Азимед: преимущества с позиций клинической фармакологии

Активным действующим веществом Азимеда является азитромицин – современный 15-членный полусинтетический макролид, имеющий дополнительный атом азота в ядре, в связи с чем в некоторых классификациях его относят к отдельному подклассу азалидов. Особенность химического строения молекулы позволяет азитромицину выгодно отличаться от родственных макролидов за счет большей активности по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, в том числе к широко распространенным в последнее время Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis.

Довольно высокая популярность азитромицина по сравнению с антибиотиками других групп обусловлена не только широким спектром действия, но и целым рядом других оригинальных преимуществ. Так, врачи часто назначают азитромицин для эмпирической терапии внебольничных инфекций, учитывая его бактерицидное/бактериостатическое действие относительно грамположительной и грамотрицательной микрофлоры, в том числе внутриклеточно расположенной, и некоторых простейших, а также учитывая наличие постантибиотического и суб-МПК эффектов при оптимальном профиле безопасности и неспособности повреждать естественную микрофлору. В основе постантибиотического эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, что приводит к блокированию транспептидации и/или транслокации и размножения бактерий не только во время введения азимеда, но и в течение нескольких дней после прекращения его приема. Иными словами, антимикробное действие препарата сохраняется еще некоторое время после прекращения введения лекарства в организм. Рибосомы человека при этом не повреждаются. Суб-МПК эффект касается достижения высокого результата лечения при использовании минимальных концентраций лекарства, за счет чего снижается токсичность.

Пациентов привлекает комплаенс, связанный с коротким курсом лечения (3-5 дней) и 1-2-кратным приемом в день независимо от еды, наличием таблетированных форм, органолептическими свойствами. Привлекательность коротких курсов азимеда обусловлена оптимальным соотношением стоимость/эффективность, что сопровождается улучшением качества жизни пациентов.

Уникальность механизма действия азимеда доказана на основе анализа его фармакокинетических и фармакодинамических показателей, которые продемонстрировали высокую клиническую эффективность антибиотика при его низкой концентрации в крови. Причем эта эффективность была отмечена и при наличии устойчивости возбудителя. Вместе с тем, некоторые авторы считают, что длительное персистирование азитромицина в организме в низких концентрациях в крови 0,2 – 0,6 мг/л, т. е. характерных для данного антибиотика, не подавляет рост микроорганизмов, а вызывает мутации, что может действовать как пусковой механизм возрастания устойчивости возбудителя. Однако установлено, что приобретенная резистентность к макролидам имеет транзиторный характер и после выведения их из организма со временем исчезает и восстанавливается чувствительность. Оба факта необходимо учитывать как врачам, так и пациентам, и не допускать бесконтрольного самолечения.

Азимед: немного истории

Макролидные антибиотики были открыты в 1952 году, когда из культуры почвенного гриба Streptomyces erythreus был выделен эритромицин, который использовался потом в медицинской практике довольно успешно. В 1981 г. в Хорватии путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо эритромицина синтезировали молекулу азитромицина и тем самым запатентовали новую группу полусинтетических 15-членных макролидов азалидов. В 1988 г. антибиотик вывели на фармацевтические рынки Центральной и Восточной Европы, а в Украине зарегистрировали в конце 1990-х годов.

Спектр действия азимеда

Выгодным отличием Азимеда является высокая активность в отношении многих патогенов. К ним относятся:

1. Типичные микроорганизмы:
   • аэробные грамположительные палочки и кокки – Staphylococcus Aureus (метициллин-чувствительные), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes, Corinebacterium diphtheriae, Bacillus antracis, Peptostreptococcus spp.;
   • аэробные грамотрицательные палочки и кокки – Bortedella pertussis, Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Haemophilus (influenzae, parainfluenzae, ducreyi), Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Gardnerella vaginalis, Neisseria (gonorrhoeae, meningitidis), Salmonella spp., Shigella spp., Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi;
   • анаэробные бактерии и кокки – Bacteroides (melaninogenicus, fragilis), Clostridium perfringens, Peptococcus niger, PeptoStreptococcus spp., Propionibacterium acnes, Prevotella spp., Porphyromonas spp.; Bacillus anthracis
2. Атипичные (внутриклеточные) микроорганизмы – Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia (pneumoniae, trachomatis), Legionella pneumophila, Rickettsia spp., Coxiella burnetti, Mycobacterium (avium, intracellulare, сhelonae, fortuitum, kansasii, leprae);
3. Простейшие – Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp.

В то же время азитромицин практически не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., поскольку не проникает через оболочку клеток данных микроорганизмов.

Азимед: дополнительные эффекты

Азимед, наряду со способностью обеспечивать в минимальных концентрациях широкую и высокую бактериостатическую / бактерицидную активность, оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Азитромицин не угнетает иммунитет, что противоречит широко распространенному мнению. Препарат активизирует ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухоли α), способствует подавлению активности свободнорадикального окисления и усилению экспрессии противовоспалительных медиаторов, а за счет высоких концентраций в клетках-фагоцитах стимулирует процессы хемотаксиса и фагоцитоза. Таким образом, иммуномодулирующее действие азимеда, состоящее в коррекции звеньев неспецифической противоинфекционной защиты, обеспечивает препарату наряду с прямым антимикробным действием дополнительный опосредованный антибактериальный эффект.

Накапливаясь в тканях, азитромицин подавляет рост S. pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila при концентрации антибиотика ниже минимальной подавляющей. При этом продолжительность постантибиотического эффекта в отношении гемофильной палочки и легионеллы превосходит таковую у кларитромицина.

