Общие данные о гриппе и специфической иммунопрофилактике гриппа

Первые данные о вирусе гриппа получены при выделении вируса от больного в 1933 г. (Smith W. et al., 1933). Выделенный изолят вируса и подобные ему (со сходными свойствами) были названы вирусом гриппа типа А. Впоследствии этот тип вируса постоянно выявляли в период сезонных эпидемий гриппа, которые он вызывал. В 1940 г. был идентифицирован вирус гриппа типа В, который признан вторым по важности вирусом, выделяемым во время эпидемий (Francis T., 1940; Frank A.L. et al., 1983). Вирус, выделенный от больного гриппом в 1949 г., не относился ни к типу А, ни к типу В, и был обозначен как вирус гриппа типа С (Francis T. et al., 1950). Течение заболевания, вызванного вирусом гриппа типа С, не было тяжелым, а его активность не подчинялась законам сезонных эпидемий (Shaw M.W. et al., 1992).

Вирусы гриппа типов А и В представляют род Orthomyxovirus в составе семейства Orthomyxoviridae. Геном вируса гриппа представлен односетевой сегментированной РНК, каждый сегмент имеет самостоятельную транскрипцию (табл. 1).

Как показано на рис. 1, на поверхности сферических или филаментных вирионов гриппа имеются «шипы», которые представляют собой поверхностные гликопротеины: гемагглютинин (H) и нейраминидазу (N). Вирусы гриппа типа А описаны по номенклатуре, включающей биологического хозяина, географическое происхождение, номер штамма и год его выделения. Антигенная классификация H и N дана в скобках, например, А/Гонконг/1/68(H₃N₂). Всего насчитывается 14 антигенных подтипов гемагглютинина (H₁ — H₁4) и 9 подтипов нейраминидазы (N₁ — N9).

Таблица 1
Реализация генетической информации вируса гриппа

Все подтипы обнаруживают у водоплавающих птиц, и только некоторые из них — у человека (H₁N₁, H₂N₂, H₃N₂), свиней и лошадей (Hinshaw V.S., Webster R.G., 1992). Подобные подтипы отсутствуют у вируса гриппа типа В.

1.1. Поверхностные белки

1.1.1. Гемагглютинин

Гликопротеин (Н), содержание которого составляет до 25% всего вирусного белка, выполняет по крайней мере три функции: а) прикрепление вируса к специфическим рецепторам на клеточной мембране; б) слияние вириона и клетки при вхождении в последнюю вируса; в) обеспечение «площадки», к которой преимущественно прикрепляются антитела, нетрализующие инфекционность вируса гриппа (Ada G.L., Jones P.D., 1986). Молекула Н присутствует в вирионе в виде тримера. Каждый мономер представлен двумя полипептидами, НА1 и НА2, соединенных одной дисульфидной связью. Дистальный отрезок полипептида НА1 содержит активные центры для связывания с рецепторами и антителами. Вариации в активных центрах, предназначенных для связывания с антителами, являются в основном причиной частых вспышек гриппа и неудач в постоянном контроле над вирусом методом активной иммунизации (Webster R.G. et al., 1982). В отличие от вариабельности НА1, полипептид НА2 является достаточно неизменчивым (Krystal M., 1982).

1.1.2. Нейраминидаза

Шипы N вириона представляют собой тетрамеры, закрепленные в липидном бислое вируса. Нейраминидаза обладает активностью, направленной на уничтожение рецепторов, и предотвращает агрегацию незрелых вирионов, что в значительной степени снижает их инфекционность (Palese P., 1974).

Антинейраминидазные антитела угнетают высвобождение незрелых вирусных частиц из инфицированной клетки путем образования перекрестных связей между почкующимися вирионами. Присутствие антинейраминидазных антител обратно пропорционально коррелирует с заболеваемостью и тяжестью клинических проявлений инфекции (Schulman I.L., 1975; Ada G.L., Jones P.D., 1986). На основании этих данных появилась концепция «нейраминидазоспецифической вакцины» (Couch R.B. et al., 1974).

