Варикозная болезнь при беременности: оптимизация внутриутробного состояния плода

Варикозная болезнь при беременности: особенности гемодинамических проявлений со стороны маточно-плацентарного контура

Варикозная болезнь, а точнее, хроническая венозная недостаточность (ХВН) является одним из наиболее частых проявлений экстрагенитальной патологии во время беременности. Характер изменений в организме пациентки с варикозным расширением вен нижних конечностей и прогрессирующее течение варикозной болезни свидетельствуют о системности процесса.

Варикозное расширение вен принято считать проявлением соединительно-тканной дисплазии [2]. В пользу этого свидетельствуют данные о биодеградации коллагенов, гликозамногликанов (ГАГ) на фоне системного воспалительного ответа организма [6, 15]. Поскольку роль регулятора адаптационных изменений матрикса соединительной ткани играет N-ацетилглюкозамин, то вызывает интерес изучение его содержания и концентрации ГАГ у беременных с варикозной болезнью в ІІІ триместре. Разработанные профилактические и лечебные мероприятия направлены, в основном, на организм матери без учета возможного влияния на фетоплацентарную систему.

При этом гемодинамические проявления варикозной болезни со стороны маточно-плацентарного контура гемодинамики общеизвестны: расширение интервиллезного пространства, синусов миометрия и параметральных вен [2]. Ряд работ демонстрируют формирование вторичной формы дисфункции плаценты (ДП) у пациенток с хронической венозной недостаточностью [10, 11]. Значение патологических процессов в венах плодово-пуповинного звена кровообращения изучено недостаточно.

У беременных с синдромом задержки внутриутробного роста плода многократно снижен уровень гемодинамики в плацентарных и пуповинной венах [7, 10]. Уменьшение сердечного выброса плода приводит к снижению количества депонируемой крови в венах плаценты, ухудшению «дренажа» организма плода [11, 13]. Доказано, что пониженный кровоток в вене пуповины сопровождается увеличением уровня тропонина крови у новорожденных. Это подтверждает наличие ишемических поражений миокарда плода [12]. Нервная регуляция области пупочного кольца дает основание считать, что имеется обратная связь с венозным протоком, который принимает участие в регуляции притока крови к плоду [14].

Венозные сосуды пуповины и плаценты обладают собственной сократительной активностью. Пуповинная вена ритмически сокращается с частотой 1.47+/-0.01мин(-1) и амплитудой 274+/-2.2 мкм [9]. Установлено, что двигательная активность вены пуповины выше, чем артерий и плацентарных сосудов. Биологический генератор осцилляций расположен в гладкомышечном слое вены пуповины, играющего роль триггера волновой двигательной активности, которая возникает и распространяется по межклеточным контактам благодаря кальций-зависимым механизмам [8, 9, 14]. Поскольку по вене пуповины происходит возврат оксигенизированной крови плоду, то возможная роль колебательных движений вен пуповины может быть сравнима с «периферическим сердцем плода». Тонус вен обеспечивается адренергическими механизмами регуляции. Поэтому вызывает интерес изучение влияния венонических препаратов системного действия на состояние внутриутробного плода у беременных с варикозной болезнью.

Одним из таких препаратов, применяемых для коррекции различных проявлений варикозной болезни, является Нормовен® производства ОАО «Киевский витаминный завод». Препарат Нормовен® содержит диосмин и гесперидин, обладающие выраженным влиянием на тонус вен через симпато-адреналовые механизмы.

Варикозная болезнь при беременности: организация исследования препарата Нормовен®

Целью исследования препарата Нормовен® явилось изучение воможностей оптимизации гемодинамических процессов в фетоплацентарном комплексе и состояния внутриутробного плода у беременных с дисфункцией плаценты на фоне варикозной болезни.

Материалы и методы. Нами было обследовано 94 беременные в сроках гестации 32-38 недель, которые были разделены на несколько клинических групп.

