Нормативы уровня ТТГ: нужны ли изменения?

В общей популяции распространенность различных концентраций ТТГ в крови характеризуется логнормальным распределением: у 70–80% людей уровень ТТГ находится между 0,3 и 2 мЕд/л, при этом у 97% он составляет менее 5,0 мЕд/л [Baloch Z., 2003]. При исключении из общей выборки лиц, которые являются носителями антител к ЩЖ, у которых определяется зоб или есть ближайшие родственники с патологией ЩЖ, оказывается, что у 95% полученной выборки уровень ТТГ не превышает 2,5–3 мЕд/л [Hollowell J.G., 2002; Baloch Z., 2003].

В связи с этим, в последние годы в литературе стал активно обсуждаться вопрос о том, что именно этот диапазон лучше отражает популяционные нормы для уровня ТТГ и на его основании должна строиться диагностика нарушений функции ЩЖ. Здесь сразу хотелось бы подчеркнуть (а в отношении патологии ЩЖ это, увы, приходится подчеркивать достаточно часто), что эти данные были получены в эпидемиологических исследованиях, которые не подразумевали никакого клинического вмешательства. Эти исследования, и в первую очередь, получившее наибольший резонанс NHANES-III [Hollowell J.G., 2002], просто описывали распространенность различных уровней ТТГ в популяции и выявили, что высоконормальный уровень ТТГ – это, действительно, достаточно часто прерогатива лиц-носителей антител к ЩЖ. Внимание педиатров хотелось бы обратить на то, что в исследование NHANES-III, результаты которого являются одним из главных аргументов для смены нормативов, не включались дети младше 12 лет. Это, а также, косвенно, известная закономерность о транзиторности и без того редко встречающегося у детей АИТ, делает обсуждение проблемы о смене нормативов уровня ТТГ применительно к детям наиболее противоречивым.

Если слепо экстраполировать данные эпидемиологического исследования на клиническую практику, то получается, что диагноз гипотиреоза нужно устанавливать при ТТГ больше чем 2,0–3,0 мЕд/л.

Однако если в эпидемиологии после выявления какой-либо популяционной закономерности следует разработка неких социально направленных мероприятий, то для клинициста выявление гипотиреоза означает только одно – назначение заместительной терапии. Но эпидемиологические исследования занимались только изучением преимущества и недостатков назначения заместительной терапии, с учётом новых нормативов для уровня ТТГ. Так правомерно ли в связи с этим снижение верхней границы для уровня ТТГ, как критерия диагностики нарушения функции ЩЖ?

Этот вопрос стал обсуждаться ещё более активно после того, как после весьма короткого срока после публикации Hollowell J.G., et al (2002), вышло руководство по лабораторной диагностики Национальной Академии Клинической Биохимии США [Baloch Z., 2003], которое и предложило использовать новый норматив для уровня ТТГ. Хотелось бы отметить, что основным издателем руководства явилась ассоциация клинических биохимиков, а не эндокринологов, но оно было согласовано с Европейской, Американской, Британской и другими тиреоидными ассоциациями. Но было ли это безоговорочное согласие или консенсус? Учитывая мнение президента Европейской Тиреоидной Ассоциации и ряда других Европейских экспертов, скорее это был консенсус. Другими словами, подписаться под этим, действительно ценным руководством, который в первую очередь адресован врачам-лаборантам, это ещё не значит быть согласным во всем до мелочей.

В Берлине в июне 2004 года на симпозиуме компании «Мерк» (The Thyroid and Cardiovascular risk), был сделан доклад президента Европейской тиреоидной ассоциации профессора Вильмара Версинга, который назывался почти так же, как эта статья: «ТТГ: есть ли необходимость в изменении нормативов?» (TSH: Is there a need to redefine the normal range?). Я не хотел бы излагать его содержание своими словами, поэтому привожу полный перевод реферата этого доклада, который был опубликован в материалах симпозиума.

«При помощи нормативов различных лабораторных показателей достаточно сложно провести грань между нормой и патологией, а в клинической медицине, между здоровьем и болезнью. В связи с тем, что между уровнем ТТГ и fT4 существует лог-линейная зависимость, уровень ТТГ является наиболее чувствительным маркером даже небольшого дефицита или избытка тиреоидных гормонов. Индивидуальные отличия уровня ТТГ существенно меньше, чем его межиндивидуальная вариация, которая и определяет показатели распространенности различных уровней ТТГ в популяции. Другими словами, уровень ТТГ в 3,5 мЕд/л теоретически может быть нормой для одного, но слегка повышенным для другого. Выйти из этого положения крайне сложно и уж, тем более, невозможно выяснить индивидуальные особенности взаимоотношений системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа и, таким образом, – некий индивидуальный уровень ТТГ. Межиндивидуальные отличия уровня ТТГ, в какой-то мере, могут объяснить тот факт, что у одних пациентов с субклиническим гипотиреозом определяются различные нарушения, свойственные дефициту тиреоидных гормонов, а у других нет.

