Современные подходы к лечению боли при хронических панкреатитах

Характер панкреатических болей чрезвычайно разнообразен. Они могут быть приступообразными, с длительностью атак от нескольких часов до двух–трех суток, постоянными с приступообразным усилением или постоянными, что характерно для так называемых болевых хронических панкреатитов. При гиперферментных панкреатитах боли чаще приступообразные, обычно очень интенсивные, вплоть до болевого шока, атаки четко очерчены, имеют внешние причины, такие как погрешность в диете, прием алкоголя, хорошо купируются холодом. При гипоферментных хронических панкреатах боли чаще постоянные или постоянные с периодическим усилением, умеренной интенсивности, обострения нечетко очерчены, холод менее эффективен, они чаще уменьшаются при приеме спазмолитиков, ненаркотических или наркотических анальгетиков [1, 11].

Патогенез панкреатических болей многообразен. Они могут возникать как вследствие воспалительнодеструктивных изменений самой поджелудочной железы (ПЖ) и повышения давления в ее ткани (растяжение капсулы) и протоковой системе (протоковая гипертензия), так и вследствие пара- и перипанкреатического фиброза с вовлечением нервных стволов, развития билиарных стриктур и дуоденостеноза, кист поджелудочной железы, рака поджелудочной железы, ишемии поджелудочной железы и органов брюшной полости (абдоминальный ишемический синдром), солярита, изменений со стороны соседних органов (панкреатогенные язвы, тромбоз селезеночной вены, компрессия и/или смещение желудка, двенадцатиперстной кишки) [10, 13].

Купирование боли при ХП является сложной задачей и варьирует от медикаментозной (пероральный прием ферментов, НПВП и анальгетиков) до эндоскопической терапии, хирургических и нейрохирургических вмешательств. Характер вмешательств во многом зависит от патофизиологии боли.

Во многих случаях, особенно если нет расширения протоков и препятствий для оттока панкреатического секрета, эффективной является консервативная медикаментозная терапия. Согласно рекомедациям ВОЗ для купирования боли при хроническом панкреатите могут применяться различные анальгетики, как ненаркотические (препараты группы НПВП, парацетамол, метамизол и др.), так и наркотические (трамадол, бупренорфин, пентазоцин, морфин и др.) [6]. Консенсус немецкого гастроэнтерологического общества для купирования боли при хроническом панкреатите рекомендует использовать ступенчатый подход. При умеренной боли применяют периферические анальгетики группы НПВП, парацетамол, метамизол в виде монотерапии. При их неэффективности или более выраженном болевом синдроме сначала добавляются центральные анальгетики (пентазоцин), затем — легкие опиоиды (трамадол) и, наконец, как наиболее сильные препараты — опиоиды (морфин, бупренорфин). На каждом этапе лечение может усиливаться добавлением нейролептиков и/или антидепрессантов [11]. При проведении анальгетической терапии следует учитывать тот факт, что наркотические анальгетики вызывают спазм гладкой мускулатуры, в том числе и сфинктера Одди, что нарушает дренажную функцию протоков поджелудочной железы и может усиливать болевой синдром за счет увеличения отека и растяжения капсулы поджелудочной железы. С этой точки зрения использование препаратов группы НПВП в монотерапии или в комбинации с наркотическими анальгетиками (в зависимости от выраженности болевого синдрома) позволяет значительно снизить риск развития подобного нежелательного эффекта прежде всего за счет снижения дозы наркотических анальгетиков или полного отказа от них. Кроме того, базисная терапия болевого синдрома препаратами группы НПВП позволяет проводить патогенетическую терапию асептического воспаления, развивающегося в самой паренхиме поджелудочной железы, а также брюшине и забрюшинном пространстве.