1.2. Внутренние белки

Нуклеопротеин (NP) — один из типоспецифичных антигенов, по которому отличаются вирусы типов А, В и С. Принадлежит к основным антигенам, на которые направлена активность цитотоксических Т-лимфоцитов — ЦТЛ (Tite I.P. et al., 1988). Мембрана матричного белка М1 также является типоспецифичным антигеном вириона. Ее роль в индукции иммунитета не выяснена (Webster R.G. et al., 1982). Второй полипептид — М2, кодируемый геномом 7, определенным образом связан c резистентностью к противовирусному препарату амантадину (Hay A.I. et al., 1985). Полимеразные белки (РА, РВ1 и РВ2) транскрибируют вирусную РНК и, вероятно, не имеют существенного значения в выработке иммунитета.

Неструктурные белки (NS1, NS2) кодируются самым маленьким сегментом РНК и, вероятно, не участвуют в формировании иммунного ответа.

2. Молекулярная генетика вируса гриппа

2.1. Антигенный шифт

Сегментированная природа генома вируса гриппа ответственна за значительные вариации, которые возможны как в генотипе, так и в фенотипе (табл. 2, 3) (Palese P., Kingsbury D.W., 1983). При инфицировании клетки более чем одним штаммом в ней может образоваться потомство вирусов с новыми сочетаниями генов. Этот процесс, который может происходить как в природных условиях, так и в лаборатории, называется рекомбинацией, или пересортировкой (reassortment) (Webster R.G. et al., 1971). При таком антигенном шифте (дословно с англ. «сдвиг») происходит обмен участками генома, кодирующими H и N.

Таблица 2
Изменчивость вируса гриппа

Пандемические штаммы вируса гриппа А возникают при пересортировке генов человеческих и животных штаммов при одновременном инфицировании промежуточного хозяина, возможно, свиньи, которая служит как бы «смешивающим сосудом» (Hinshaw V.S. et al., 1978; Scholtissek C. et al., 1985).

Со времени выделения первого вируса гриппа произошло два крупных антигенных шифта у вируса гриппа А человека, не учитывая повторное возникновение штаммов этого вируса А (H₁N₁) в 1977 г. В ретроспективных сероэпидемиологических исследованиях выявлены подтипы эпидемических штаммов, которые циркулировали до 1933 г. (Masurel N. et al., 1973). Установлено также, что вирусы гриппа типов B и C не подвергаются антигенным шифтам, возможно, потому, что они не имеют животного резервуара, в отличие от типа вируса гриппа А. Антигенные шифты возникают через нерегулярные промежутки времени — 10–40 лет.

2.2. Антигенный дрейф

Менее радикальные изменения — антигенный дрейф компонентов H и N возникают при точечных мутациях в генах, вследствие которых накапливаются изменения в последовательностях аминокислот, что в свою очередь приводит к изменению активных центров антигена, при которых они перестают распознаваться иммунной системой хозяина.

Повторное возникновение подтипа гриппа А (H₁N₁) в 1977 г. стало иллюстрацией феномена рециркуляции, потому что штаммы, выделенные в Северном Китае, имели выраженное сходство со штаммами, циркулировавшими в 1950 г. (Scholtissek C. et al., 1978).

Вариабельность Н может также проявляться в период адаптации вируса гриппа к куриному эмбриону (Schild G.C. et al., 1983; Robertson J.S. et al., 1987). Поскольку вирус гриппа, используемый в качестве вакцины, культивируется в куриных эмбрионах, возник вопрос, не будут ли изменения антигенности достаточными для того, чтобы снизить защитные свойства вакцины по отношению циркулирующих человеческих штаммов. Однако экспериментальные данные свидетельствовали, что штаммы вируса А (H₃N₂), выращенные как в куриных эмбрионах, так и в клетках млекопитающих, у человека индуцируют одинаковые защитные свойства при его контакте с вирусом (Katz J.C. et al., 1987).