В крупном исследовании NHANES-III, которое было проведено в США, показано, что в общей популяции взрослых уровень ТТГ составляет 0,45–4,12 мЕд/л (2,5 и 97,5 перцентили). Эти данные были получены после логарифмической трансформации уровня ТТГ в референсной популяции. При этом были исключены лица с патологией ЩЖ, зобом, беременные, принимающие ряд препаратов, эстрогены, андрогены, литий, имеющие циркулирующие антитела к ЩЖ. Перцентиль 97,5 для уровня ТТГ составил 5,9 и 7,5 мЕд/л у лиц в возрасте 70–79 лет и старше 80 лет. Нижняя граница нормы для ТТГ составляет 0,4 мЕд/л, и в этом плане достигнут общий консенсус.

Рекомендации Национальной Академии Клинической Биохимии США предлагают сузить норматив для уровня ТТГ до 0,4–2,5 мЕд/л. Аргументом для этого опять же стали результаты исследования NHANES-III, которое показало, что уровень ТТГ между 2,5 и 5,0 мЕд/л определяется только примерно у 5% популяции. При этом предполагается, что это может быть обусловлено включением в референсную выборку части лиц с оккультными аутоиммунными тиреопатиями без циркулирующих антител к ЩЖ. Аргументы, которые высказываются в пользу снижения верхней границы нормы ТТГ до 2,5 мЕд/л:

• риск развития гипотиреоза в будущем начинает значительно нарастать в популяции, начиная с уровня ТТГ в 2 мЕд/л (Викгемское исследование);
• у лиц с ТТГ 2–4 мЕд/л можно выявить ряд изменений, таких как нарушение эндотелий-зависимой вазодилятации, по сравнению с лицами с ТТГ в интервале 0,4–2 мЕд/л;

Аргументы против изменения действующего норматива уровня ТТГ:

• отсутствие чётких доказательств того, что назначение пациентам с уровнем ТТГ 2,5–4,0 тироксина имеет какие-либо преимущества с позиции отдаленного прогноза, особенно в плане снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии;
• отнесение 5% популяции, которые не имеют каких-либо заболеваний, приведет к колоссальным финансовым затратам, а также к эмоционально-личностным расстройствам у этих людей.

Возможным решением проблемы в будущем, теоретически, может стать определение комплексного риска развития различных осложнений (остеопороз, сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии) для различных интервалов уровня ТТГ. В результате, решение о назначении заместительной терапии тироксином будет приниматься не только на основании уровня ТТГ, но с учётом дополнительных факторов, таких, как пол, возраст, курение, гипертензия, уровень холестерина, диабет. Аналогичный подход в настоящее время используется для принятия решения о лечении артериальной гипертензии и дислипидемии. До того, как будут получены результаты исследований, стратифицирующих перечисленные риски для различных уровней ТТГ, я рекомендую использовать имеющиеся нормативы, то есть 0,4 – 4,0 мЕд/л». На мой взгляд, этот реферат ёмко описывает основные противоречия и дает достаточно чёткие рекомендации. Тем не менее, остановимся на некоторых положениях, имеющих простые клинические обоснования.

Во-первых, о терминологии. Субклинический гипотиреоз в современной литературе обозначают изолированное повышение уровня ТТГ при нормальном Т4, и практически все имеющиеся исследования, результаты которых можно использовать в качестве аргументов «за» или «против» исходят из верхней границы нормы ТТГ в 4–5 мЕд/л. Абсолютным синонимом термина «субклинический гипотиреоз» в англоязычной литературе является термин «минимальная тиреоидная недостаточность». По-английски звучит как «mild thyroid failure». Как в первом, так и во втором случае исходят из верхней границы нормы для уровня ТТГ в 4–5 мЕд/л. Об этом приходится писать, поскольку в последнее время в некоторых статьях, опубликованных в отечественных источниках, эти термины стали жить самостоятельной жизнью и термин «mild thyroid failure» был употреблен для случаев ТТГ 2–4 мЕд/л, что нельзя признать корректным.

