандомизировали на три группы, отличающиеся по длительности лечения, то частота стойкого вирусологического ответа на 24-недельную терапию пегилированным интерфероном α-2b и рибавирином была ниже (29%) частоты ответа на 36-недельную (66%) или 48-недельную (69%) терапию [6]. Напротив, в другом исследовании (358 пациентов с генотипом 4) было отмечено увеличение частоты стойкого вирусологического ответа, когда длительность лечения подбирали с учетом вирусологического ответа через 4 и 12 недель [21]. В группе пациентов, у которых длительность лечения была «вариабельной», частота стойкого вирусологического составила 86% у больных с быстрым вирусологическим ответом, получавших 24-недельный курс противовирусной терапии, 76% у больных с полным ранним вирусологическим ответом, продолжавших лечение в течение 36 недель, и 56% у пациентов с частичным ранним вирусологическим ответом, которым проводился 48-недельный курс противовирусной терапии. В контрольной группе пациентов, получавших 48-недельный курс, частота стойкого вирусологического ответа равнялась 58%. Следует отметить, что исходная вирусная нагрузка не была предиктором быстрого вирусологического ответа или стойкого вирусологического ответа у пациентов, быстро ответивших на лечение. При наличии быстрого ответа предикторами стойкого вирусологического ответа были степень и стадия гистологических изменений. Частота быстрого вирусологического ответа в этом исследовании составила 22% [21].

В продолжающемся австрийском исследовании [22], в котором противовирусная терапия проводится с учетом ответа, общая частота стойкого вирусологического ответа при наличии быстрого ответа у пациентов с генотипами 1 и 4 составила 80% (P. Ferenci, неопубликованные данные). Результаты лечения у больных с генотипами 1 и 4 были в целом сходными.

Медленный ответ на лечение

Пациенты, медленно отвечающие на лечение, у которых HCV RNA продолжает определяться через 4 и 12 недель, а вирусная нагрузка снижается более чем на 2 log, являются потенциальными кандидатами на более интенсивное лечение. В крупном рандомизированном международном исследовании III фазы у 22% (128/569) больных наблюдался частичный ранний вирусологический ответ на лечение пэгинтерфероном α-2а и рибавирином в дозе 1000/1200 мг/сут [10]. Частота стойкого вирусологического ответа у этих пациентов составила 27%. Соответственно, необходима разработка стратегий, позволяющих улучшить результаты лечения в этой группе больных. В рандомизированных исследованиях изучалась эффективность 72-недельной противовирусной терапии, однако пока польза интенсификации лечения не доказана.

В трех рандомизированных исследованиях оценивали эффективность более длительной терапии пэгинтерфероном α-2а и рибавирином [13,15,22]. Дизайн этих исследований, критерии отбора пациентов и дозы рибавирина отличались, что необходимо учитывать при анализе результатов отдельных исследований и особенно их сравнении.

В трех исследованиях у 42% больных наблюдался полный ранний вирусологический ответ, а у 20% — частичный ранний ответ через 12 недель после начала комбинированной терапии [23]. В выборке intent-to-treat частота стойкого вирусологического ответа значительно отличалась у больных, продолжавших лечение в течение 72 недель 45% и 48 недель 32%, в исследовании TeraVIC-4 [15], но не в других исследованиях (рис. 5). Преимущество 72-недельного курса перед 48-недельным в трех исследованиях было продемонстрировано у больных с частичным (медленным) ранним вирусологическим ответом, но не полным ранним ответом (рис. 5). После 72-недельной терапии частота рецидивов была значительно ниже, чем после 48-недельной (21% и 29%; 26% и 48%; 18% и 32%, соответственно в трех исследованиях [23].

Сходное преимущество более длительной противовирусной терапии было отмечено в исследовании у больных с частичным ранним вирусологическим ответом, получавших пегилированный интерферон α-2b и рибавирин 800-1400 мг/сут. Предварительные данные показали, что частота стойкого вирусологического ответа на 72-и 48-недельную терапию составила 39% и 18%, соответственно [24]. В настоящее время продолжается еще одно исследование этого режима терапии.