Природа иммунного ответа на вакцинацию

Гуморальный (антительный) ответ

Существуют доказательства того, что антитела в сыворотке крови, определяемые методами торможения гемагглютинации, нейтрализации инфекционности и угнетения N, являются хорошими прогностическими факторами резистентности конкретного индивидуума к инфекции. Сывороточные антитела, иммуноглобулины класса G (IgG) к Н играют основную роль в защите от гриппа (Potter C.W., Oxford J.S., 1979; Ada G.L., Jones P.D., 1986). В высоких концентрациях обеспечивают полную защиту. В более низких концентрациях предотвращают развитие или ослабляют проявления заболевания после заражения у значительного количества больных. Антигемагглютининовый титр (1:40) или (1:32) многие авторы (Hobson D. et al., 1972; Longini I.M. et al., 1988; Davis J.R., Grillis E.A., 1989) определяют как защитный порог. Результаты полевых исследований свидетельствуют, что предсуществующие контакту с вирусом титры, превышающие это значение, обеспечивают по крайней мере частичную защиту.

Таким образом, определение уровней сывороточных антигемагглютининов может рассматриваться в качестве индикатора уровня иммунитета против гриппа.

Достоверную выработку антител иногда регистрировали уже через 4 дня после вакцинации взрослых, контактировавших ранее с вирусом (Zuckerman M.A. et al., 1991). Несмотря на данные о чрезвычайно быстром ответе и высоких уровнях защиты, высокий защитный уровень антител возникает в течение 14 дней после вакцинации (Pyhala R. et al., 1993). Время действия защитных уровней иммунитета после вакцинации инактивированной вакциной редко превышает 1 год, что важно в практическом отношении (Clark A. et al., 1983).

Состав выработанных в ответ на вакцинацию антител зависит главным образом от предыдущих контактов пациента с антигеном. Пациенты, примированные одними подтипами вируса в детстве, по-разному реагируют на гомологичную или гетерологичную инфекцию или вакцинацию впоследствии, по сравнению с теми, у кого был контакт с другими подтипами вируса (Davenport F.M. et al., 1953; Francis T. et al., 1953; Webster R.G., 1966). Этот феномен может повлиять на часть вакцинированных, но ни в коем случае не может быть причиной отказа от ежегодной вакцинации, поскольку новые антитела обеспечивают защиту от эпидемического демические штаммы вируса гриппа А возникают при пересортировке генов человеческих и животных штаммов при одновременном инфицировании промежуточного хозяина, возможно, свиньи, которая служит как бы «смешивающим сосудом» (Hinshaw V.S. et al., 1978; Scholtissek C. et al., 1985).

Со времени выделения первого вируса гриппа произошло два крупных антигенных шифта у вируса гриппа А человека, не учитывая повторное возникновение штаммов этого вируса А (H₁N₁) в 1977 г. В ретроспективных сероэпидемиологических исследованиях выявлены подтипы эпидемических штаммов, которые циркулировали до 1933 г. (Masurel N. et al., 1973). Установлено также, что вирусы гриппа типов B и C не подвергаются антигенным шифтам, возможно, потому, что они не имеют животного резервуара, в отличие от типа вируса гриппа А. Антигенные шифты возникают через нерегулярные промежутки времени — 10–40 лет.

Местный антительный ответ

Применение инактивированных вакцин обычно не приводит к выработке IgA в верхних дыхательных путях, но ведет к образованию IgG антител в верхних и нижних дыхательных путях (Clements M.L., Murphy B.R., 1986). Местный иммунный ответ, заключающийся в выработке IgG, отмечен у 94% примированных пациентов после введения инактивированной вакцины, антител класса IgA — только у 38% (Zahradnik J.M. et al., 1983; Clements M.L. et al., 1986).

Влияние возраста на иммунный ответ

По результатам многочисленных наблюдений предполагают, что иммунный ответ после вакцинации от гриппа может снижаться с возрастом. Считают, что иммунодефицит, связанный со старением, зависит от постепенной инволюции вилочковой железы, что приводит к недостаточной выработке Т-клеток, в то время как В-клетки остаются интактными (Thomas M.L., Weigle W.O., 1989). Полагают также, что функция Т-клеток снижается у лиц пожилого возраста, поэтому как количество, так и качество Тх с возрастом может изменяться. Так, выявлено снижение выработки интерлейкина-2 (IL-2) с возрастом в ответ на введение вакцины против гриппа (Huang J.P. et al., 1992).

