Местная переносимость препаратов aльфа-липоевой кислоты при внутривенном введении: сравнение различных лекарственных форм

Сравнение местной переносимости препаратов альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий: краткая характеристика клинического исследования

Цель исследования: Oпределить, возможно ли с помощью новой лекарственной формы улучшить местную переносимость альфа-липоевой кислоты при внутривенном введении?

Метод: Двойное слепое плацебоконтролируемое перекрестное исследование.

Пациенты: Здоровые мужчины в возрасте от 18 до 43 лет.

Терапия: Каждой группе было проведено последовательно по 5 ежедневных инфузий (продолжительностью около 31 минуты) этилендиаминовой соли (ЭДС) альфа-липоевой кислоты (препарата Тиоктацид®), трометамоловой соли (ТМС) альфа-липоевой кислоты (препарата Тиоктацид®Т) или раствора плацебо (ПЛА).

Критерии: Частота и интенсивность местных нежелательных побочных реакций, отмеченных объективно или субъективно, а также параметры общей непереносимости.

Результаты: Ни у одного исследуемого не было замечено нежелательного системного действия.

При рассмотрении местных побочных реакций, напротив, обычная инъекционная форма этилендиаминовой соли альфа-липоевой кислоты (Тиоктацид®) достоверно уступала (р= 0,016) новой лекарственной форме – трометамоловой соли альфа-липоевой кислоты (Тиоктацид®Т).

При применении этилендиаминовой соли (ЭДС) альфа-липоевой кислоты у 14 из 15 испытуемых (93,3%) было зарегистрировано в совокупности 96 побочных эффектов. Среди них преобладала боль во время инфузии (56 случаев, т.е. 58,3%). Покраснение кожи отмечалось 17 раз (около 17% всех случаев) у 7 испытуемых (т. е. у 46,6% наблюдаемых).

При назначении трометамоловой соли (ТМС) альфа-липоевой кислоты отмечена только 21 локальная побочная реакция у 8 из 15 испытуемых (53,3%). Эта относительно небольшая величина в основном была обусловлена достоверно более низким числом болевых эпизодов (р < 0,001). Случаи покраснения регистрировались 7 раз (33% всех описанных) - у 6 испытуемых (40%). Все местные нежелательные побочные действия были нетяжелые. Тромбофлебитов после введения не наблюдалось.

Заключение: Новая лекарственная форма альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий показала устойчиво хорошую общую переносимость и клинически лучшую местную переносимость в сравнении с обычной этилендиаминсодержащей формой.

Сравнение местной переносимости препаратов альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий: подробно о клиническом испытании

Препараты альфа-липоевой кислоты (или тиоктовой кислоты) в течение длительного времени используется для лечения болевых синдромов и нарушений чувствительности при диабетической нейропатии [3, 7, 10, 14]. Особого внимания заслуживают лекарственные формы, предназначенные для внутривенных инфузий.

Системные реакции непереносимости препаратов тиоктовой кислоты отмечены крайне редко (как правило, в виде покраснения или тахикардии), и обусловлены назначаемой ранее этилендиаминовой солью альфа-липоевой кислоты [8].

Подобного рода побочные действия лекарства, содержащего этилендиамин, известны давно и неоднократно описаны в литературе [4, 6]. В качестве примера можно назвать этилендиаминовую соль теофиллина, аминофиллина или эуфиллина, которая может приводить (в редких случаях) к нежелательным системным эффектам, выражающимся в экзантемах, дерматитах, высыпаниях [2, 11, 13]. Наряду с этим, пациенты при введении лекарства, содержащего этилендиамин, жалуются на боль и другие расстройства чувствительности, а также местное раздражение при инъекции.

В частности, описаны случаи ярко выраженных тромбофлебитов при внутривенном введении этилендиаминовой соли альфа-липоевой кислоты.