К первой (контрольной) группе было отнесено 30 практически здоровых беременных с физиологическим течением гестации. Во второй группе (сравнения) под наблюдением находилось 30 пациенток с признаками нарушений венозной гемодинамики в виде отеков нижних конечностей, которые получали вазоактивные и метаболические препараты: актовегин 160 мг на 200 мл физиологического раствора и реосорбилакт 200 мл внутривенно капельно через день. В третьей (основной) группе наблюдались 34 беременные с хронической венозной недостаточностью, которым помимо примененного во ІІ группе комплекса терапии дополнительно назначали Нормовен® по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Помимо общеклинического анализа крови, у всех обследованных пациенток было проведено изучение концентрации общего N-ацетилглюкозамина и его фракций, хондроитинсульфатов и сульфатированных ГАГ в сыворотке крови [1, 5 ]. Дополнительно было изучено состояние системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, гемостазиограммы и гормональных показателей функции фетоплацентарного комплекса у обследованного контингента.

В работе использовано определение конечного продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (МДА) по методу Гаврилова-Гавриловой-Мишуль с использованием 2–тиобарбитуровой кислоты. Состояние антиоксидантной системы оценивали путем изучения уровня каталазы плазмы крови методом Баха и пероксидазы методом Попова. Показатели гемостазиограммы изучали с помощью наборов НПО «Ренам» (Россия). Гормональный статус фетоплацентарного комплекса определяли методом радиоиммунологического анализа на автоматизированной системе «Клинигамма 1272» фирмы LBK (Швеция). Оценку состояния крововотока в фетоплацентарном комплексе проводили методом допплерометрии в режиме 3D с помощью аппарата Voluson 730.

Наибольшее внимание уделяли определению систоло-диастолического отношения (СДО) в маточных артериях, плацентарных сосудах и артерии пуповины. Указанные показатели изучали до начала и через 14 дней от начала лечения. Статистическая обработка полученных результатов была проведена с использованием методов параметрической статистики и корреляционного анализа с использованием пакета программ, адаптированных для медико-биологических исследований.

Нормовен® при варикозной болезни у беременных: результаты и обсуждение исследования

В ходе проведенных исследований были установлены отличия концентрации N-ацетилглюкозамина у пациенток основных клинических групп (табл. 1).

Таблица 1. Содержание N-ацетилглюкозамина в сыворотке крови обследованных

*– различия статистически значимы по сравнению с I группой (р < 0,05).

Выявлено понижение концентрации общего N-ацетилглюкозамина у беременных с дисфункцией плаценты в III триместре по сравнению с пациентками I группы. Нами установлено, что концентрация свободного N-ацетилглюкозамина была практически одинаковой во всех группах пациенток. По-видимому, дефицит эндогенного N-ацетилглюкозамина отражается именно на содержании его связанной формы. Этот факт имеет определенное значение, так как основные биологические эффекты N-ацетилглюкозамина осуществляются за счет связанной фракции, которая взаимодействует с белковыми транспортными системами крови и клетками – «мишенями». Можно предположить, что свободный N-ацетилглюкозамин играет роль резерва.

Поскольку N-ацетилглюкозамин является фактором антиоксидантной защиты организма, обладающим выраженным противовоспалительным эффектом, то стабильность концентрации эндогенного N-ацетилглюкозамина может быть основой для реализации защитного механизма, предохраняющего клетки синцитиотрофобласта от оксидативной атаки на фоне системного воспалительного ответа организма беременной. Полученные нами результаты согласуются с данными итальянских исследователей, установивших снижение содержания глюкозамина в мембранах клеток синцитиотрофобласта при беременности, протекающей с синдромом задержки внутриутробного роста плода [15]. Помимо этого, ассоциируя эндотелиопротекторный эффект глюкозамина с данными нашей работы, можно думать и об этой роли возрастания концентрации N-ацетилгликозамина, необходимого для сохранения мембран эндотелия сосудов беременной [3, 4].

При изучении содержания хондроитинсульфатов в сыворотке крови пациенток основных клинических групп установлены более низкие значения содержания общих хондроитинсульфатов и хондроитинсерной кислоты у беременных с дисфункцией плаценты в III триместре беременности (табл. 2).