Рис. 5. Сравнение частоты стойкого вирусологического ответа в трех крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях, в которых изучалась польза более длительной терапии у пациентов, медленно отвечавших на лечение

Частота стойкого вирусологического ответа в трех крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях, в которых сравнивали эффективность 48- и 72-недельной противовирусной терапии пэгинтерфероном α-2а 180 мкг/нед и рибавирином [22]. В исследовании TeraVIC-4 [15] 90% и 88% больных, получавших 48- и 72-недельный курсы, были инфицированы генотипом 1. В исследование Ferenci и соавт. [22] было включено небольшое число (менее 10%) больных с генотипом 4. Дизайн исследований, критерии отбора больных и доза рибавирина значительно отличались.
Вверху - все больные (выборка ITT), в середине - пациенты с полным ранним вирусологическим ответом, внизу - пациенты с частичным ранним вирусологическим ответом

В двух опубликованных исследованиях безопасность и переносимость 48-и 72-недельной противовирусной терапии пэгинтерфероном α-2а и рибавирином была сходной [13,15]. Типы и тяжесть нежелательных явлений существенно не отличались, а частота серьезных нежелательных явлений при проведении 48-недельного курса была даже выше, чем при назначении 72-недельной терапии (16% и 11%, соответственно), в исследовании Berg и соавт. [13]. Однако 72-недельную терапию прекращали в целом чаще, чем 48-недельную (41% и 24%), а в исследовании TeraVIC-4 пациенты, которым назначали более длительный курс лечения, чаще добровольно отказывались от него [15]. В целом эти данные свидетельствуют о том, что некоторым больным трудно придерживаться более длительной терапии. В связи с этим очень важное значение имеет тщательный отбор пациентов, которым показано более длительное лечение.

Заключение

В целом термин «трудный больной» сегодня нельзя распространять на всех пациентов с генотипами 1 и 4, учитывая значительную вариабельность частоты стойкого вирусологического ответа. Измерение быстрого вирусологического ответа и полного/частичного раннего вирусологического ответа — это простой и надежный подход, который позволяет врачу оценить вероятность стойкого вирусологического ответа и выбрать длительность противовирусной терапии. У больных с быстрым вирусологическим ответом (и низкой вирусной нагрузкой при генотипе 1) отмечается очень высокая вероятность стойкого вирусологического ответа, поэтому они могут быть кандидатами на сокращенный 24-недельный курс лечения. У больных с генотипом 1 при наличии полного раннего вирусологического ответа через 12 недель наблюдается высокая вероятность стойкого ответа на рекомендуемый сегодня 48-недельный курс лечения. У больных с генотипом 1 и частичным (медленным) ранним вирусологическим ответом (у которых HCV RNA определяется через 12 недель, однако вирусная нагрузка снижается более чем на 2 log₁₀) может оказаться полезным увеличение длительности лечения с 48 до 72 недель. Важное значение имеет тщательный отбор пациентов, так как доля пациентов, у которых обосновано более длительное лечение, небольшая, но значительная. Данные египетских исследований свидетельствуют о том, что при наличии полного раннего вирусологического ответа больные с генотипом 4 могут продолжать лечение в течение 36 недель, а при наличии частичного раннего ответа — 48 недель. Результаты исследования PROPHESYS [26], вероятно, позволят добиться дальнейшей оптимизации противовирусной терапии у больных с генотипами 1 или 4.

