Неизвестный витамин В6: перспективы использования пиридоксамина в комплексном лечении различных заболеваний

Пиридоксамин как особая форма витамина В₆: общие данные

Открытие пиридоксамина и определение его химической структуры произошло еще в 1944 году во время исследований пиридоксина – единственной известной в то время формы витамина В₆.

Последующие исследования продемонстрировали способность пиридоксамина и ещё одной формы витамина В₆ - пиридоксаля - in vitro катализировать реакции трансаминирования, в ходе которых происходят взаимопревращения между аминокислотами и α-кето кислотами. Аналогия между этим явлением и реакциями трансаминирования, открытыми ранее в тканях животных, привелa к пониманию общего механизма действия витамин B6-зависимых ферментов. В этом механизме пиридоксамин рассматривается как промежуточный продукт в реакциях трансаминирования. Однако более глубокое изучение пиридоксамина и его фармацевтических свойств, по сути, началось уже в наше время.

Пиридоксамин поступает в организм человека с пищей, главным образом в форме пиридоксамин-5`-фосфата, который преобразуется в пиридоксамин под действием фермента кишечной фосфатазы. Уровень эндогенного пиридоксамина в плазме крови человека находится в диапазоне от 0,003 до 0,03 µM и достигает ~10 µM при лекарственном применении пиридоксамина.

Фармакологическое действие пиридоксамина объясняется следующими механизмами:

1. Способностью данной формы витамина В₆ нейтрализовать ионы металлов, преимущественно Cu²⁺ и Fe²⁺, которые катализируют окислительные реакции в организме.
2. Способностью пиридоксамина связывать низкомолекулярные карбонильные соединения, которые образуются в ходе окислительных реакций и могут накапливаться в тканях.
3. Способностью пиридоксамина связывать и обезвреживать реактивные формы кислорода (в основном гидроксильные радикалы), обладающие повреждающим действием на макромолекулы живого организма.

Таким образом, пиридоксамин может предупреждать повреждение тканей в результате патогенных окислительных реакций и действия токсичных метаболитов, характерных для диабета, почечнокаменной болезни, лучевой болезни и других острых и хронических заболеваний.

Рассмотрим эти области применения пиридоксамина подробнее.

Пиридоксамин в лечении осложнений сахарного диабета

Повышение уровня глюкозы при сахарном диабете приводит к ускорению реакций гликирования белков и других биологических макромолекул. Эти реакции протекают спонтанно (т.е. они не требуют ферментативного катализа) и приводят к образованию различных ППГ – поздних продуктов гликирования. Модификация белковых аминогрупп глюкозой, ведущая к формированию поздних продуктов гликирования, считается одним из основных механизмов развития таких осложнений сахарного диабета как нефропатия, ретинопатия, атеросклероз и нейропатия. Поздние продукты гликирования также играют важную роль в механизмах старения.

Идея использования пиридоксамина для замедления формирования поздних продуктов гликирования (ППГ) была основана на его свойстве вступать в реакцию трансаминирования с карбонильными группами (см. выше второй механизм действия). Таким образом, была выдвинута гипотеза о том, что пиридоксамин может препятствовать превращению белок-связанной глюкозы в ППГ.

Как показали эксперименты, пиридоксамин действительно препятствует формированию поздних продуктов гликирования, причем более эффективно, чем другие формы витамина B6 (такие как пиридоксаль, пиридоксаль-5`-фосфат и пиридоксин). Однако, как было установлено позже, такой эффект объясняется не вторым, а первым механизмом действия пиридоксамина! Иначе говоря, успех применения пиридоксамина в предупреждении осложнений сахарного диабета был обусловлен не его взаимодействием непосредственно с карбонильной группой белок-связанной глюкозы, а способностью блокировать реакции распада глюкозных остатков за счёт связывания ионов металлов, катализирующих эти окислительные реакции.

Результаты исследований на животных продемонстрировали убедительную взаимосвязь между ингибированием формирования поздних продуктов гликирования (ППГ) с помощью пиридоксамина и его терапевтическим эффектом при диабетических осложнениях. Так, у больных диабетом крыс пиридоксамин препятствовал прогрессированию почечной патологии и целого ряда патологических изменений в сетчатке глаза и коже.

Дальнейшие клинические исследования пиридоксамина на пациентах с ранней стадией диабетической нефропатии показали значительное замедление развития этого заболевания после прохождения курса лечения с использованием пиридоксамина.

Перспективы применения пиридоксамина для лечения почечнокаменной болезни

Свойство пиридоксамина непосредственно связывать низкомолекулярные карбонильные соединения (многие из которых – например, глиоксаль, метилглиоксаль, гликольальдегид и др. – обладают высокой токсичностью) и выводить их из организма позволило спрогнозировать успех применения этой формы витамина В₆ для лечения почечнокаменной болезни.