Существуют данные о том, что макролиды, в том числе и азитромицин, способны тормозить экспрессию факторов вирулентности Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis, препятствовать их адгезии на слизистой оболочке дыхательных путей и тем самым снижать выраженность колонизации бронхиального дерева данными микроорганизмами.

Важно отметить, что Азимед обладает мембраностабилизирующей активностью, улучшает мукоцилиарный клиренс бронхиального и назального секретов, уменьшает секрецию слизи бокаловидными клетками, снижает бронхиальную гиперреактивность (уменьшение высвобождения эндотелина-1, угнетение холинергической реакции гладких мышц бронхов). В более отдаленные сроки лечения (примерно в течение месяца) способствует ограничению локального воспалительного процесса, удалению из тканей медиаторов воспаления, оказывающих повреждающее действие, в результате чего ускоряется разрешение воспаления.

Итак, наличие дополнительных качеств у азимеда усиливает его эффективность, что проявляется в существенном снижении риска нежелательных побочных реакций и сокращении сроков лечения.

Азимед: особенности фармакокинетики

Фармакокинетические параметры азитромицина выгодно отличают препарат от других макролидов. В частности, азитромицин устойчив к действию соляной кислоты желудочного сока, быстро всасывается в кровь, не оказывает ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р-450 (что характерно для 14-членных макролидов I поколения) и, следовательно, характеризуется низкой вероятностью лекарственных взаимодействий. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 2,5 часа. После однократного приема 0,5 г препарата биодоступность составляет 37 %. Азимед хорошо проникает в дыхательные пути, кожу, органы и ткани урогенитального тракта, в частности, в предстательную железу, где его концентрация в 2 – 4 раза превышает сывороточную.

Такие уникальные свойства азимеда, как длительный период полувыведения (35 – 50 часов, по некоторым данным – до 79 часов) и высокая тропность к тканям, позволяют поддерживать высокие концентрации препарата в очагах инфекции, которые на 24 – 36 % превышают таковые в плазме крови. Азимеду свойственно модифицированное пролонгированное высвобождение из поглотивших его клеток. Антибиотик сохраняется в очаге воспаления в бактерицидных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы, что и позволяет назначать его только 1 раз в сутки короткими курсами (3-5 дней). Короткие курсы азимеда с суточной дозой в 500 мг имеют эквивалентную эффективность с курсам антибиотиков других групп длительностью 7 – 10 дней.

Азитромицин деметилируется в печени, образуя неактивные метаболиты. Выводится с желчью 50 % в неизмененном виде, 6 % – с мочой.

В преклонном возрасте (65 – 85 лет) у мужчин параметры фармакокинетики не изменяются, у женщин – увеличивается максимальная концентрация препарата в плазме на 30 – 50 %.

Азитромицин редко вызывает побочные реакции в виде тошноты, рвоты, диареи, запоров, боли в животе, метеоризма, холестатической желтухи, повышения уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови; боли в груди, ускоренного сердцебиения, слабости; головной боли, головокружения, сонливости; нефрита, вагинита, нейтропении или нейтрофилии; кандидоза, фотосенсибилизации, псевдомембранозного колита, сыпи, ангионевротического отека, эозинофилии.

За годы применения в клинической практике азитромицин успел завоевать уважение врачей благодаря характеристикам, которые выделяют его среди других антибиотиков:

1. Избирательность действия. Азитромицин – лидер в лечении заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, имеющий широкий спектр действия и высокую активность в отношении типичных (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis), атипичных внутриклеточно расположенных (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila) микроорганизмов и некоторых простейших. Неспособность азимеда проникать через клеточную оболочку бифидо- и лактобактерий обеспечивает сохранность микробного пейзажа желудочно-кишечного тракта;
2. Клиническая эффективность. Клеточная кинетика азитромицина определяет его способность легко проникать в полиморфноядерные лейкоциты, моноциты и другие клеточные элементы крови, накапливаться в них в высоких концентрациях и переноситься затем в очаг инфекции, создавая там бактерицидные концентрации. Это раскрывает механизм феномена высокой клинической эффективности азитромицина в условиях широкого распространения в мире бактериальной резистентности, в частности устойчивости пневмококков. Бактерицидная концентрация в очаге инфекционного воспаления сохраняется в течение 5 – 7 дней после приема последней дозы, что позволяет сократить обычный курс антибиотикотерапии в 2 – 3 раза. Легкость прохождения через гистогематические барьеры обеспечивает концентрации азитромицина в клетках и тканях, которые многократно превышают его концентрации в плазме, что дает возможность также снизить риск нежелательных реакций при высокой терапевтической активности.
3. Удобство применения, а значит – и повышение комплаенса. Высокое клеточное проникновение и длительная пролонгация (тканевая и клеточная) действия азитромицина обеспечивает удобство применения в виде однократного введения в сутки в разовой дозе 500 мг при 3-х, 5-дневном режиме лечения, что позволяют считать азитромицин оптимальным в ряду макролидов для лечения инфекционных заболеваний.

Корпорация «Артериум» – один из отечественных лидеров в производстве антибиотиков – выпускает азитромицин в виде препарата Азимед® капсулы 0,25 г в блистере № 6 и 10; таблетки 0,5 г, покрытые пленочной оболочкой в блистере № 3 и 10.

Стриж В. А., к. м. н., старший научный сотрудник, ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф. Г. Яновского Академии медицинских наук Украины», отделение детской пульмонологии и аллергологии