На основании изложенных фактов понятна необходимость изучения вопроса, какова частота системных и местных осложнений, обусловленных этилендиаминовой солью альфа-липоевой кислоты и можно ли добиться улучшения общей и местной переносимости препаратов альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий с помощью новой лекарственной формы – трометамоловой соли альфа-липоевой кислоты.

Сравнение местной переносимости препаратов альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий: материалы, пациенты и методы

Для клинического исследования различных препаратов альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий были представлены следующие лекарственные формы в идентичных ампулах:

• Этилендиаминовая соль (ЭДС) альфа-липоевой кислоты (Тиоктацид®) с 1 % раствором бензилового спирта и 10 % раствором 1,2-пропиленгликоля в качестве растворителя. Лекарственная форма содержала 323 мг этилендиаминовой соли альфа-липоевой кислоты в 10 мл (что соответствует 250 мг альфа-липоевой кислоты).
• Трометамоловая соль (ТМС) альфа-липоевой кислоты (Тиоктацид®Т) с 2 % раствором трометамола и 2 % 1,2-пропиленгликоля в качестве растворителя. Эта форма содержала 397 мг рометамоловой соли в 10 мл (что соответствует 250 мг альфа-липоевой кислоты).
• Раствор плацебо (ПЛА), содержащий 0,0375 мг рибофлавина (для желтой окраски) в 10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия.

В двойном слепом перекрестном исследовании участвовало 15 здоровых мужчин, средний возраст которых составил 27,2 г } (Вместо знака } должен быть плюс-минус, один под другим) 6,9 лет (от 18 до 43).

Испытуемым в рандомизированной последовательности было проведено по три цикла пятидневных внутривенных инфузий вышеуказанных препаратов. Между этими циклами предоставлялся перерыв в одну неделю. Разовая доза введения альфа-липоевой кислоты в обоих случаях составляла 600 мг (24 мл раствора). Инфузия проводилась через постоянную канюлю в вене тыльной стороны кисти, предплечья или локтевого сгиба, в течение 31 минуты.

Сравнение местной переносимости препаратов альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий: параметры оценки и обработки результатов

Перед введением препарата, а также через 1, 2, 4, 6, 8, 24 часа после начала инфузии проводился осмотр места инъекции. Оценивались субъективные местные симптомы (например, чувство жара), которые либо самостоятельно отмечались испытуемыми, либо выяснялись активно.

Во внимание принималась и системная переносимость, оцениваемая через такие параметры, как систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), частота сердечных сокращений (ЧСС), которые фиксировались ежедневно до инфузии и через 0,25, 0,5, 0,75 и 1 час после начала инфузии у испытуемых в горизонтальном положении. Также регистрировалась и 12-канальная ЭКГ в стандартных отведениях до инфузии и через 0,25, 0,5, 0,75 и 1 час после начала инфузии. Наряду с этим в начале и после окончания работы был сделан ряд клинико-биохимических и гематологических анализов.

При статистической обработке результатов обе формы альфа-липоевой кислоты сравнивались в первую очередь по описательным показателям. Значение р, использованное для принятых здесь точных тестов симметрии по McNemer (exakten Symmetrie-Tests nach McNemer) [5], не интерпретировалось для статистической оценки самих критериев обследования. Для новой трометамоловой соли альфа-липоевой кислоты (Тиоктацида®Т) дополнительно вычислялся двусторонний доверительный интервал (a=0,05). Предметом оценки было и число участвующих в клиническом испытании индивидуумов.

Обследование проводилось согласно этическим правилам и указаниям Всемирного союза врачей и Хельсинской декларации (с Гонконгскими поправками 1989 года).

Все испытуемые были подробно информированы о ходе исследования и его значении. Каждый участник письменно подтвердил свое согласие на участие в клинических испытаниях. Этический комитет Баварской Земельной Врачебной палаты рассмотрел и одобрил проект исследования.

Сравнение местной переносимости препаратов альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий: результаты клинического исследования

Общая переносимость препаратов, используемых в ходе клинического исследования.