Опубликованы данные о снижении эффективности вакцины против гепатита В в пожилом возрасте, что также подтверждает предположение о возрастном снижении иммунного ответа (Denis F. et al., 1984). Однако у большинства привитых больных гепатитом В, проживающих в Северном полушарии, не было недавних контактов с этим вирусом, а у лиц пожилого возраста отмечен один контакт или более с одним или несколькими типами или подтипами вируса гриппа, циркулирующими в течение их жизни. Таким образом, вакцинация действует как бустер и активирует клоны предсуществующих В-клеток памяти.

С возрастом происходят и изменения в подклассах вырабатываемых антител. Ухудшение с возрастом выработки антител класса IgG1 может быть причиной более низкой эффективности вакцины, отмеченной по крайней мере в нескольких исследованиях у пациентов пожилого возраста по сравнению с таковой у молодых (Hocart M.J. et al., 1990; Remarque E.J. et al., 1993; Powers D.C., 1994). Антитела IgG1 — наиболее эффективный подкласс, способствующий активации комплемента и нейтрализации вируса. Гемагглютинин-ингибирующая активность коррелирует больше с титрами IgG1, чем с любым другим изотипом IgG (Burton D. et al., 1986). Активированные лимфоциты, полученные от лиц пожилого возраста, секретируют меньше IL-2, чем IL-4, IL-6 и гамма-интерферона по сравнению с клетками, полученными у лиц молодого возраста (контроль) (Daynes R.A. et al., 1993). Изменения в профиле цитокинов могут быть ответственны за возрастные изменения в относительных количествах специфических антител подклассов IgG. В нескольких работах исследовали ответ ЦТЛ на введение вакцины для профилактики гриппа в пожилом возрасте (Gorse G.J., Belshe R.B., 1990; Powers D.C., Belshe R.B., 1993).

При сравнительном исследовании клеточного иммунного ответа у лиц пожилого возраста отмечали достоверно более низкие исходные и пиковые поствакцинальные уровни специфического лизиса аутологичных клеток-мишеней, инфицированных вирусом гриппа типа А, однако ЦТЛ-опосредованный ответ был сравним с таковым у взрослых молодого возраста. Гриппо-специфическая ЦТЛ-активность снижалась у пожилых лиц через 3 мес после вакцинации (Powers D.C., Belshe R.B., 1993). Наблюдаемая ограниченная персистенция ЦТЛ-памяти у привитых лиц пожилого возраста может иметь некоторое значение вследствие наличия интервала между введением вакцины поздней осенью и сезоном эпидемии гриппа в зимний период.

Эпидемиология гриппа

Гриппозная инфекция у человека определяется сложными взаимодействиями нескольких факторов, включая вирулентность и генетическую специфичность вируса, иммунитет хозяина и, возможно, как генетические факторы, так и факторы внешней среды, которые влияют на передачу вируса в человеческой популяции (Hemmes J.H. et al., 1960). Для гриппа характерна определенная сезонность с наивысшей активностью зимой и ранней весной. Факторы окружающей среды в этот период могут иметь значение для передачи вируса гриппа (Ghendon Y., 1991). В тропиках эпидемии гриппа происходят в сезон дождей. Основная активность эпидемического процесса наблюдается во время случайных пиков, спорадическая активность — на протяжении всего года; эндемическая персистенция между эпидемиями является хорошо задокументированным фактом (Ghendon Y., 1991).

Повышенная заболеваемость гриппом в закрытых коллективах (дома престарелых) обусловлена скученностью. Вирус гриппа передается воздушно-капельным путем (при кашле или чиханьи), поэтому частые контакты лиц в закрытых коллективах, совместное питание и проживание способствуют перекрестной инфекции (Longini I.M. et al., 1982).

