Порівняння ефективності одноразового та фракціонованого опромінення при лікуванні хворих з метастатичним ураженням скелету

Ускладнення з боку скелету є серйозною проблемою для пацієнтів з поширеним пухлинним процесом. Клінічні дослідження показали, що цей тип ускладнень, як правило, супроводжується гострим тривалим болем, що виснажує пацієнта, та призводить до значного погіршення їх якості життя. Біль, що супроводжує кісткові метастази, часто погано локалізується й може залежати від багатьох факторів, таких, як розростання пухлинних мас, нестабільність скелету, утворення мікропереломів, розвитку патологічних переломів, хімічної стимуляції больових рецепторів цитокінами, які вивільнюються з пухлинних клітин. Пацієнтам з поодинокими метастатичними вогнищами в кістах, ураженням хребців і основи черепа (включаючи епідуральне поширення процесу) показане проведення променевої терапії. Крім того, навіть у пацієнтів із множинними метастазами, променева терапія на «ключові» області, дозволяє значно знизити потребу в наркотичних анальгетиках і істотно поліпшити якість життя. Проведення локальної радіотерапії дозволяє зменшити вираженість больового синдрому приблизно у 80 % хворих, більш ніж 50 % пацієнтів відзначають повне зникнення болю в ділянці, що опромінюється.

За даними N. Janjan [12] у більшості випадків лікарі загальної практики не забезпечують адекватного лікування больового синдрому, внаслідок чого до 79 % хворих відчувають сильний біль до початку паліативного лікування. Роль променевої терапії в паліативному лікуванні не викликає сумнівів, але залишається відкритим питання про режими опроменіння.

Протягом останніх двадцяти років була проведена велика кількість досліджень, присвячених вивченню ефективності різноманітних режимів фракціонування дози при проведенні локальної ПТ для досягнення знеболюючого ефекту. У двох систематичних оглядах літератури, в яких проводився аналіз результатів рандомізованих досліджень, проведених до середини 1998 року, автори прийшли до дещо суперечливих результатів щодо залежності доза-відповідь. V. Ratanatharathorn та співавт. [30] зробили висновок, що високодозові режими фракціонування ПТ, є більш ефективними, ніж низькодозові. H. McQuay та співавт. [21], навпроти, дійшли до висновку, що не існує ніякої залежності ні між ефективністю та схемою фракціонування, ні між відповіддю на терапію та загальною курсовою дозою. Мета-аналіз або кількісний аналіз не проводився в жодному дослідженні. С того часу було проведено ще 7 рандомізованих дослідження, присвячених проблемі визначення оптимального фракціонування дози [1, 3, 9, 17, 18, 32, 35]. Декілька досліджень (опитувань), показали, що особливості навчання лікарів, їх професійні схильності, система оплати та відшкодувань за лікування та деякі інші фактори впливають на вибір онкологами певного режиму фракціонування [19, 31, 38]. Наприклад, письмове опитування радіаційних онкологів в Канаді, проведене в 1998 році, показало, що для лікування хворих з неускладненими кістковими метастазами, тобто без патологічних переломі або неврологічної недостатності, 64 % респондентів надають перевагу застосуванню дози 20 Гр за 5 фракцій порівняно з 17 %, які призначають одноразове опромінення дозою 8 Гр, в той же час більш тривалому курсу лікування (30 Гр за 10 фракцій) перевагу надають лише 10 % лікарів [5].

Перші публікації щодо однакової ефективності паліативного одноразового та десятиразового опромінення при лікуванні кісткових метастазів у хворих на рак молочної залози (РМЗ) незалежно від застосування гормонотерапії з'явилось ще у 1976 році [26]. У 90-х роках були проведені перші проспективні рандомізовані та нерандомізовані дослідження порівняної ефективності одноразового (8 Гр) та мультифракційного (30 Гр/10 фракцій) [22], низькодозового (4 Гр) [28] або високодозового (10 Гр) опромінення [15], які показали достатню ефективність одноразового опромінення при помірній токсичності. Загалом, протягом 90-х років спостерігається тенденція до скорочення тривалості курсів опромінення (в середньому з 8,5 до 6,4 фракцій), хоча при лікуванні пацієнтів з кращим прогнозом (РМЗ) та ураження кісток, які несуть вагове навантаження, зберігається тенденція до застосування більш тривалих курсів ПТ [36].