Средние величины ЧСС, АД (САД и ДАД), параметры ЭКГ (интервалы PQ, QRS, QT) не показали клинически существенных изменений по проверенным критериям ни относительно исходного уровня, ни в сравнении с плацебо. Лабораторные показатели оказались также одинаковы по тестируемым параметрам. Системные нежелательные эффекты у испытуемых отмечены не были.

Местная переносимость препаратов, используемых в ходе клинического исследования.

Пациенты не сообщили и при осмотрах не наблюдалось таких местных нежелательных реакций, которые были бы очень серьезными или требовали медицинских мероприятий. При инфузии раствора плацебо один раз наблюдалось покраснение кожи.

Во время инфузии раствора ЭДС во время пятидневного курса у 14 из 15 испытуемых было отмечено в совокупности 96 нежелательных местных реакций. С наибольшей частотой (у 9 из 15 испытуемых, общим числом 32 раза) встречались болевые ощущения от умеренных до интенсивных, которые в большинстве случаев возникали сразу после начала инфузии и прекращались через несколько минут после ее окончания. Только один испытуемый сообщил о боли в течение около 21 часа после окончания инфузии по ходу подкожной плечевой вены.

Рисунок. Местная переносимость внутривенного введения разных форм альфа-липоевой кислоты. Сравнение ЭДС с ТМС и плацебо. Изображено число испытуемых с болезенной или безболезненной инфузией. Меньшее число случаев боли у ТМС, чем у ЭДС статистически высоко достоверно (*p < 0,001).

Наряду с подробно не детализированными болевыми ощущениями, у 4-х из 15 наблюдаемых 15 раз отмечалась «жгучая боль»; у 3-х — «спастическая боль»; у 1 — при каждом введении ЭДС «пронизывающая боль».

Были и другие ощущения, прежде всего, «чувство жара» во время инфузии (у 4 из 15 испытуемых, в сумме 14 раз), с меньшей частотой назывались: «чувство дискомфорта», «зуд», «жжение», «чувство тяжести». Эти жалобы угасали в течение нескольких минут после окончания инфузии.

В общей сложности наблюдалось 17 случаев покраснения кожи в местах инъекций у 7 из 15 испытуемых в связи с применением ЭДС.

Достоверно меньше (р=0,016) и всего 21 раз (у 8 наблюдаемых из 15) зарегистрированы нежелательные эффекты во время цикла использования трометамоловой соли альфа-липоевой кислоты. Среди местных побочных реакций преобладало «чувство жара» во время инфузии (10 раз упоминалось у 3 из 15 испытуемых); легкое «местное покраснение» наблюдалось 6 раз (у 7 из 15 испытуемых). Болевые ощущения были отмечены только трижды у 2 из 15 испытуемых (см. рисунок); дважды 1 испытуемый указал на «чувство тяжести». Различие в болевых ощущениях по сравнению со старой лекарственной формой — ЭДС — было статистически достоверно (р < 0,001). Подробно местные побочные эффекты изложены в таблице 1.

Таблица 1: Побочные местные реакции при введении этилендиаминовой соли (ЭДС) по сравнению с трометамоловой (ТМС).

Сравнение местной переносимости препаратов альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий: статистическая оценка результатов клинического исследования

В соответствии с перекрестным дизайном работы все результаты сравнивались между группами (табл. 2).

Таблица 2: Частота местных побочных эффектов при введении этилендиаминовой соли (ЭДС) и трометамоловой соли (ТМС) с показателями достоверности.

Как видно из таблицы 2, статистическое сравнение обеих лекарственных форм альфа-липоевой кислоты с помощью критериев McNemar («McNemar-Tests») показало частоту встречаемости местных побочных эффектов у испытуемых (по числу испытуемых).

Случаи боли (независимо от характера), возникавшие при инфузии препарата, содержащего новую трометамоловую соль, были оценены как 2/15, т. е. 13,3 % (см. рисунок).