В большинстве исследований установлено, что уровень заболеваемости детей дошкольного и школьного возраста гораздо выше, чем взрослых (Monto A.S., Kiomehr F., 1975). Следовательно, семьи, в которых есть дети, страдают от гриппа значительно больше. Поэтому вакцинация детей, проживающих в непосредственном контакте с лицами из групп высокого риска, такими, как пожилые, рекомендуется для снижения вероятности передачи вируса этим лицам (Immunization Practices Advisory Committee (ACIP), 1992).

По данным исследований эпидемических процессов, частота возникновения гриппа составляет от 10 до 20% всех респираторных заболеваний в эпидемический год. Заболеваемость гриппом типа А при этом несколько выше, чем гриппом типа В (Ghendon Y., 1991). Однако заболеваемость гриппом типа А в закрытых коллективах может достигать 60% (Glezen W.P., 1982).

Катастрофическая пандемия 1918–1920 гг. («испанка»), во время которой во всем мире погибло более 20 миллионов заболевших, пандемии 1957 г. («Азиатский грипп») и 1968 г. («Гонконгский грипп») свидетельствуют об опасности внезапно возникающих штаммов вируса гриппа, против которых у населения отсутствует иммунитет (Collins S.D. et al., 1930). Ежегодные зимние эпидемии, вызываемые дрейфующими вариантами гриппа типа А и В, менее драматичны и поэтому их опасность часто недооценивают. Тем не менее они ответственны за повышение заболеваемости и смертности в группах риска (Barker W.H., Mullooly J.P., 1980; Choi K., Thacker S.B., 1981; Blackwelder W.C. et al., 1982; Cameron A.S. et al., 1985; Lui K., Kendal A.P., 1987; Baron R.C. et al., 1988; Glathe H., Rasch G., 1992; McBean A.M. et al., 1993; Sprenger M.C. et al., 1993).

Такие часто возникающие клинические осложнения, как пневмония, вторичные бактериальные инфекции или обострения имеющейся патологии, опасны для лиц пожилого возраста и пациентов с хроническими заболеваниями. В США ежегодные эпидемии являются причиной смерти 20 000–40 000 больных и госпитализаций 150 000 — 200 000, в основном лиц пожилого возраста с хроническими заболеваниями (Choi K., Thacker S.B., 1981; Blackwelder W.C. et al., 1982; Lui K., Kendal A.P., 1987; Baron R.C. et al., 1988). В период эпидемии 1989– 1990 гг. 26 000 человек умерли от осложнений гриппа в Великобритании, 55 000 — в США и 4100 — в Нидерландах (Curwen M. et al., 1990; Sprenger M.I.W. et al., 1990). Частота госпитализации взрослых с сопутствующими заболеваниями высокого риска возрастает во время крупных эпидемий в 2–5 раз, достигая максимальной частоты надфоновых госпитализаций 800 на 100 000 субъектов из групп высокого риска, что обусловит 1600 «дополнительных» госпитализаций на 1 миллион жителей, если взять за точку отсчета, что 20% всего населения входят в группу высокого риска (Barker W.H., Mullooly J.P., 1980; Sprenger M.C. et al., 1993).

Грипп как медицинская проблема

Среди медицинской общественности сегодня уже существует общее понимание проблемы гриппа и его серьезных последствий для здоровья. Болезнь ассоциируется с большой частотой серьезных осложнений и абсолютные показатели смертности порой достигают миллионов, хотя смертность, напрямую связанная с гриппом, порой может быть занижена или не выявлена.