В даному огляді літератури наведені результати рандомізованих досліджень ефективності різних режимів фракціонування при лікуванні хворих з метастатичним ураженням кісток.

В усіх дослідженнях оцінювалась повна регресія больового синдрому та загальна відповідь на терапію, також вивчалась середня тривалість знеболюючого ефекту, зменшення застосування анальгетиків, гострі побічні ефекти, частота виникнення патологічних переломів, необхідність проведення повторного опромінення, ступінь ремінералізації та якість життя хворих.

Проведені рандомізовані дослідження можна розділити на три категорії:

• порівняння ефективності доз, менших 8 Гр, при одноразовому опроміненні (2 дослідження)
• порівняння ефективності мультифракційного та одноразового опромінення (11 досліджень)
• порівняння ефективності різних мультифракційних режимів опромінення (6 досліджень)

В групі досліджень, в яких проводили порівняння одноразового та мультифракційного опромінення, застосовували переважно одноразове опромінення в дозі 8 Гр (лише в одному дослідженні — 10 Гр), найчастіші режими мультифракційного опромінення були 20 Гр за 5 фракцій або 24 Гр за 6 фракцій, десятиразове опромінення до СВД 30 Гр використовували значно рідше.

Час визначення реалізації протибольового ефекту досить різниться від дослідження до дослідження, що певним чином пов'язано з тривалістю запланованого періоду спостереження. Так, наприклад, в шести дослідженнях ступінь знеболення оцінювався в будь-який час протягом періоду спостереження [3, 6, 20, 24, 35, 37], що включало, в тому числі, відповідь на повторне опромінення в двох великих дослідженнях [3, 35]. Максимальний період спостереження в дослідженнях становив від 5 міс [20] до 4,5 років [24]. В усіх інших дослідженнях точки оцінки відповіді на терапію визначались у термін між 1-им та 12-им тижнем (або 3 місяці) після лікування. Відсоток повної регресії болю не описаний в чотирьох дослідженнях [6, 10, 20, 29].

В усіх дослідженнях відзначається значна гетерогенність популяції пацієнтів стосовно типу пухлини та загального стану на почату лікування. Наявність ознак компресії спинного мозку та патологічних переломів були критеріями для виключення з дослідження, за винятком дослідження Радіаційної терапевтичної онкологічної групи (Radiation Therapy Oncology Group — RTOG 7402), в яке були включені хворі з патологічними переломами незалежно від проведення хірургічної фіксації [37]. В одному з досліджень критеріями виключення пацієнтів була необхідність опромінення шийного відділу хребта [35], в іншому — поля, розміри яких перевищували 150 см2 при опроміненні живота або таза [7]. Більшість дослідників при плануванні дозового розподілу застосовували як точку нормування глибину розташування хребта [3, 7, 9, 11, 17, 20, 23, 28, 29, 32].

Також різнилися методи оцінки динаміки больового синдрому, але у більшості досліджень застосовували різні шкали суб'єктивної оцінки болю пацієнтами. Визначення поняття "повна відповідь (регресія)" були ідентичними в усіх дослідженнях (0 балів незалежно від шкали), за винятком голландського дослідження, якому повною регресією вважали 0 або 1 бал за 10-ти-бальною шкалою [3], та Канадського дослідження, в якому термін "виражена клінічна відповідь" відповідав 0 балів при умові відсутності збільшення застосування анальгетиків або зменшенню вираженості больового синдрому та одночасному зменшенню застосування знеболюючих [17].

У двох дослідженнях [11, 23], в яких порівнювали ефективність одноразового опромінення дозою 4 та 8 Гр, було продемонстровано значно нижчі значення загальної відповіді на терапію при застосуванні 4 Гр, в той же час була відсутня різниця за частотою досягнення повної регресії болю. B. Jeremic та співавт. [15] також порівнювали ефективність застосування 6 та 8 Гр і отримали ідентичні результати, але на їх думку потрібне проведення додаткових досліджень для визначення мінімальної ефективної дози одноразового опромінення. Крім того, P.J. Hoskin та співавт. [11] продемонстрували, що застосування меншої разової дози опромінення призводить до значного збільшення потреби в повторному опроміненні — 20 порівняно з 9 % при застосуванні дози 8 Гр.

