Целесообразность и эффективность включения эссенциальных фосфолипидов в комплексное лечение больных циррозом печени с начальными проявлениями печеночной энцефалопатии

Введение

По данным анализа различных зарубежных исследований, ПЭ встречается у 50–80 % больных циррозом печени (ЦП), из них выраженные клинические признаки неврологических и психических нарушений определяются только у 40–46 % больных, а у 70–78 % — латентная (скрытая клинически) форма течения ПЭ [8, 10, 11].

ПЭ является клиническим проявлением поражения центральной нервной системы при метаболических нарушениях печени на фоне печеночной недостаточности [11, 12].

В основе поражения нервной системы при хронических заболеваниях печени лежат нарушения ее дезинтоксикационной функции и/или аминокислотный дисбаланс. В крови накапливаются продукты окисления аминокислот — фенолы, амины, индолы, которые, поступая в избытке в ЦНС, оказывают выраженное токсическое действие [5, 6]. При этом повышение уровня билирубина и желчных кислот осуществляет непосредственное токсическое влияние на клетки мозга. По современным представлениям, в большинстве случаев главную роль играет воздействие на мозг эндогенных нейротоксинов, получивших название медиаторов печеночной энцефалопатии, среди которых основная роль принадлежит аммиаку [6, 7].

В немалой степени расстройства функции нервной системы связаны с нарушением аминокислотного равновесия, которое наблюдается при заболеваниях печени вследствие расстройства белково-энергетического обмена. Помимо этого, развитию ПЭ способствует повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера [11].

Клиническая картина ПЭ складывается из изменений психики и моторных расстройств. Выраженность ПЭ варьирует от латентной (0 стадия) и легкой (I стадия) степени до комы (IV стадия) (табл. 1).

Таблица 1. Стадии печеночной энцефалопатии (В.Т. Ивашкин и соавт., 2001; М.Ю. Надинская, 2001)

Клинически ПЭ определяется по изменению сознания, поведения, интеллекта, а также нейромышечным изменениям. Стадии ПЭ — это динамическая характеристика основных клинических симптомов, т.е. возможны как прогрессирование, так и редукция церебральных нарушений.

Латентная ПЭ диагностируется лишь при помощи специальных психометрических тестов. Это чрезвычайно распространенное состояние — частота ее выявления у больных циррозом печени достигает 80 %. I стадия ПЭ характеризуется в первую очередь развитием диссомнии: сонливости днем и бессонницы ночью. Во II стадии сонливость нарастает, прогрессируют нарушения интеллекта, развиваются нарушения тонкой моторики. III стадия характеризуется присоединением дезориентации во времени и пространстве и дальнейшим прогрессированием нарушения сознания. IV стадия — собственно кома, при которой у пациентов на фоне глубокого нарушения сознания отсутствуют реакции на болевые раздражители.

Выявляемая у больных ЦП избыточная бактериальная пролиферация нашла отражение в развитии соответствующих терапевтических подходов: диетические мероприятия (растительная диета с ограничением животного белка), назначение пробиотиков (неабсорбирующийся ди сахарид лактулоза), антибактериальная терапия.

Несмотря на достижения гепатологии, проблема своевременной диагностики и оптимизации лечения, преимущественно начальных проявлений ПЭ, остается актуальной для врачей практического здравоохранения.

В лечении ПЭ, помимо необходимых традиционных мероприятий, включающих выявление и устранение разрешающих факторов, назначения очистительных клизм и антибиотиков, применения препаратов, стимулирующих процессы обезвреживания медиаторов энцефалопатии (лактулоза, орнитина аспартат), показано энтеральное или парентеральное назначение препаратов, адекватно обеспечивающих организм энергией. Общеизвестно, что процессы детоксикации аммиака, протекающие в печени и мышечной ткани, являются энергоемкими. Поскольку выраженность ПЭ коррелирует с потерей мышечной массы, мероприятия, направленные на сохранение мышечной массы, включая назначение эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ), обладающих анаболическим действием, также могут способствовать повышению эффективности терапии. В этом аспекте определенный интерес представляет включение в комплексные, патогенетически обоснованные программы ведения пациентов ЭФЛ.