Доверительный интервал (прогностический критерий для последующих случаев применения препарата) составил от 2 до 40 %. Для сравнения: при использовании плацебо встретилась 1 нежелательная местная реакция (доверительный интервал составил 0–22 %).

Сравнение местной переносимости препаратов альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий: обсуждение полученных результатов

Результаты представленного клинического исследования позволяют сопоставить системную и местную переносимость двух различных лекарственных форм альфа-липоевой кислоты (трометамоловой соли альфа-липоевой кислоты (Тиоктацида®Т) и этилендиаминовай соли альфа-липоевой кислоты (Тиоктацида®)) для в/в введения в условиях плацебоконтролируемого повторяемого воздействия.

У тестированных лекарств не наблюдалось системного нежелательного эффекта, в том числе не встречалось изменения АД, тахикардии, экзантем, сыпи. Из этого следует, что препараты не стимулируют высвобождение гистамина. Важным преимуществом и отличительной особенностью новой лекарственной формы (при хорошей общей и местной переносимости) является в такой же степени редкое (даже крайне редкое) число аллергических реакций. Об этом при небольшом числе наблюдений в нашем исследовании однозначно говорить нельзя и правильность высказывания предстоит уточнить только после более длительного клинического исследования.

Аллергический потенциал лекарства, содержащего этилендиамин, давно известен [2, 11, 13] и поэтому ожидается, что замена соли на трометамоловую позволит уменьшить подобного рода осложнения.

Преимущества в переносимости трометамоловой соли альфа-липоевой кислоты ожидается и из-за существенного уменьшения использованных растворителей и консервантов. В старой лекарственной форме применялся 1 % раствор бензилового спирта и 10 % раствор 1,2-пропиленгликоля, в новой содержится только 2 % раствор 1,2-пропиленгликоля. Это принципиально выгодное отличие, так как вспомогательные вещества являются основой многочисленных побочных эффектов (из-за анафилактического потенциала, токсичности, способности вызывать гемолиз и отрицательно взаимодействовать с другими препаратами). Как показали эксперименты на животных, пропиленгликоль в чистом виде вызывает атаксию, моторную дискоординацию, сонливость, подавляет полисинаптические рефлексы [1]. Описаны и клинические наблюдения случаев аллергических реакций на бензиловый спирт с лихорадкой, экзантемами, дерматитами [9, 12].

В отношении местных побочных реакций две лекарственные формы альфа-липоевой кислоты достоверно различались между собой. Для фиксации высокого процента местных побочных эффектов, вероятных при в/в инфузии альфа-липоевой кислоты, потребовалось, чтобы с одной стороны, испытуемые прошли специальную программу обучения (тщательный самоосмотр с целенаправленным поиском побочных эффектов, тогда как при обычных условиях пациент психологически чаще настроен по-другому, ожидая положительного эффекта от применения препарата); с другой стороны, очень скрупулезный осмотр опытным персоналом. Но, в общем, все местные побочные реакции были не тяжелы и быстропроходящи.

Сравнение местной переносимости препаратов альфа-липоевой кислоты для внутривенных инфузий: практические выводы

Трометамоловая соль альфа-липоевой кислоты — новая лекарственная форма для лечения болевого синдрома при диабетической полинейропатии — имеет выраженные преимущества в виде улучшения местной переносимости (в том числе и безболезненность введения) в сравнении с обычным препаратом на основе этилендиаминовой соли.

При использовании новой лекарственной формы альфа-липоевой кислоты была отмечена только 21 нежелательная местная побочная реакция у 8 из 15 испытуемых (53,3 %). Заслуживает внимания то, что меньшая частота реализовалась главным образом через уменьшение частоты боли во время инфузии (что было статистически достоверно р=0,001).

На преходящую боль во время введения трометамоловой соли альфа-липоевой кислоты (Тиоктацида®Т) жаловались только 2 пациента (13,3 %) с общим числом случаев 3 (14 % всех эпизодов). Преобладающей же побочной реакцией при назначении новой лекарственной формы было «чувство жара» в соответствующей конечности, о чем сообщили 10 раз (47,6 % всех реакций) 3 испытуемых (20 %).