Результати досліджень, в яких порівнювали ефективність одноразового та мультифракційного опромінення, клінічно досить гомогенні. Рівень регресії больового синдрому коливався від 44 до 88 %. Так, як що визначити середню частоту повної регресії болю в усіх проведених дослідженнях, то цей показник становить 33,4 % (539 з 1613 хворих) після застосування одноразового опромінення дозою 8 Гр та 32,3 % — після застосування мультифракційного опромінення (523 з 1618 хворих), ця різниця статистично недостовірна, р=0,5. В той же час, загальний рівень відповіді на терапію статистично достовірно вищий при застосуванні одноразового опромінення — 62,1 % (1011 з 1629) порівняно з 58,7 % (958 з 1631), р=0,04.

Середня тривалість протибольового ефекту становила, за даними переважної більшості дослідників, від 11 до 24 тижнів [3, 11, 15, 23, 24, 28, 35, 37]. В усіх дослідженнях не спостерігали статистично достовірної різниці в тривалості протибольового ефекту залежно від режиму опромінення, за винятком результатів роботи M. Niewald та співавт. [24]. Час реалізації протибольового ефекту опромінення (при щотижневій оцінці) становив 3 тижня в голландському дослідженні, при цьому не спостерігали різниці в часі між двома режимами опромінення [35]. В інших дослідженнях середній час до знеболення коливався в інтервалі від 1 до 4 тижнів після лікування [3, 11, 15, 18, 23, 24, 25].

В дослідженнях, в яких вивчали частоту проведення повторного опромінення, була показана вища частота виникнення такої потреби у хворих, у яких застосовували нижчі дози опромінення [3, 6, 23, 28, 35, 37]. В тому числі й в дослідженні RTOG 7402, в якому порівнювалися різні мультифракційні режими [8].

При вивченні кількості вживання пацієнтами знеболюючих до та після лікування, в усіх роботах показане зменшення сумарного застосування анальгетиків після променевої терапії, але в жодному дослідженні не було продемонстровано різниці залежно від схем фракціонування дози [3, 7, 29, 35]. Лише в одному дослідженні застосовували інтегровану шкалу "біль-анальгетики" у якості метода оцінки ефективності знеболення як основної мети дослідження [17], три інших [7, 23, 37] використовували поняття "комбіноване повне знеболення", маючи на увазі, що ступінь болю та частота вживання анальгетиків дорівнюють 0 балів. Лише у дослідженні RTOG 7402 була виявлена суттєва різниця в показниках комбінованого повного знеболення при застосуванні різних режимів фракціонування, приймаючи у розрахунках загальну кількість пацієнтів як знаменник [2, 8]. M.N. Gaze та співавт. [7] і O.S. Nielsen та співавт. [23] повідомили про відсутність різниці між значеннями показника комбінованого повного знеболення при порівнянні ефективності однократного та мультифракційного опромінення.

S. Koswig та V. Budach [18] вивчали процеси ремінералізації літичних вогнищ після променевої терапії за допомогою денситометрії при комп'ютерній томографії. Через 6 міс спостереження щільність кісток достовірно зростала в середньому на 173 % після 30 Гр за 10 фракцій порівняно з 120 % після 8 Гр за одну фракцію (p<0,001). На жаль, в цьому дослідженні не визначався ризик виникнення переломів до лікування та не оцінювалась частота патологічних переломів після опромінення. Отримані авторами данні суперечать результатам, отриманим M.J. Eble та M. Wannenmacher [12], які продемонстрували відсутність залежності швидкості та вираженості ремінералізації від режиму опромінення.

Найчастішими проявами гострої токсичності були нудота та блювання, частота та вираженість яких достовірно не відрізнялись при застосуванні різних режимів фракціонування [13]. Вивчення залежності функціонального стану хворих або якості їх життя від режиму опромінення не виявило ніякої різниці [7, 23, 35]. В той же час, частота патологічних переломів після опромінення за даними деяких досліджень залежала від режиму фракціонування. Наприклад, за даними голландського дослідження частота патологічних переломів становила 4 % після одноразового опромінення дозою 8 Гр та 2 % при опроміненні дозою 24 Гр за 6 фракцій (р=0,05) [35]; в той же час, за даними RTOG 7402, застосування дози 40 Гр за 15 фракцій призводило до суттєвого збільшення частоти патологічних переломів порівняно з дозою 20 Гр за 5 фракцій для групи з солітарними метастатичними вогнищами (18 порівняно з 4 %, р=0,02) [8]. В інших дослідженнях не було продемонстровано впливу режиму опромінення на частоту патологічних переломів. Також в жодному дослідженні не було показано різниці в частоті виникнення компресії спинного мозку залежно від режиму фракціонування.