Далее, очень важный момент: на сегодняшний день существуют достаточно четкие данные о целесообразности лечения субклинического гипотиреоза (ТТГ более 4 мЕд/л) только в отношении одной группы лиц – это беременные женщины. Во время беременности субклинический гипотиреоз несет риск нарушений развития нервной системы у плода. В отношении других групп такие данные отсутствуют, о чем говорит проф. Версинга. Да, безусловно, опубликовано неоднократно обсуждавшееся Роттердамское исследование, которое обнаружило связь субклинического гипотиреоза с атеросклерозом аорты и риском инфаркта миокарда у пожилых женщин, но из этого ещё совершенно не вытекает, что назначение заместительной терапии приведет к уменьшению этих рисков и, тем более, увеличению продолжительности жизни.

Совершенно очевидно, что ассоциация двух явлений (субклинический гипотиреоз и атеросклероз) ещё не подразумевает причинно следственной связи между ними. Опубликовано много других работ, которые свидетельствуют о развитии ряда патологических изменений у лиц с субклиническим гипотиреозом и регрессе этих изменений на фоне заместительной терапии тироксином. Они подробно описываются в многочисленных обзорах и монографиях на эту тему. Тем не менее, как справедливо указывает проф. Версинг, пока нет свидетельств о самом главном: нет проспективных исследований, которые бы доказали, что лечение субклинического гипотиреоза приведет к увеличению продолжительности жизни и снижению смертности от каких-либо заболеваний.

Но и на этом можно особо не останавливаться, поскольку почти все перечисленные работы оперируют верхней границей нормы для ТТГ в 4–5 мЕд/л. О верхней же границе нормы в 2,5 мЕд/л в этой связи говорить не приходится. Другими словами, о каких 2,5 мЕд/л может идти речь, когда мы не имеет окончательного ответа на вопрос лечить или не лечить субклинический гипотиреоз, в диагностику которого вкладывается верхняя граница нормы для ТТГ в 4–5 мЕд/л.

Другая проблема – увеличение числа лиц с «ненормально высоким» ТТГ, то есть с «первичным гипотиреозом». Совершенно очевидно, что снижение верхнего норматива нормы приведет к увеличению чувствительности теста, то есть диагноз гипотиреоза будет устанавливаться у большего числа лиц с этим синдромом. Однако, не менее очевидно, что увеличение чувствительности теста неизбежно будет сопровождаться снижением его специфичности, благодаря чему снижение функции ЩЖ будет ошибочно обнаружено у большего числа лиц, чем это происходит при использовании более высокой верхней границы нормы ТТГ. Другими словами, снижение верхнего норматива для ТТГ приведет к тому, что существенно возрастет число ложноположительных результатов оценки функции ЩЖ.

Существенно, если не сказать катастрофическое увеличение распространенности гипотиреоза в популяции, которое может произойти вследствие снижения верхней границы нормы ТТГ, демонстрирует недавнее исследование Fatourechi V. и соавторов (2003). Авторы проанализировали все исследования функции ЩЖ, которые были проведены в 2001 году в клинике Мэйо в Рочестере (США). Всего было проведено 109618 определений уровня ТТГ у 94429 пациентов. После исключения пациентов, в отношении которых отсутствовала необходимая информация (3,5%) на группе, состоящей из 75882 человек, был проведен анализ распространенности гипотиреоза с учетом двух верхних нормативов уровня ТТГ: 3,0 мЕд/л и 5,0 мЕд/л. Полученные и достаточно красноречивые результаты представлены в таблице.

Табл. Влияние изменение верхнего норматива уровня ТТГ с 5 мЕд/л до 3 мЕд/л [Fatourechi V., 2003].

Как это следует из представленных в таблице данных, распространенность повышения уровня ТТГ, то есть, по сути гипотиреоза, при снижении верхнего норматива, ТТГ увеличится более чем в 4 раза: с 4,6% (вполне привычная цифра) до 20%.

Представим, каков будет этот показатель, если мы лихо снизим верхнюю норму ТТГ до 2 мЕд/л. По данным этого исследования уровень ТТГ больше 3 мЕд/л определялся примерно у 15% пациентов моложе 50 лет (каждый 6–7 человек).

На бумаге достаточно эффектно смотрится вывод о том, что только у 5% людей уровень ТТГ находится в пределах 2–4 мЕд/л. Как это выглядит в реальной жизни? Эндокринологи, как никто представляют себе то количество больных диабетом, которые приходят к ним на прием и те колоссальные усилия, которых стоит работа с этими пациентами. В этой связи, давайте вспомним, какова примерная распространенность сахарного диабета в популяции? Как раз те самые 5% населения. Население Российской Федерации на июль 2004 года составляло 144 млн. человек. Исходя их этого, примерно у 7 миллионов 200 тысяч наших сограждан (не беременных, не принимающих эстрогены, литий и проч.) уровень ТТГ находится в пределах 2–4 мЕд/л. Если суммировать всё население таких городов, как Санкт-Петербург, Екатеринбург, Красноярск и Томск, получится как раз 5% населения России.