В более тяжелых случаях, особенно если имеется обструкция, за счет чего затруднен отток панкреатического секрета, полезным и эффективным методом оказывается эндопанкреатическая терапия (эндоскопическая дилатация и стентирование стриктур, папиллосфинктеротомия, удаление камней из протоков), которая оказывается эффективной примерно у 2/3 больных [20]. В наиболее тяжелых случаях (примерно у 1/3 больных) боли сохраняются, и тогда приходится прибегать к оперативному лечению — латеральной панкреатоеюностомии, резекции части поджелудочной железы (обычно хвоста) или панкреоэктомии [17, 19]. После операции вероятность развития сахарного диабета уменьшается или он протекает более мягко, если больному проводится аутотрансплантация клеток островков Лангерганса [5]. Еще один эффективный метод лечения боли при хроническом панкреатите, который в настоящее время считается одной из альтернатив хирургии, — нейролизис (блокада) солнечного сплетения [8]. При этом под контролем ультразвука в чревный узел вводится несколько кубиков местного анестетика (бупивакаина) и пролонгированный стероид (триамцинолон). При положительных результатах, которые чаще отмечаются у молодых пациентов, боль купируется (или значительно уменьшается) на несколько месяцев (до 1 года и более). К сожалению, во многом результаты этой процедуры зависят от опыта врача, хотя ее можно назначать неоднократно. К потенциальным осложнениям относится постуральная гипотензия. В редких случаях, когда не помогают другие методы, эффект отмечается от специальных нейрохирургических вмешательств (трансторакальная спланхэктомия, ризотомия).

Одним из важных патогенетических составляющих болевого синдрома при ХП является внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (ВНПЖ). Когда у больных с ХП и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы через привратник в просвет двенадцатиперстной кишки поступает пища, расщепленная до длинноцепочечных полипептидов, вследствие недостатка панкреатических ферментов по механизму обратной связи слизистой оболочкой кишечника стимулируется продукция панкреозимина, который, поступая в кровь, в свою очередь стимулирует панкреатическую секрецию. При наличии обструкции протоков стимуляция секреции без достаточного оттока приводит к внутрипротоковой гипертензии, что вызывает или усиливает болевой синдром. Чем секреторный потенциал поджелудочной железы ниже, тем с большим перенапряжением в условиях внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы функционируют еще сохранившиеся ацинарные клетки. При хроническом панкриотите это способствует усугублению аутолиза и воспалительно-деструктивных изменений ткани поджелудочной железы. В свою очередь, усугубление ХП как такового приводит к нарастанию функциональной недостаточности поджелудочной железы. Таким образом, патогенетическое кольцо замыкается [15, 18, 21].

В связи с этим кроме анальгетиков (ненаркотических и наркотических), нейролептиков и антидепрессантов в последние годы в комплексной терапии болевого синдрома при хронических гипоферментных панкреатитах широко применяются ферментные препараты (ФП) [3, 7, 8, 13]. Механизм их эффективности при болевом панкреатическом синдроме объясняется тем, что ферменты, входящие в препараты, как, впрочем, и собственные ферменты поджелудочной железы, разрушают секретирующиеся в просвет двенадцатиперстной кишки регуляторные белки — рилизинг-пептиды секретина и холецистокинина. В результате снижается продукция и высвобождение соответствующих гормонов, а следовательно, по механизму обратной связи тормозится и секреция поджелудочной железы. Снижается давление в протоках и паренхиме органа, уменьшается его ишемия, напряжение капсулы, в результате чего уменьшается или подавляется болевой синдром [7–12, 14–16,18].

Однако для лечения болевого синдрома подходят не все ферментные препараты. В частности, ферментные препараты, начинающие работать при рН более 5,0, обычно начинают действовать в нижних отделах двенадцатиперстной кишки и в верхних отделах тощей кишки. В таких условиях ферменты и рилизинг-пептиды разобщаются и механизм обратной связи не срабатывает. Поскольку основную роль в реализации механизма обратной связи играют протеазы и хеморецепторы двенадцатиперстной кишки, для гарантии «включения» этого механизма для купирования боли рекомендуется применять одно- или безоболочечные таблетированные ФП с достаточным содержанием протеаз, которые проявляют свою активность уже в начальных отделах двенадцатиперстной кишки и разрушают рилизинг-пептиды [1–4, 18]. Для того чтобы ФП не разрушались в желудке, их всегда применяют в высоких дозах и комбинируют с мощными антисекреторными средствами, такими как ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Таким образом, исходя из рациональных подходов к выбору ферментных препаратов, с целью коррекции болевого синдрома при хроническом панкреатите должны применяться безоболочечные или однооболочечные препараты с высоким содержанием протеаз под защитой антисекреторных средств. В случае сочетания боли и мальабсорбции средствами выбора должны являться ФП с высоким содержанием липазы и трипсина, но не химотрипсина [4, 7].