Слід відзначити, що відкритим залишається питання про показання та час проведення повторного опромінення. Знеболюючий ефект повторних курсів променевої терапії оцінювався лише в двох рандомізованих дослідженнях, в яких фіксували знеболюючий ефект лікування протягом всього періоду спостереження [3, 35]. Але в цих дослідженнях не були чітко сформульовані показання та визначений час проведення повторного опромінення, що робить не можливим зробити висновок про те, що одноразове опромінення з більшим відсотком випадків повторного опромінення є менш ефективним, ніж мультифракційне лікування з меншим відсотком випадків повторного опромінення. Без чітких клінічних показань для проведення повторного опромінення неможливо оцінити його потенційну роль в формуванні значення загального відгуку на терапію, який наводиться в даних дослідженнях. Необхідно проводити подальші дослідження для визначення показань щодо призначення та ефективності повторного опромінення.

При проведенні мета-аналізу результатів рандомізованих досліджень ефективності одноразового та мультифракційного опромінення J.S. Wu та співавт. [41] не виявлено дозо-залежності частоти повного знеболення при порівнянні 8 Гр та 20 Гр/5 фракцій або 30 Гр/10 фракцій. В той же час, за їхніми даними рівень загальної відповіді на терапію був достовірно вищим, хоча й не на багато, при лікуванні однією великою фракцією. Також не було показано значної дозо-залежності ефекту лікування при сумарному аналізі результатів всіх досліджень та різниці в тривалості знеболюючого ефекту, частоті й ступені гострої токсичності на інших побічних ефектів. Ефективним засобом для профілактики виникнення радіаційно-індукованої нудоти є ондансетрон [13, 16].

У дослідженні Dutch Bone Metastasis Study Group, в яке були включені понад 1000 хворих на РМЗ (39 %), рак легенів (25 %), рак передміхурової залози (РПЗ) (23 %) та інші пухлини (13 %), було показано, що у хворих з більш сприятливим прогнозом та більшою очікуваною тривалістю життя проведення мультифракційного опромінення не збільшує ступінь регресії больового синдрому, крім того, збільшення дози опромінення не збільшує тривалість знеболюючого ефекту [35].

Нещодавно завершені ще два рандомізованих дослідження ефективності одноразового та мультифракційного опромінення. В дослідженні Транс-Тасманської радіаційної онкологічної групи (Trans-Tasman Radiation Oncology Group, TROG 9605) проводилося порівняння ефективності одноразового опромінення дозою 8 Гр з 5-разовим опроміненням дозою 20 Гр для лікування нейропатичного болю при відсутності клінічних та радіологічних ознак компресії спинного мозку. До дослідження включали хворих, у яких не було змін в схемі системної терапії протягом 6 тижнів до початку променевої терапії та не передбачалось протягом 4 тижнів після неї. Основною метою дослідження було оцінити ступінь знеболення через 2 міс після початку променевої терапії та тривалість знеболення (безрецидивного періоду). Найчастішою локалізацією первинної пухлини були легені (31 %), передміхурова залоза (29 %) та молочна залоза; найчастіше метастатичні вогнища локалізувались в хребті (89 %), ребрах (9 %). Була відсутня статистично достовірна різниця в рівнях загальної відповіді на терапію та частоті повної регресії больового синдрому при застосуванні одноразового та фракціонованого опромінення (53 порівняно з 61 %, р=0,18; 26 порівняно з 27 %, р=0,89); також не спостерігали різниці в частоті повторного опромінення, виникнення патологічних переломів та компресії спинного мозку залежно від режиму опромінення. В той же час, тривалість знеболюючого ефекту була вищою при застосуванні мультифракційного опромінення — 3,7 міс порівняно з 2,4 міс при одноразовому [32].