Список литературы

1. Dienstag JL, McHutchison JG. American Gastroenterological Association technical review on the management of hepatitis C. Gastroenterology 2006; 130:231-264.
2. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39:1147-1171.
3. Hadziyannis SJ, Sette H, Jr., Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140:346-355.
4. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N EnglJ Med 2002; 347:975-982.
5. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358:958-965.
6. Kamal SM, El Tawil AA, Nakano T, et al. Peginterferon ot-2b and ribavirin therapy in chronic hepatitis C genotype 4: impact of treatment duration and viral kinetics on sustained virological response. Gut 2005; 54:858-866.
7. Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey J, Albrecht J. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38:645-652.
8. Lee SS, Bain VG, Peltekian K, et al. Treating chronic hepatitis C with pegylated interferon alfa-2a (40 KD) and ribavirin in clinical practice. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23:397-408.
9. Ferenci P, Fried MW, Shiffman ML, et at. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin. / Hepatol 2005; 43:425-433.
10. Marcellin P, Jensen D, Hadziyannis SJ, Ferenci P. Differentiation of early virologic response (EVR) into RVR, complete EVR (cEVR) and partial EVR (pEVR) allows for a more precise prediction of SVR in HCV genotype 1 patients treated with peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS1 and ribavirin (COPEGUS). Hepatology 2007; 46 Suppl 1:818A.
11. Martinez-Bauer E, Crespo J, Romero-Gomez M, et al. Development and validation of two models for early prediction of response to therapy in genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology 2006; 43:72-80.
12. Segados-Soares A, Villela-Nogueira C, Perez RM, Nabuco L, Brandao-Mello CE, Coelho HSM. HCV-RNA in the fourth week as a predictive factor of sustained virological response (SVR) in genotype 1 hepatitis C patients treated with peg-interferon-alfa2B (PEG-IFN-alfa2B) and ribavirin. Hepatology 2007; 44 Suppl 1:334A
13. Berg T, von Wagner M, Nasser S, et al. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006; 130:1086-1097.
14. Sakai T, lino S, Okuno T, et al. High response rates with peginterferon alfa-2A (40KD) (PEGASYS) plus ribavirin (COPEGUS) in treatment-naive Japanese chronic hepatitis c patients: a randomised, double-blind, multicentre, phase III trial. / Hepatol 2006; 44 Suppl 2:S224-S225.
15. Sanchez-Tapias JM, Diago M, Escartin P, et al. Peginterferon-alfa2a plus ribavirin for 48 versus 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment. Gastroenterology 2006; 131:451-460.
16. Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, et al. Effect of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interieron alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006; 131:1040-1048.
17. Marcellin P, Hadziyannis SJ, Berg T, et al. Virological response at 4 and 12 weeks predict high rates of sustained virological response in genotype 1 patients treated with peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin. / Hepatol 2007; 46 Suppl 1:S23 1-S232.
18. Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P, et al. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology 2006; 43:954-960.
19. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. / Hepatol 2006; 44:97-103.
20. F. Hoffmann-La Roche. PEGASYS Summary of Product Characteristics, revised 2007.
21. Kamal S, El Kamary S, Shardell M, et al. Pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in patients with genotype 4 chronic hepatitis C: The role of rapid and early virologic response. Hepatology 2007; 46:1732-1740.
22. Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, et al. Customizing treatment with peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS) plus ribavirin (COPEGUS) in patients with HCV genotype 1 or 4 infection. Interim results from a prospective randomized trial. Hepatology 2006; 44 Suppl 1:336A.
23. Sanchez-Tapias JM, Ferenci P, Diago M, Romero-Gomez M, Zeuzem S, Berg T. How can we identify HCV genotype 1 patients who may benefit from an extended treatment duration with peginterferon-2a (40 kD) plus RBV?/ Hepatol 2007; 46 Suppl 1:S242.
24. Pearlman B, Ehleben C, Saifee S. Improved virologic response rates with treatment extension to 72 weeks of peginterferon alfa-2b plus weight-based ribavirin in a difficult-to-treat population of genotype 1-infected slow responders. Hepatology 2006; 44 Suppl 1:318A.
25. Buti M, Lurie Y, Blokhina N, et al. Pegylated interferon alfa-2b plus ribavirin in patients with genotype 1 chronic hepatitis C with a slow virological response: an early enrollers analysis of the SUCCESS study. Hepatology 2006; 44 Suppl 1:342A.
26. Marcellin P, Rizzetto M. Response-guided therapy: optimizing treatment now and in the future. Antivir Ther 2008; 13 Suppl 1:1-2.