Таким образом, новая лекарственная форма альфа-липоевой кислоты – трометамоловая соль альфа-липоевой кислоты – показала клинически лучшую местную переносимость, чем обычная этилендиаминовая соль. Установлено, что особенно это сказалось на практически совершенном устранении боли во время инфузии.

Можно быть уверенным, что преимущества трометамоловой соли альфа-липоевой кислоты в сравнении с обычной лекарственной формой будут подтверждаться и дальше при широком клиническом использовании.

C. Rosak, D. Ziegler, H. Mehnert, K.-H. Schmidt, G. Reichel, W. Tetzloff, R. Hermann, P. Ruus, H.-J. Tritschler, H. Ulrich

Список литературы:

1. Crankshaw, D. P., Raper, C.: The effekt of solvents on the potency of chlordiazepoxide, diazepam, medazepam, and nitrazepam. J. Pharm. Pharmacol. 23 (1971) 313–321.
2. Editorial: Allergy to aminophylline. Lancet (1984|II) 1192–1193.
3. Kohler, W., Kullinski, B., Ruhlmann, C., Plotz, C.: Diabetes mellitis — eine mit freien Radikalen assozierte Erkrankung. Z. ges. Inn. Med. 48 (1993) 223–232.
4. Lam, S., Chan-Yeung, M.: Ethylendiamine induced asthma. Amer. Rev. respir. Dis. 121 (1980) 151–155.
5. McNemar, Q.: Note on the sampling error of the difference between correlation and percentages. Psychometrica 12 (1947) 153–157.
6. Petrozzi, J. W., Shore, R. M.: Generalised exfoliative dermatitis from ethylendiamine. Arch. Dernat. 112 (1976) 525–526.
7. Reschke, B., Zeuzem, S., Rosak, C., Petzold, R., Althoff, P. H., Ulrich, H., Schoffling, K.: Hochdosierte Langzeitbechanlung mit Thiocts aure bei der diabetischen Polyneuropathie — Ergebnisse einer kontrollierten, randomisierten Studie unter besonderer Berucksichtigung der autonomen Neuropathie. Thoctsaure: «Neue biochemische, pharmakologische und klinische Erkenntnisse zur Thioctsaure» Borbe|Ulrich Hrsg., 9 (1989) 318–334.
8. Riethmuller-Winzen, H., Hermann, R., Ruus, P., Niebch, G., Borbe, H. O., Ellers, B., Herbst, M., Peukert, M.: Investigation into tolerability, pharmacokinetics, absolute and relative bioavailability of thioctic acid. ASTA Medica Forschungsbericht Nr. D-20557|8500000023.
9. Shmunes, E.: Allergik dermatitis to benzyl alcohol in an injectable solution. Arch. Dermatol. 120 (1984) 1200–1201.
10. Stracke, H., Federlin, K.: Diagnostik und Therapie der diabetischen Polyneuropathie. Z. ges. Inn. Med. 48 (1993) 259–261.
11. Thompson, P., J., Gibb, W. R. G., Cole, P., Citron, K. M.: Generalised allergic reactions to aminophylline. Thorax 39 (1984) 600–603.
12. Wilson, J. P., Solimando, D. A., Edwards, M. S. Jr.: Parenteral benzyl alcohol-induced hypersensitivity reaction. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy 20 (1986) 689–690.
13. Wong, D., Lopapa, A. F., Haddad, Z. H.: Immediate hypersesitivity reaction to aminophylline. J. All. clin. Immunol.48 (1971) 165–170.
14. Ziegler, D., Mager, P., Muhlen, N., Cories, F.: Effekte einer Therapie mit a-Liponsaure gegenuber Vitamin B, bei der diabetischen Neuropathie. Diabetes und Stoffwechsel 2 (1993) 443–448.