В італійському дослідженні [1] також порівнювали ефективність одноразового опромінення (8 Гр) з мультифракційним (20 Гр/5 фракцій) для лікування вираженого больового синдрому внаслідок метастатичного ураження кісток незалежно від типу первинної пухлини. Найчастіше метастатичні вогнища локалізувались у хребцях (59,6 %) та в кістках тазу (14,4 %). Для оцінки інтенсивності болю застосовували шкалу МАГАТЕ, також враховували частоту застосування та вид анальгетиків. Дослідники не виявили достовірної різниці ні в ступені знеболення (повна регресія больового синдрому відзначена у 33 % хворих, яким проводили одноразове опромінення, та у 29 % — після фракціонованого; загальна відповідь на лікування становили 69 та 60 %, відповідно), ні в його тривалості (4 та 4,5 міс), ні в ступені побічних ефектів.

В дослідженні W.F. Hartsell (RTOG 9714) [9] були включені тільки хворі на РМЗ та РПЗ з наявністю від 1 до 3 больових вогнищ з помірним бо сильним болем. Порівнювали ефективність одноразового опромінення дозою 8 Гр та стандартного курсу променевої терапії сумарною дозою 30 Гр за 10 фракцій. Ступінь знеболення оцінювали через 3 міс після лікування за допомогою Brief Pain Inventory, також враховували зміни в застосуванні наркотичних анальгетиків. Гострі побічні ефекти (ІІ-IV ступінь) частіше спостерігали при застосуванні традиційного фракціонування — 17 порівняно з 10 % при одноразовому опроміненні (р=0,002), рівень пізніх побічних ефектів був однаковим в обох групах — 4 %. Повна та часткова регресія болю визначена у 15 та 50 % випадків при одноразовому опроміненні порівняно з 18 та 48 % — при мультифракційному. Через 3 міс 33 % хворих не потребували призначення наркотичних анальгетиків. Частота патологічних переломів, які виникали після лікування, була однаковою обох групах — 5 та 4 %. Однак при одноразовому опроміненні статистично достовірно вищим був рівень повторного опромінення — 18 порівняно з 9 % (р<0,001). Таким чином, одноразове опромінення є еквівалентним традиційному мультифракційному за часом реалізації знеболюючого ефекту, зменшенню потреби в наркотичних анальгетиках та відносно невисоким рівнем побічних ефектів, але при одноразовому опроміненні вищою є частота повторного опромінення при меншій кількості гострих побічних ефектів.

Також нещодавно був проведений реаналіз результатів роботи Dutch Bone Metastasis Study Group з урахуванням впливу повторного опромінення [39]. Порівнювалась ступінь знеболення при одноразовому опромінення дозою 8 Гр та мультифракційному — дозою 24 Гр. Було показано, що при одноразовому опроміненні достовірно частіше виникає потреба в повторному опроміненні (24 порівняно з 6 % при мультифракційному опроміненні, p<0,001). Проведений реаналіз (окремо розраховувалась відповідь на первинне лікування та на повторне) бази даних пацієнтів, які увійшли в дослідження, продемонстрував, що ступінь знеболення при первинному опромінення становить 71 % при одноразовому опроміненні та 73 % — при мультифракційному (р=0,84). Повторне лікування підвищувало рівень знеболення до 75 %, залишаючи відсоток позитивних відповідей в групі мультифракційного опромінення без змін (р=0,54). Вираженість знеболення після першого курсу лікування не є прогностичним фактором для визначення можливості та необхідності повторного опромінення: із-за прогресування больового синдрому було проведено повторне лікування 35 % хворих, у яких не було ефекту після одноразового опромінення та 8 % — після мультифракційного, а також 22 % пацієнтів, у яких був позитивний відгук на терапію одноразовим опроміненням, та 10 % — після мультифракційного. Логістичний регресійний аналіз достовірно показав, що схема попереднього лікування та бальна оцінка інтенсивності болю перед повторним лікуванням корелюють з необхідністю повторного опромінення. Повторне лікування було ефективним (при відсутності відповіді на попередню променеву терапію) у 66 % хворих, яким лікування проводили із застосуванням одноразового опромінення, та у 33 % — після мультифракційного (p=0,13); при прогресуванні больового синдрому після первинної променевої терапії, повторне опромінення було ефективним у 70 та 57 % пацієнтів, відповідно (p=0,24); загалом рівень відповіді на повторне опромінення становив 63 % від усіх хворих, яким його проводили. Слід відзначити, що незалежно від ефективності повторного опромінення, як одноразове, так й мультифракційне опромінення, є однаково ефективними засобами для лікування больового синдрому при метастатичному ураженні хребта. Крім того, незалежно від відповіді на перший курс променевої терапії, лікарі більш схильні проводити повторні курси після одноразового опромінення.