Так, действие пиридоксамина было учтено при разработке методов лечения гипероксалурии в эксперименте на животных. Гипероксалурия (повышенное содержание солей щавелевой кислоты в моче) является одним из основных факторов риска развития почечнокаменной болезни. Синтез оксалатов происходит, главным образом, в печени и включает ряд промежуточных продуктов карбонильной природы, таких как гликольальдегид.

В последующем эксперименте применение пиридоксамина в «крысиной модели» гипероксалурии привело к значительному уменьшению содержания оксалатов в моче и практически полностью предотвратило формирование кристаллов оксалата кальция в почках животных. Результаты этих исследований предполагают возможность применения пиридоксамина для лечения гипероксалурии и профилактики почечнокаменной болезни и у людей.

Применение пиридоксамина при синдроме радиационного повреждения кишечника

Как уже указывалось выше, третьим механизмом, лежащим в основе терапевтического действия пиридоксамина, является его способность связывать реактивные формы кислорода, вовлеченных в патогенез сахарного диабета, атеросклероза, рака и других заболеваний. Основными реактивными формами кислорода являются т.н. супероксид, перекись водорода, а также гидроксильный и пероксильный радикалы. Два последних соединения обладают особенно высокой реактивностью.

В экспериментальных исследованиях in vitro было показано, что, благодаря наличию фенильной группы, пиридоксамин эффективно предохраняет остатки триптофана в белках от гидроксилирования в присутствии гидроксильного радикала. Это свойство пиридоксамина было использовано в экспериментах по предохранению тканей кишечника от действия ионизирующей радиации, которая, как известно, вызывает формирование гидроксильных радикалов в биологических тканях.

В экспериментах на животных пиридоксамин в значительной степени уменьшил гибель эпителиальных клеток кишечника мышей подвергшихся облучению ионизирующей радиацией. Эти результаты позволяют говорить о возможном применении пиридоксамина как одного из компонентов защиты от пагубных последствий применения ионизирующей радиации в медицине, энергетике и даже вооруженных силах.

Безопасность лечения при применении пиридоксамина

В ходе клинических исследований токсичности, пиридоксамин не продемонстрировал каких-либо серьёзных неблагоприятных эффектов, а потому признан безопасным при применении в терапевтических дозах. Отсутствие токсичности и побочных эффектов при применении пиридоксамина можно объяснить двумя факторами.

Во-первых, реактивность пиридоксамина по связыванию ионов металлов и карбонильных соединений является относительно умеренной. Таким образом, данная форма витамина В₆, вступая в реакцию в основном со свободными соединениями, накапливающимися в результате патогенных процессов, не затрагивает ионы металлов и карбонильные группы, входящие в состав белков и выполняющие важные биологические функции.

Во-вторых, в отличие от подавляющего большинства многих лекарственных препаратов, пиридоксамин синтезируется в самом организме, т.е. является эндогенным соединением. Эволюционная же адаптация организма к низким уровням пиридоксамина способствует отсутствию токсичности и более высоких, фармацевтических доз; в частности, это касается иммунного ответа.

Пиридоксамин как перспективный фармацевтический препарат с широким спектром применения

В настоящее время системные многофакторные обменные заболевания, такие как атеросклероз, сахарный диабет, почечнокаменная болезнь и др., приобретают характер глобальной эпидемии. Полное излечение этих «космополитичных» заболеваний, по-видимому, невозможно, поскольку их этиология в значительной мере определяется образом жизни отдельных людей и увеличением среднего возраста человеческой популяции в целом.

Наиболее реалистичным подходом к терапии системных многофакторных обменных заболеваний является замедление развития серьезных осложнений, обычно их сопровождающих. Такое замедление может быть достигнуто при помощи ингибирования патогенных окислительных реакций и обезвреживания их токсичных продуктов, таких как поздние продукты гликирования (ППГ), карбонильные соединения и реактивные формы кислорода.

Этот подход предполагает использование многофункциональных лекарственных препаратов с широким спектром активности и минимальными побочными эффектами. Именно поэтому пиридоксамин, в котором полезные фармакологические свойства сочетаются с относительно простой молекулярной структурой и отсутствием токсичности, может быть с успехом использован в таких терапевтических подходах.

П. A. Возиян, к.б.н. – специально для портала «Страна Врачей», по материалам авторской работы «Новые применения витамина B6: перспективный многофункциональный фармацевтический препарат Пиридоксамин»
Отдел нефрологии, Медицинский Центр Университета Вандербильт, г. Нэшвилл, Теннесси, США