Смертность вследствие гриппа или его осложнений особенно высока у лиц, находящихся в учреждениях закрытого типа, у пациентов с хроническими заболеваниями, туберкулезом и бронхиальной астмой, артериосклерозом, артериальной гипертензией, ревматическими поражениями сердца, цереброваскулярными заболеваниями, генерализированным артериосклерозом, сахарным диабетом, болезнью Паркинсона и множественным рассеянным склерозом. Например, во время эпидемии Азиатского гриппа 1957 года в Нидерландах смертность среди пациентов с эндокринными заболеваниями (в основном с сахарным диабетом) возросла на 25% (Polak M.F., 1959; Ashley J. et al., 1991; Foster D.A. et al., демические штаммы вируса гриппа А возникают при пересортировке генов человеческих и животных штаммов при одновременном инфицировании промежуточного хозяина, возможно, свиньи, которая служит как бы «смешивающим сосудом» (Hinshaw V.S. et al., 1978; Scholtissek C. et al., 1985).

Со времени выделения первого вируса гриппа произошло два крупных антигенных шифта у вируса гриппа А человека, не учитывая повторное возникновение штаммов этого вируса А (H₁N₁) в 1977 г. В ретроспективных сероэпидемиологических исследованиях выявлены подтипы эпидемических штаммов, которые циркулировали до 1933 г. (Masurel N. et al., 1973). Установлено также, что вирусы гриппа типов B и C не подвергаются антигенным шифтам, возможно, потому, что они не имеют животного резервуара, в отличие от типа вируса гриппа А. Антигенные шифты возникают через нерегулярные промежутки времени — 10–40 лет.

Грипп как социально-экономическая проблема

Социально-экономические последствия гриппа еще труднее оценить, а данные, которыми мы располагаем, чаще всего опубликованы в США и странах Западной Европы. Так, во Франции во время эпидемии гриппа 1989–1990 гг. общее количество дней нетрудоспособности составило 17 млн (Sprenger M.J.W. et al., 1992). В 31% случаев причиной отсутствия с сентября по март сотрудников на рабочих местах было заболевание гриппом (Nicol K.L. et al., 1994) (табл. 4). По опубликованным данным величины охвата групп риска в Европе колеблются от 30 до 78%. В США определена первостепенная задача службы охраны здоровья на 2000 год — достижение 60% охвата пациентов из групп риска. Невысокие показатели охвата объясняются скорее всего такими факторами, как национальная политика в области здравоохранения.

В большинстве стран мира бюджетные средства преимущественно направляются на решение проблем заболеваний сердечно-сосудистой системы, рака, СПИД/ВИЧ и сексуального здоровья, медицины катастроф. В прессе и научной литературе широко освещаются проблемы контролируемых рандомизированных и неконтролируемых исследований, посвященных в основном вопросам клинической эффективности применения вакцин. К сожалению, эти работы не могут быть использованы в качестве доказательства эффективности непосредственно профилактической медицины и тем более для укрепления позиций профилактики в умах чиновников и управленцев всех уровней. Даже специалисты порой не могут доказать эффективность профилактической работы с конкретными вакцинами, прогнозировать оборачиваемость вложений. Вместе с тем, подсчитано, что польза вакцинации и, в частности, у детей, больше, чем все другие медицинские мероприятия, включая использование антибиотиков. В то же время показательным является то, что менее 10% мирового бюджета расходуется на проведение вакцинопрофилактики. Экономическая эффективность предотвращения гриппа является одной из самых выгодных для бюджета стратегий в области превентивной медицины, уступая лишь профилактике гепатита В. Рынок же всех противоинфекционных вакцин примерно равен рынку одного только препарата для лечения язвы желудка. Почему же такая экономически выгодная для национальной службы здравоохранения стратегия не используется? Почему до сих пор при наличии современных высокоэффективных вакцин не удается полностью искоренить определенные инфекционные заболевания? Существует много причин, но основными, по-видимому, следует считать следующие:

• Охват при вакцинации должен быть адекватным, что необходимо для создания коллективного иммунитета. Например, предполагалось полностью ликвидировать корь к 1991 г. Теперь очевидно, что для достижения этой цели необходима вакцинация 99% населения.
• Недостоверная или невыверенная информация о побочных эффектах, которой уделяется чересчур много внимания. Чтобы избежать этого требуется образование и обучение как медицинских работников, так и населения.

Дополнительная литература

Современные подходы к вакцинопрофилактике гриппа
Інфлувак