Дослідження, де порівнювалась ефективність одноразового опромінення з мультифракційним, поєднує загальна гіпотеза про відносну ефективність одно- та багаторазового опромінення [41]. За точки розрахунку брали біологічно еквівалентні дози (BED10) 15, 20, 25, 30 та 35 Гр. Результати семи досліджень продемонстрували відсутність різниці в ефективності застосування вищих та нижчих дозових режимів. Повторний аналіз із застосуванням BED10, яка дорівнювала 35 Гр, в тому числі й в дослідженнях, в яких застосовували дози вищі 30 Гр за 10 фракцій, не була продемонстрована дозозалежність відповіді при застосуванні BED10 вищої та меншої 35 Гр. Проведення експлораторного аналізу з більш однорідною вибіркою пацієнтів також продемонструвало відсутність різниці в вираженості відповіді на терапію між низькодозовими та високодозовими режимами [41].

На теперішній час слід відзначити, що незважаючи на чисельні рандомізовані дослідження, які продемонстрували ефективність та безпечність однократного опромінення, за даними опитувань велика кількість лікарів все одно надає перевагу фракціонованому опроміненню [5, 31], в той же час 89 % пацієнтів відзначають більшу зручність одноразового опромінення [33, 34]. D.E. Roos в проведеному мета-аналізі літератури та результатів опитування лікарів Нової Зеландії та Австралії також відзначає небажання лікарів застосовувати одноразове опромінення, незважаючи на результати завершених на той час 16 рандомізованих досліджень, які довели ізоефективність одноразового та фракціонованого опромінення для лікування нейропатичного болю у хворих з метастатичним ураженням кісток. Він також відзначає, що незважаючи на те, що одноразове опромінення є більш зручним для хворих, велика кількість лікарів використовують такий режим, лише при поганому загальному стані хворих та несприятливому прогнозі [31]. При проведенні визначення співвідношення ціна/ефективність лікування всі дослідники відмічають, що одноразове опромінення є більш дешевим режимом лікування, ніж мультифракційне, навіть з урахуванням дещо більшої кількості випадків повторного опромінення [27, 39].

Підсумовуючи результати всіх досліджень співробітники групи клінічних досліджень Національного інституту раку Канади (National Cancer Institute of Canada — Clinical Trials Group (NCIC-CTG) на пленарному засіданні комітету з симптоматичного лікування (Symptom Control Сommittee) відзначили безумовну ефективність одноразового опромінення, та відмітили, що на теперішній час актуальним є проведення дослідження ефективності одноразового та мультифракційного опромінення при повторному лікуванні хворих з метастазами у кістки з вираженим больовим синдромом. Також розпочато дослідження ефективності застосування наступного дозового режиму — 17 Гр за 2 фракції протягом 1 тижня. На згаданому засіданні також обговорювались можливості більш раннього початку променевої терапії та проведення відповідних клінічних досліджень [40].

Таким чином, результати всіх рандомізованих досліджень свідчать, що при лікуванні хворих з неускладненими скелетними метастазами при проведенні локальної ПТ не існує статистично достовірної різниці в ефективності різних режимів фракціонування від 8 Гр за одну фракцію до 40 Гр за 15 фракцій. В той же час, у випадках, коли крім знеболення, є й інша мета, то необхідні подальші дослідження можливості поєднання ПТ з іншими впливами. Може бути виділена підгрупа хворих, яким потрібне проведення фракціонованого опромінення у вищих сумарних дозах. Також потрібні окремі дослідження групи пацієнтів з патологічними переломами або високим ризиком їх розвитку, у таких хворих необхідне проведення вимірювань кісткової щільності за даними комп'ютерної томографії. Також, можливо, підвищення сумарних доз є потрібним при наявності вираженого м'якотканинного компоненту для більш ефективного зменшення розмірів пухлини та, відповідно, зменшення інтенсивності болю.

Перелік посилань:

1. Amichetti M., Orru P., Madeddu A. et. al. Comparative evaluation of two hypofractionated radiotherapy regimens for painful bone metastases // Tumori. — 2004. — Vol. 90(1). — P. 91–95.

2. Blitzer P.H. Reanalysis of the RTOG study of the palliation of symptomatic osseous metastasis. // Cancer. — 1985. — Vol. 55. — P. 1468–1472.