Таблица 2. Концентрация хондроитинсульфатов в сыворотке крови обследованных

* – различия статистически значимы по сравнению с I группой (р < 0,05).

По-видимому, концентрация сульфатированных мукополисахаридов имеет отношение к функциональному состоянию фетоплацентарного комплекса, демонстрируя сложные изменения со стороны соединительной ткани беременных на фоне ДП. Поскольку мукополисахариды принимают участие в обеспечении нормальной функции эндотелия, то можно предположить снижение концентрации ГАГ взаимосвязанным с эндотелиальной дисфункцией. Определенные нами корреляционные взаимоотношения между концентрацией N-ацетилглюкозамина с другими лабораторными показателями представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Корреляционные взаимоотношения между концентрацией N-ацетилглюкозамина и показателями ПОЛ, АОЗ, гемостазиограммы и гормонами фетоплацентарного комплекса

Согласно полученным данным высокая корреляционная зависимость отмечалась между концентрацией N-ацетилглюкозамина и МДА сыворотки (r=0,72), МДА эритроцитов (r=0,84), каталазой (r=0,68), пероксидазой (r=0,64), эстриолом (r=0,70) и плацентарным лактогеном (r=0,68). Взаимосвязь N-ацетилглюкозамина с концентрацией альфа-фетопротеина (r=0,42) и активированным частичным тромбоплас-тиновым временем (АЧТВ) (r=0,35) была более слабой. Поэтому N-ацетилглюкозамин играет значительную роль в регуляции процессов антиоксидантной защиты организма беременной и обеспечении синтеза плацентарных гормонов. Уровень хондроитинсульфатов коррелировал с МДА сыворотки крови (r=0,74), МДА эритроцитов (r=0,68), пероксидазой (r=0,62), АЧТВ (r=0,76) и альфа-фетопротеином (r=0,78) (рис. 2).

Рис. 2. Корреляционные взаимоотношения между концентрацией общих хондроитинсульфатов с показателями ПОЛ, АОЗ, гемостазиограммы, гормонами фетоплацентарного комплекса

Не установлено корреляции с эстриолом (r=0,26) и плацентарным лактогеном (r=0,42). Следовательно, сульфатированные гликозаминогликаны обладают антиоксидантными свойствами, оказывают положительное влияние на процессы гемокоагуляции и проницаемость плацентарного барьера. В ходе проведенных исследований было установлено, что у пациенток II и III клинических групп отмечались гемодинамические нарушения в фетоплацентарной системе по данным допплерометрии.

Отмечено возрастание резистентности к кровотоку в маточных, спиральных и артерии пуповины.

Под влиянием проведенного лечения нормализация систолодиастолического отношения (СДО) отмечалась лишь в основной (III) группе у пациенток, получавших в комплексе терапии Нормовен®. Снижение СДО демонстрировало уменьшение пред- и постнагрузки на фоне возрастания диастолической составляющей. Можно считать, что применение венотонического препарата системного действия способствовало лучшему дренажу венозной крови из межворсинчатого пространства, а также восполнению венозного объема плодовой части плаценты. Этот факт подтверждает значительные возможности диосмина по улучшению кровообращения в маточно-плацентарном и плодово-пуповинном контурах гемодинамики. Улучшение кровотока в пуповине у пациенток III группы под влиянием Нормовен® можно объяснить расширением плацентарных сосудов без «ущерба» для плода, и ликвидации явлений формировавшейся гемодинамической изоляции.

Нормовен® при варикозной болезни у беременных: выводы

1. Нарушение функции фетоплацентарного комплекса у беременных с варикозной болезнью сопровождается снижением содержания N-ацетилглюкозамина и ГАГ.
2. Установленные закономерности позволяют считать перспективным применение венотонических препаратов с симпато-адреналовыми механизмами действия.
3. Дисфункция плаценты у беременных с варикозной болезнью сопровождается возрастанием резистентности кровотоку в маточных, спиральных и артерии пуповины.
4. Применение венотонического препарата системного действия Нормовен® нормализует маточно-плацентарную и плодово-пуповинную гемодинамику, оптимизируя внутриутробное состояние плода.