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украине имеются ферментные препараты, отвечающие этим требованиям, такие как Пангрол 20 000 в кишечнорастворимых таблетках. Отличительной особенностью этого препарата является высокое содержание панкреатических ферментов в оптимальном соотношении (липаза — 20 000 ЕД, трипсин — 900 ЕД), отсутствие в составе оболочки токсичных фталатов, таблетированная лекарственная форма.

Нами проведено открытое клиническое исследование по изучению эффективности некоторых новых препаратов в лечении хронических гипоферментных болевых панкреатитов. Обследовано 27 больных с ХП в стадии обострения (14 женщин, 13 мужчин; средний возраст 39,5 ± 7,6 года), у которых боль была доминирующим клиническим синдромом. Диагноз ХП у всех пациентов верифицировался на основании клинических (типичный болевой синдром, признаки мальабсорбции), ультразвуковых (повышение эхогенности ткани поджелудочной железы, неровность ее контуров и неоднородность эхоструктуры, расширение вирсунгова протока) и лабораторных (снижение концентрации фекальной эластазы 1) критериев. Длительность заболевания колебалась от 2 до 12 лет (в среднем — 7,3 ± 3,9 года). Алкогольный генез хронического панкреатита был отмечен у 12 (44,4 %) пациентов, билиарный — у 12 (44,4 %), идиопатический — у 3 (11,1%). У 11 больных (40,7 %) по данным УЗИ отмечалось небольшое расширение вирсунгова протока, у 4 пациентов (14,8 %) — признаки кальцифицирующего хронического панкреатита. У 12 пациентов (44,4 %) при проведении ЭГДС обнаруживались сопутствующие эрозивные изменения гастродуоденальной зоны. У всех больных была снижена концентрация фекальной эластазы 1 (средний уровень составил 81,3 ± 24,4 мкг/г кала), что свидетельствовало о наличии внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы средней степени тяжести. Все больные строго придерживались диеты № 5п, получали спазмолитики (дуспаталин), анальгетики (парацетамол) и ИПП (нексиум или контролок по 40 мг 1 раз/день), однако отмечали недостаточный эффект лечения и сохранение болевого синдрома.

Всем больным была проведена коррекция лечения. При этом в качестве анальгетика назначали новый нестероидный противовоспалительный препарат - Дексалгин (декскетопрофен), сначала парентерально по 2 мл 2 раза/сутки в течение 3 дней, затем по 1 таблетке 3 раза/день на протяжении 2 недель. Кроме того, в комплекс лечения дополнительно включали ферментный препарат Пангрол 20 000 (1 таблетка 3 раза/день в начале еды). Все больные продолжали принимать ИПП.

В качестве критериев эффективности рассматривали частоту купирования или значительного уменьшения болевого синдрома через 3, 7 и 14 дней лечения. Результаты лечения представлены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты лечения больных хроническим болевым панкреатитом

Как видно из данных табл. 1, в течение 1-й недели лечения значительное уменьшение интенсивности болевого синдрома было отмечено у 40,7 %, полное купирование болевого синдрома — у 22,2 % больных. К концу 2-й недели полное купирование болевого синдрома отмечалось у 40,7 %, а значительное уменьшение болевого синдрома отметили 33,3 % пациентов. У 7 больных (25,9 %) существенного клинического эффекта отмечено не было. У всех этих пациентов по данным УЗИ поджелудочной железы были признаки протоковой гипертензии (у 4 из них — на фоне кальцифицирующего хронического панкреатита), в связи с чем всем им была проведена эндоскопическая папиллосфинктеротомия (эффект отмечен у 4 из 7 пациентов, 57,1 %). Уменьшение интенсивности или купирование болевого синдрома у всех больных сопровождалось и другой положительной клинической динамикой, проявляющейся в виде улучшения состояния и уменьшения признаков внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (уменьшение метео ризма, уменьшение частоты и улучшение консистенции стула).

Переносимость проводимой терапии врачами и пациентами оценена как хорошая. При использовании парентеральной формы Дексалгина отмечались легкие побочные эффекты в виде тошноты, сухости во рту, боли в месте введения, не потребовавшие отмены или уменьшения дозы препарата, у 6 (22,2 %) больных.