Липиды имеют особое значение в физиологии нервной системы как у животных, так и у человека. В различных экстремальных и патологических ситуациях происходят изменения в ЦНС, при этом качественным и количественным изменениям липидов принадлежит принципиальная роль. С одной стороны, липиды являются основным энергетическим субстратом, а с другой — строительным материалом всех клеточных мембран. Липиды составляют более 50 % сухого вещества головного мозга, из которых 70 % составляют фосфолипиды и около 15 % — гликолипиды (цереброзиды) и холестерин. Под действием различных факторов (инфекции, гипоксии, гипертермии и др.) снижается уровень фосфолипидов и гликолипидов. Повреждение фосфолипидного компонента клеточных мембран дебютирует активацией фосфолипаз и перекисного окисления липидов, в результате чего запускается каскад биохимических аномалий (оксидантный стресс), который повреждает клетки головного мозга. В последнее время появились новые данные о важности эссенциальных жирных кислот в интеллектуальном развитии детей и в процессах иммунорезистентности организма к различным агентам воспаления (включая антифосфолипидный синдром), что свидетельствует о важности жирных кислот в процессах жизнедеятельности организма (S. Carlson, 2005).

С фармакологической точки зрения наиболее активным среди всех жирных кислот является фосфатидилхолин (ФХ), содержащий в своей молекуле две полиненасыщенные эссенциальные, т.е. незаменимые для человеческого организма, жирные кислоты — линолевую и линоленовую, что усиливает эффективность биологического действия ФХ, создавая явление синергизма.

Относительный уровень абсорбции из ЖКТ при пероральном введении ФХ превышает 90 %. Период полувыведения составляет 30 часов. Около 40–80 % абсорбированного ФХ включается в липопротеины высокой плотности, которые проявляют сосудозащитные и антиатерогенные свойства. Мембраностабилизирующее действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания их молекул в фосфолипидную структуру поврежденных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты ЭФЛ способствуют повышению активности и текучести мембран, нормализуя их проницаемость. Доказано церебропротективное действие ЭФЛ.

Фосфатидилхолиновую фракцию ЭФЛ получают из соевых бoбoв. Фосфатидилхолин совместим с другими фармацевтическими препаратами и питательными веществами. Его биодоступность составляет приблизительно 90 % от введенного количества. Кроме того, фосфатидилхолин увеличивает биодоступность питательных веществ, с которыми он вводится совместно. Наивысшая концентрация его в плазме составляет 5–10 % от введенной дозы. Период полувыведения составляет около 30 ч. При пероральном введении 20–25 % вещества встраивается в мембраны печени. Около 40–80 % абсорбированного фосфатидилхолина включается в липопротеины высокой плотности, которые проявляют сосудозащитные антиатерогенные свойства [2–7].

Материалы и методы исследования

Целью настоящего исследования было изучение эффективности использования ЭФЛ на примере препарата Энерлив компании Berlin-Chemie в комплексном лечении больных с ПЭ І и ІІ стадии у пациентов с ЦП.

Форма выпуска препарата — мягкие желатиновые капсулы, содержащие 300 мг обогащенных обезжиренных соевых фосфолипидов с максимально высокой степенью концентрации фосфатидилхолина 76 %. Около 68 % остатков жирных кислот составляют линолевая и линоленовая — ненасыщенные жирные кислоты. По содержанию эссенциальных фосфолипидов Энерлив аналогичен капсулированной форме эссенциале форте Н, в остальном их составы существенно отличаются. Капсула эссенциале форте Н содержит красители E171, E172, этанол, твердые жиры, гидрогенизированное касторовое масло, додецилсульфат натрия (детергент), этилванилинэтанол (вкусовая добавка). В состав Энерлива входит глицерол, среднецепочечные триглицериды, очищенное соевое масло, α-токоферол.

Клиническое исследование выполнено на базе гастроэнтерологического и нефрологического отделения Киевской областной клинической больницы.

Обследовано 42 пациента c ЦП (мужчин — 33, женщин — 9), средний возраст — 44,28 ± 1,36 года. Продолжительность заболевания — 3,6 ± 0,4 года. По этиологическому признаку: токсический ЦП выявлен у 27 пациентов (64 %), с наибольшей вероятностью алкогольного происхождения; у 9 (22 %) — на фоне перенесенyого гепатита В или С; у 6 (14 %) больных — вторичный билиарный ЦП (рис. 1).