Грищенко О.В., Лахно И.В., Сторчак А.В., Дудко В.Л.

Литература:

1. А.с. №960626 СССР, МКИЗ G 09№ 23/28. Способ определения гексозаминогликансульфатов в сыворотке крови /М.Р.Штерн, О.П.Тимошенко, Ф.С.Леонтьева, Г.Ф.Клюева. – Заявка № 2998857/28-13; Заявл. 23.10.80; Опубл. 23.09.82, Бюл. №35.
2. Грищенко О.В., Лахно И.В. Оптимальное ведение беременных с фетоплацентарной недостаточностью // Проблеми медичної науки та освіти. – 2004. – №3. – С. 88–90.
3. Зупанець І.А., Туляков В.О. Стимулювання метаболізму глікозамінгліканів сполучної тканини в умовах дистрофії композицією глюкозаміну гідрохлоріду з парацетамолом //Медична хімія. – 2003. – Т.5., №4. – С.31–34.
4. Зупанець І.А., Туляков В.О., Осадченко С.М. Особливості механізму дії глюкозаміну на хрящ суглобів //Клінічна фармація. – 2001. – Т.5., №1. – С.14–17.
5. Лапса Ю.Ю., Слуцкий Л.И. Опыт контроля за результатами пункционной папаинотерапии межпозвонкового остеохондроза //Труды ІІІ Всесоюзного съезда ортопедов-травматологов. – М., 1975. – Ч.1. – С. 158–159.
6. Redman C.W., Sargent I.L. The pathogenesis of preeclampsia // Gynecol. Obstet. Fertil. – 2001. – Vol. 29, N7–8. – P.518–522.
7. Bertrand C., St-Louis J. Reactivities to serotonin and histamine in umbilical and placental vessels during the third trimester after normotensive pregnancies and pregnancies complicated by preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. -1999 - Vol.180, N 3.1.- P.650-659.
8. Gallardo V., Cruz M.A., Miguel P. et al. Mechanisms of endothelin-1-induced contraction in isolated placental veins from normal full-term and preterm pregnancies //Gen Pharmacol. - 2000. – Vol. 34, N 5. – P.295-301.
9. Garcia-Huidobro D. N., Garcia-Huidobro M. T., Huidobro-Toro J. P. Vasomotion in human umbilical and placental veins: role of gap junctions and intracellular calcium reservoirs in their synchronous propagation // Placenta.- 2007.- Vol. 28, N 4. - P. 328-338.
10. Koech A., Ndungu B., Gichangi P. Structural changes in umbilical vessels in pregnancy induced hypertension // Placenta. - 2008.- Vol.29, N 2. - P. 210 - 214.
11. Link G., Clark K. E., Lang U. Umbilical blood flow during pregnancy: evidence for decreasing placental perfusion //Am J Obstet Gynecol. - 2007.- Vol.196, N 5. - P. 489-497.
12. Makikallio K., Vuolteenaho O., Jouppila P., Rasanen J. Association of severe placental insufficiency and systemic venous pressure rise in the fetus with increased neonatal cardiac troponin T levels //Am J Obstet Gynecol.- 2000.- Vol.183, N 3. - P. 726-731.
13. Nodwell A., Carmichael L., Ross M., Richardson B. Placental compared with umbilical cord blood to assess fetal blood gas and acid-base status // Obstet Gynecol. - 2005.- Vol.105, N 1. - P.129-138.
14. Resch B . Vasoactive effects of erythropoietin on human placental blood vessels in vitro// Am J Obstet Gynecol . - 2003. - Vol. 188, N 4 .- P. 993 – 996.
15. Sgambati E., Biagiotti R., Marini M., Brizzi E. Lectin histochemistry in the human placenta of pregnancies complicated by intrauterine growth retardation based on absent or reversed diastolic flow // Placenta. – 2002. – Vol. 23, N6. – P.503–515.