3. Bone Pain Trial Working Party. 8 Gy single fraction radiotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: Randomised comparison with a multifraction schedule over 12 months of patient follow-up // Radiother Oncol. — 1999. — Vol. 52. — P. 111–121.

4. Chow E., Danjoux C., Wong R., et al. Palliation of bone metastases: A survey of patterns of practice among Canadian radiation oncologists // Radiother Oncol. — 2000. — Vol. 56. — P. 305–314.

5. Chow E., Lutz S., Beyene J. A single fraction for all, or an argument for fractionation tailored to fit the needs of each individual patient with bone metastases? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2003. — Vol. 55. —P. 565–567.

6. Cole D.J. A randomized trial of a single treatment versus conventional fractionation in the palliative radiotherapy of painful bone metastases // Clin. Oncol. (R Coll Radiol). — 1989. — Vol. 1. — P. 59–62.

7. Gaze M.N., Kelly C.G., Kerr G.R., et al. Pain relief and quality of life following radiotherapy for bone metastases: A randomised trial of two fractionation schedules // Radiother Oncol. — 1997. — Vol. 45. — P. 109–116.

8. Gillick L., Goldberg S. Technical report No. 185R: Final Analysis RTOG Protocol No. 74–02. — 1981.

9. Hartsell W.F., Scott C.B., Bruner D.W. et al. Randomized trial of short-versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases // J. Natl. Cancer. Inst. — 2005. — Vol. 97(11). — P. 798–804.

10. Hirokawa Y., Wadasaki K., Kashiwado K., et al. A multi-institutional prospective randomized study of radiation therapy of bone metastases // Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. — 1988. — Vol. 48. — P. 1425–1431.

11. Hoskin P.J., Price P., Easton D., et al. A prospective randomised trial of 4 Gy or 8 Gy single doses in the treatment of metastatic bone pain. // Radiother Oncol. — 1992. — Vol. 23. — P. 74–78.

12. Janjan N. Bone metastases: approaches to management // Semin. Oncol. — 2001. — Vol. 28 — P. 28–34.

13. Jeremic B. Ondansetron in the prevention of radiation-induced nausea and emesis in patients treated with single-fraction irradiation // Srp. Arh. Celok Lek. — 1996. — Vol. 124. — P. 131–134.

14. Jeremic B., Djuric L., Jovanovic D. et al. Single-fraction radiotherapy of painful bone metastases // Srp. Arh. Celok Lek. — 1992. — Vol. 120. — P. 93–96.

15. Jeremic B., Shibamoto Y., Acimovic L., et al. A randomized trial of three single-dose radiation therapy regimens in the treatment of metastatic bone pain // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1998. — Vol. 42. — P. 161–167.

16. Kirkbride P., Mackillop W.J., Priestman T.J. et al. The role of palliative radiotherapy for bone metastases // Can. J. Oncol. — 1996 — Vol. 6. — P. 33–38.

17. Kirkbride P., Warde P., Panzarella A., et al. A randomised trial comparing the efficacy of single fraction radiation therapy plus ondansetron with fractionated radiation therapy in the palliation of skeletal metastases // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2000. — Vol. 48. — P. 185.

18. Koswig S., Budach V. Remineralization and pain relief in bone metastases after different radiotherapy fractions (10 times 3 Gy vs. 1 time 8 Gy). A prospective study // Strahlenther Onkol. — 1999. — Vol. 175. — P. 500–508.

19. Lievens Y., Kesteloot K., Rijnders A., et al. Differences in palliative radiotherapy for bone metastases within Western European countries // Radiother Oncol. — 2000. — Vol. 56. — P. 297–303.

20. Madsen E.L. Painful bone metastasis: Efficacy of radiotherapy assessed by the patients—A randomized trial comparing 4 Gy × 6 versus 10 Gy × 2 // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1983. — Vol. 9. — P. 1775–1779.

21. McQuay H., Collins S., Carroll D., et al. Radiotherapy for the palliation of painful bone metastases (Cochrane Review) // The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software. — 2002.

22. Needham P.R., Mithal N.P., Hoskin P.J. Radiotherapy for bone pain // J. R.Soc. Med. — 1994. — Vol. 87. — P. 503–505.

23. Nielsen O.S., Bentzen S.M., Sandberg E., et al. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases. // Radiother Oncol. — 1998. — Vol. 47. — P. 233–240.