Рисунок 1. Распределение пациентов с циррозом печени по этиологическому признаку (%)

Основным критерием включения больных в исследование было наличие ПЭ I–II стадии. Пациенты были разделены на 2 репрезентативные группы (по 21 человеку в каждой), сопоставимые по возрасту, полу и основной патологии. Диагноз устанавливали на основании общепринятых в практике клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования с учетом анамнестических данных и основных симптомов заболевания. Выраженность печеночно-клеточной недостаточности оценивали на основании стандартизированных критериев по данным биохимического исследования крови. Стадии ПЭ диагностировали согласно критериям, разработанным М.Ю. Надинской и В.Т. Ивашкиным и соавт. [3]. Оценивали изменения сознания с расстройством ритма сна, интеллекта (снижение внимания, концентрации, отсутствие чувства времени, нарушение счета, оптико-пространственной деятельности), поведение пациентов (акцентуация личности, неврастения, отсутствие торможения, страх, апатия), нейромышечные нарушения (изменение почерка, тремор, «смазанная» речь) (табл. 2).

Таблица 2. Клинические проявления ПЭ у пациентов с ЦП

В исследование не включали пациентов: 1) с наличием других причин психоневрологических расстройств; 2) с декомпенсированными заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем; 3) с декомпенсированным сахарным диабетом; 4) с признаками сепсиса; 5) с гепаторенальным синдромом или почечной недостаточностью другой природы; 6) принимающих снотворные или другие седативные препараты. В исследование также не включали больных ПЭ ІІІ и ІV стадии из этических соображений в связи с необходимостью проведения им интенсивной терапии.

Все пациенты в течение 2 недель, находясь на стационарном этапе лечения, получали патогенетическую терапию ЦП, а также лекарственные средства для борьбы с факторами, провоцировавшими развитие энцефалопатии: спиронолактон, фуросемид и их комбинацию, антисекреторные препараты, β-блокаторы, препараты лактулозы, витамины, по показаниям — ферментные и антибактериальные препараты, а также симптоматическую терапию. Ежедневно проводились очистительные клизмы. При этом пациентам второй группы дополнительно, кроме вышеперечисленных мероприятий, был назначен препарат Энерлив по 2 капсулы 3 раза в день до еды, в течение 8 недель.

План наблюдения за состоянием больных в процессе лечения ПЭ подразумевал проведение ежедневного физикального исследования с оценкой выраженности энцефалопатии по критериям Herber (2000) и шкале Глазго, теста связи чисел, биохимического анализа крови, общего анализа крови и ЭКГ. Обследования проводили при поступлении в стационар (1-й день), при выписке из стационара и после окончания курса лечения. Критерием эффективности лечения было регрессирование проявлений ПЭ, критерием безопасности — отсутствие новых дополнительных жалоб, а также ухудшения лабораторных показателей, отражающих основные показатели гомеостаза, функции печени и почек. Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерной программы Statistica v5.5.

Результаты исследования и их обсуждение

Все пациенты (100 %) при поступлении в клинику предъявляли жалобы на боли или чувство дискомфорта в правом подреберье. Диспептический синдром (тошнота, снижение аппетита) диагностирован у 92,8 % пациентов. Присутствовали явления астеновегетативного синдрома (снижение трудоспособности, быстрая утомляемость, нарушение сна, раздражительность) у 86,7 % больных. Желтушный синдром разной степени выраженности наблюдался у 48,6 % обследуемых (рис. 2).

Рисунок 2. Клинические проявления цирроза печени у обследованных больных

При анализе клинических проявлений ПЭ характерная неврологическая симптоматика присутствовала в различных вариациях у всех пациентов, в связи с чем они были консультированы невропатологом.

В результате проведенного курса лечения регрессирование объективной клинической симптоматики наблюдалось у пациентов обеих групп: 92 % пациентов І группы и 94 % пациентов ІІ группы отметили уменьшение слабости; у 74 и 82 % больных соответственно улучшился сон; головная боль беспокоила реже 86 и 92 % пациентов. Все больные отметили повышение толерантности к физической нагрузке, что, безусловно, положительно повлияло на качество жизни.

При этом при сравнении в группах (рис. 3) у пациентов ІІ группы отмечены лучшие показатели, а именно: эффективнее купировались болевой (34,8 %; 30,2 %), желтушный (28,4 %; 25,2 %) и астеновегетативный (54,6 %; 28,2 %) синдромы, улучшился сон, исчезла дневная сонливость, раздражительность. Этот факт может быть объяснен действием фитоэстрогенов, входящих в состав Энерлива и позитивно влияющих на вегетативную нервную систему и самочувствие пациентов [8].