Таким образом, включение в комплексное лечение болевых гипоферментных ХП современных ферментных препаратов, таких как Пангрол 20 000 и анальгетиков группы НПВП (Дексалгин) является патогенетически обоснованным, поскольку позволяет не только проводить адекватную коррекцию имеющейся внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, но и эффективно воздействовать на все звенья патогенеза болевого синдрома. В связи с этим ферментную терапию, наряду с применением ненаркотических анальгетиков, следует рассматривать как один из современных методов первой линии лечения больных хроническим панкреатитом. Комплексное лечение болевых хронических панкреатитов с включением Дексалгина и Пангрола позволяет добиваться улучшения клинического состояния, уменьшения или купирования боли у большинства больных.

С.М. Ткач
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца

Литература

1. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. — Донецк: ООО «Лебедь», 2000. — 416 с.
2. Губергриц Н.Б. Панкреатиты. Пособие для врачей. Донецк, 1998. — 140 с.
3. Яковенко А.В. Лечение хронического панкреатита // Практический врач. — 1998. — № 2. — С. 36-37
4. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике. // Клин. фармакол. — 1998. — Т. 7, № 1. — С. 1-5.
5. Braga M., Dal Cin S., De Franchis R. Рost-operative management of patients with total exocrine pancreatic insufficiency // Br. J. Surg. — 1990. — 77. — 669-672.
6. Go Van Liang W., Di Magno E.P., Gardner J.B., Lebenthal E., Reber H.A. The Pancreas: Biology, Pathobiology, and Disease, 2nd ed. — New York: Raven Press, 1993.
7. Ihse I. Treatment of pain in chronic pancreatitis: pancreatic enzymes // Lankish PG (ed): Pancreatic Enzymes in Health and Disease. — Berlin: Springer, 1991. — Р. 89-94.
8. Imrie C.W., Menezes N., Carter C.R. Diagnosis of Chronic Pancreatitis and Newer Aspects of Pain Control // Digestion. — 1999. — 60. — S1. — 111-113.
9. Lankisch P.G., Andren Sandberg A. Standards for the diagnosis of chronic pancreatitis and for the evalution of treatment // Int. J. Pancreatol. — 1993. — 14 (3). — 205-212.
10. Lankisch P.G., Buechler M., Moessner S. A Primer of Pancreatitis. — Berlin, New-York, Barselona, Hong Kong, London, Paris, 1997. — 68.
11. Lankisch P.G., Loer-Happe A., Otto J., Creutzfeld W. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreanic insufficiency and prognosis of the disease // Digestion. — 1993. — 54. — 148-155.
12. Malecsi A., Gaia E., Bocchia P. Effect of pancreatic extracts on pancreatic pain in chronic pancreatitis: A controlled randomized doubleblind cross-over study // Digestion. — 1990. — 46 (158).
13. Mergener K., Baille J. Chronic pancreatitis // Lancet. — 1997. — 350. — 1379-1385.
14. Moessner J., Secknus R., Meyer J. Treatment of pain with pancreatic extracts in chronic pancreatitis: results of a prospective placebo-controlled multicenter trial // Digestion. — 1992. — 53. — 54-66.
15. Moessner J., Wresky H.P., Kestel W. Influence of treatment with pancreatic extracts on pancreatic enzyme secretion // Gut. — 1989. — 30. — 1143-1149.
16. Moessner J., Secknus R., Meyer J., Niederau C., Adler G. Treatment of pain with pancreanic extracts in chronic pancreatitis: results of prospective placebo-controlled multicentrer trail // Digestion. — 1992. — 53. — 54-66
17. Neoptolemos J.P. et al. Treatment of pancreatic insufficiency after pancreatic resection: Results of a randomized, double-blind, placebocontrolled, cross-over study of high versus standard dose pancreatin // Digestion. — 1997. — 58 (S2).
18. Pieramico O., Bock W., Dominguez-Munoz J.E. Role of intraduodenal exogenous pancreatic enzymes on endogenous interdigestive pancreatic secretion and pancreatic polypeptide (PP) release in humans (abstract) // Gastroenterology. — 1992. — 102. — 285.
19. Schoenberg M.H., Schlosser W., Rueck W. Distal Pancreatectomy in Chronic Pancreatitis // Dig Surg. — 1999. — 16. — 2. — 130-136.
20. Waxman I., Freedman S.D., Zeroogian J.M. Endoscopic Therapy of Chronic and Recurrent Pancreatitis // Digestive Disease. — 1998. — 16(3). — 134-143.
21. Yasui A., Nimura Y., Hayakawa N. Feedback regulation of basal pancreatic secretion in humans // Pancreas. — 1988. — 3. — 681-687.