24. Niewald M., Tkocz H.J., Abel U., et al. Rapid course radiation therapy vs. more standard treatment: A randomized trial for bone metastases // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1996. — Vol.36. — P. 1085–1089.

25. Okawa T., Kita M., Goto M., et al. Randomized prospective clinical study of small, large and twice-a-day fraction radiotherapy for painful bone metastases // Radiother Oncol. — 1988. — Vol. 13. — P. 99–104.

26. Penn C.R. Single dose and fractionated palliative irradiation for osseous metastases // Clin Radiol. — 1976. — Vol. 27. — P. 405–408.

27. Pollicino C.A., Turner S.L., Roos D.E., O'brien PC. Costing the components of pain management. Analysis of Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial (TROG 96.05): One versus five fractions for neuropathic bone pain // Radiother Oncol. — 2005. — Vol. 76. — P. 264–269.

28. Price P., Hoskin P.J., Easton D. et al. Prospective randomised trial of single and multifraction radiotherapy schedules in the treatment of painful bony metastases // Radiother Oncol. — 1986. — Vol. 6. — P. 247–255.

29. Rasmusson B., Vejborg I., Jensen A.B., et al. Irradiation of bone metastases in breast cancer patients: A randomized study with 1 year follow-up // Radiother. Oncol. — 1995. — Vol. 34. — P. 179–184.

30. Ratanatharathorn V., Powers WE., Moss WT., et al. Bone metastasis: Review and critical analysis of random allocation trials of local field treatment // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1999. — Vol. 44. — P. 1–18.

31. Roos D.E. Continuing reluctance to use single fractions of radiotherapy for metastatic bone pain: an Australian and New Zealand practice survey and literature review // Radiother Oncol. — 2000. — Vol. 56. — P. 315–322.

32. Roos D.E., Turner S.L., O'Brien P.C. et. al. Randomized trial of 8 Gy in 1 versus 20 Gy in 5 fractions of radiotherapy for neuropathic pain due to bone metastases (Trans-Tasman Radiation Oncology Group, TROG 96.05) // Radiother Oncol. — 2005. — Vol. 75(1). — P. 54–63.

33. Shakespeare T.P., Lu J.J., Back M.F. et al. Patient preference for radiotherapy fractionation schedule in the palliation of painful bone metastases // J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 21. — P. 2156–2162.

34. Slotman B.J., van der Wal G., Kregar S., Langesdijk H.A., Willems D.L. Patients' appreciation of single fraction radiotherapy for painful bone metastases // Palliat. Med. — 2004 — Vol. 181. — P. 72–73.

35. Steenland E., Leer J., van Houwelingen H., et al. The effect of a single fraction compared to multiple fractions on painful bone metastases: A global analysis of the Dutch Bone Metastasis Study // Radiother Oncol. — 1999. — Vol. 52. — P. 101–109.

36. Stevens G., Firth I. Patterns of fractionation for palliation of bone metastases // Australas Radiol. // 1995. — Vol. 39. — P. 31–35.

37. Tong D., Gillick L., Hendrickson F.R. The palliation of symptomatic osseous metastases: Final results of the Study by the Radiation Therapy Oncology Group // Cancer. — 1982 — Vol. 50. — P. 893–899.

38. Van der Linden Y.M., Leer J.W. Impact of randomized trial-outcome in the treatment of painful bone metastases: Patterns of practice among radiation oncologists. A matter of believers vs. non-believers? // Radiother Oncol. — 2000. — Vol. 56. — P. 279–281.

39. Van der Linden Y.M., Lok J.J., Steenland E. et al. Single fraction radiotherapy is efficacious: a further analysis of the Dutch Bone Metastasis Study controlling for the influence of retreatment // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2004. — Vol. 59. — P. 528–37.

40. Wu J., Bezjak A., Chow E. A consensus development approach to define national research priorities in bone metastases: proceedings from NCIC CTG workshop // Clin. Oncol. (R Coll Radiol). — 2003. — Vol. 15. — P. 496–499.

41. Wu J.S., Wong R., Johnston M., Bezjak A., Whelan T. Meta-analysis of dose-fractionation radiotherapy trials for the palliation of painful bone metastases // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. — 2003. — Vol. 55 — P. 594–605.