Рисунок 3. Динамика основных клинических синдромов у пациентов с ЦП

При оценке динамики лабораторных показателей в группах сравнения также обращают на себя внимание положительные сдвиги биохимических маркеров функции печени у пациентов обеих групп.

При анализе динамики основных биохимических показателей функции печени у пациентов обеих групп отмечены статистически достоверные изменения в динамике биохимических показателей у пациентов 2-й группы, а также положительная динамика в показателях белковопродуцирующей функции печени (по уровню общего белка и альбуминов), печеночно-клеточной недостаточности (по уровню АЛТ и ЛДГ) (табл. 3). При этом в обеих группах при сравнении изменения показателей общего анализа крови, электролитного баланса, а также результатов ЭКГ отмечены приблизительно одинаковые улучшения без достоверных различий в группах.

Таблица 3. Динамика основных биохимических показателей функционального состояния печени

В динамике наблюдения при повторном обследовании у всех больных отмечали снижение выраженности объективных неврологических расстройств. Уменьшилось количество жалоб: на головную боль — до 65 %, шум в голове — до 25 %, снижение памяти на текущие события — до 35 %, шаткость походки — до 60 %, ухудшение настроения, плаксивость, нарушение сна — до 47,5 %. Во II группе эти изменения составили соответственно 70,0; 30,0; 40,0; 60,0 и 55 %, что свидетельствует о более качественном улучшении неврологической симптоматики.

Пациенты, принимавшие в комплексной терапии препарат Энерлив, отмечали хорошую переносимость. Побочных явлений при его применении не зарегистрировано.

Таким образом, согласно полученным нами данным можно сделать следующие выводы:

1. Включение препарата Энерлив в комплексную терапию пациентам с ПЭ I–II стадии на фоне ЦП достаточно эффективно, хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов.
2. Усиление базисной терапии препаратом Энерлив потенцирует гепатотропный эффект, а также улучшает качество жизни и социальный прогноз у данного контингента пациентов.
3. Включение препарата Энерлив потенцирует нивелирование неврологических расстройств при начальных стадиях печеночной энцефалопатии.
4. Курс лечения пациентов с ПЭ I–II стадии на фоне ЦП должен предусматривать более длительные сроки применения Энерлива в сочетании с базисной терапией ЦП и ПЭ.

С.В. ДАНИЛЮК, Г.И. ЛЫСЕНКО, Е.Ф. ВАКУЛЕНКО, Л.В. ХИМИОН, О.Б. ЯЩЕНКО, Т.В. ШЛАПАК, Н.В. КИЧА, Н.В. ЗАВОДИЙ
НМАПО им. П.Л. Шупика
КУ КОС «Киевская областная клиническая больница»

Литература

1. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. — № 2. — 25-32.
2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002. — 416 с.
3. Лопаткина Т.Н. Лечение печеночной энцефалопатии при циррозе печени // Клин. фарм. и тер. — 1996. — № 1. — С. 48-50.
4. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., Дергачева А.В. Эссенциальные фосфолипиды в гастроэнтерологии // Сучасна гастроентерологія. — 2004. — № 2. — С. 51-55.
5. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю. Место «Эссенциале форте Н» в терапии неалкогольных стеатогепатитов // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — № 6. — С. 61-63.
6. Маевская М.В., Буеверов А.О. Старые и новые подходы к лечению алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2003. — № 6. — С. 65-68.
7. Богомолов П.О., Петраков А.В. Коррекция печеночной энцефалопатии: патофизиологические основы применения пребиотиков // Consilium medicim. — 2006. — № 7. — С. 42-47.
8. Conn H.O. The hepatic coma syndromes and lactulosa. — Baltimore, 1979.
9. Ferenci P., Schafer D.F., Pappas S.C., Jones E.A. Inhibitory and excitatory amino acid neurotransmitter in hepatic coma // G. Kleinberg, E. Deutch. New aspects of clinical nutrition. — Basel: Karger, 1983. — 485-504.
10. Haussinger D., Maier K.-P. Hepatische Enzephalopathie. — Thieme Verlag, 1996. — 88.
11. Kaiser S., Gerok W., Haussinger D. Ammonia and glutamine metabolism in human liver slices: new aspects in the pathogenesis of hyperammoniemia in chronic liver diseases // Eur. J. Clin. Invest. — 1988. — 18. — 535-42.