Именно такому количеству людей в ситуации принятия нами верхней нормы уровня ТТГ в 2,0 мЕд/л мы поставим диагноз субклинического гипотиреоза. Само по себе, это может быть не страшно, хотя в наши кабинеты и обрушатся все эти 7 млн. человек. Хуже то, что мы не знаем, что с ними делать, поскольку с трудом, не имея надежной доказательной базы, справляемся с теми, у кого уровень ТТГ больше 4,0 мЕд/л при условии нормального Т4.

Но и на этом проблемы не заканчиваются. Давайте теперь вспомним об основном источнике проблемы, про лабораторную диагностику, прогресс которой и привел нас к осознанию того, что существуют субклинические нарушения функции щитовидной железы. Можно было бы привести множество ссылок о межлабораторной вариабельности при определении уровня ТТГ, не меньше, о вариации в определении уровня ТТГ при использовании разных методов его оценки. Но клиницист, как правило, из собственного опыта понимает, что «безгрешных» лабораторий очень мало, а точнее, их нет по определению. Добавим сюда общее состояние «парка» аппаратуры, использующейся для лабораторной диагностики в нашей стране. О качественных автоматах речь идет далеко не всегда, а сам факт наличия полностью автоматизированного анализатора, ещё не исключает использования «кустарных» наборов. Заложником этого является пациент, которому на основании данных исследования назначается или не назначается гормонотерапия.

Давайте рассуждать дальше и представим, что мы, вопреки здравому смыслу, решили назначить этим 7-ми с лишним миллионам с виду здоровых людей заместительную терапию. Отсюда автоматически вытекает стоимость препаратов тиреоидных гормонов, стоимость огромного числа гормональных исследований, стоимость работы эндокринологов.

И ещё… скольким из этих пациентов станет лучше, жизнь скольких мы продлим или сделаем её, как принято говорить, более качественной? Хуже станет тому, кто будет вынужден обращаться за медицинской помощью, отстаивая очередь сначала в лаборатории, а затем, записываясь к эндокринологу в 5 часов утра. Но ещё хуже будет тому, у кого на фоне хронической передозировки препаратами тиреоидных гормонов, которая неизбежна у определенной части пациентов в условиях сужения целевого диапазона ТТГ, разовьется остеопения и мерцание предсердий.

Каково же место интервала для ТТГ в 0,4–2,5 мЕд/л в клинической практике? Судя по всему, это беременные женщины, которые являются носительницами антител к ЩЖ и у которых на ранних сроках беременности определяется высоконормальный ТТГ. Имеет ли это хорошую доказательную базу? Видимо не совсем, поскольку сразу возникает вопрос о женщинах с высоконормальным ТТГ на ранних сроках беременности при отсутствии антител к ЩЖ, у которых нет зоба, и которые получают йодную профилактику. Как быть с ними?

Можно рассуждать о том, что если у пациента уже выявлен гипотиреоз (манифестный или субклинический с учетом «старого» норматива ТТГ), то интервал ТТГ 0,4–2,0 мЕд/л нужно рассматривать как целевой при оценке адекватности заместительной терапии тироксином. Логика в этом, наверное, есть и те самые рекомендации Национальной академии биохимии США именно так делать и рекомендуют. Но есть ли доказательства того, что это так? Увы, и здесь их пока нет, если не считать таковыми результаты популяционных эпидемиологических исследований.

Возвращаясь к началу статьи, а именно к вопросу о взаимоотношении научных исследований и клинических рекомендации для широкого круга врачей, хотелось бы сказать, что обсуждаемый вопрос относиться к одной из самых актуальных проблем клинической тиреоидологии и интенсивно изучается. Весь багаж этой науки, который мы активно используем, накоплен с учетом норматива ТТГ 0,4–4,0 мЕд/л. Даже небольшое изменение этого норматива повлечет за собой пересмотр многих положений и может стать поворотным моментом в развитии этой отрасли эндокринологии. Тем не менее, отчасти сдерживая свой научно-исследовательский порыв, приходится признать, что проблема изменения верхнего норматива уровня ТТГ пока далека от доказательного и рационального внедрения в практику здравоохранения.