Применение омепразола 10 мг в профилактике рецидива рефлюкс-эзофагита

193 пациента, у которых отсутствовали симптомы заболевания и была достигнута ремиссия через 4 или 8 недель лечения омепразолом, были рандомизированы двойным слепым образом на применение омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки (n = 60 поддающихся оценке) или в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 68), или плацебо (n = 62) в течение одного года или возникновения рецидива с наличием симптомов. Лечение омепразолом в обеих дозах было эффективнее плацебо, с позиции предотвращения развития рецидива с наличием симптомов (р < 0,001) и эндоскопически верифицированного рецидива (р < 0,001). Через 12 месяцев частота эндоскопической ремиссии: 50% ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки, 74% ― при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки, и 14% ― при применении плацебо. Через 12 месяцев частота симптоматичной ремиссии составила: 77% ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки, 83% ― при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки, и 34% ― при применении плацебо. Применение омепразола в обеих дозах (10 и 20 мг) один раз в сутки эффективно увеличивало продолжительность ремиссии рефлюкс-эзофагита. Доза 10 мг может быть начальной терапевтической дозой. Наличие связи между дозой и ответом свидетельствует, что доза 20 мг один раз в сутки может быть эффективной у пациентов, у которых доза 10 мг является недостаточно оптимальной.

Омепразол 20 мг один раз в сутки является эффективным препаратом, применяемым при долгосрочном лечении рефлюкс-эзофагита.^1,2 Рациональное лечение должно сопровождаться минимальной экспозицией препарата, обеспечивая при этом максимальную эффективность для большинства пациентов³. Поэтому возникли предпосылки к исследованию применения омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки с целью профилактики развития рецидива рефлюкс-эзофагита по сравнению со стандартной дозой (20 мг). Предварительно были выполнены краткосрочные (6 месяцев) исследования применения омепразола в дозе 10 мг, результаты которых свидетельствуют, что препарат может быть эффективным в качестве профилактического средства рецидива рефлюкс-эзофагита, хотя оценка его эффективности базировалась исключительно на эндоскопических критериях^4-5.

В данном исследовании выясняли, является ли омепразол в дозе 10 мг один раз в сутки эффективным в режиме долгосрочного лечения рефлюкс-эзофагита (в течение одного года) по сравнению с омепразолом в дозе 20 мг один раз в сутки и плацебо, в отношении эндоскопического рецидива и рецидива с наличием симптомов.

Методы

Дизайн исследования

В исследовании принимали участие 193 пациента. У всех ранее было достигнуто заживление рефлюкс-эзофагита и исчезновение симптомов заболевания на фоне терапии омепразолом 20 мг один раз в сутки в течение от 4 до 8 недель. Пациенты были рандомизированы двойным слепым методом на применение в течение одного года омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки, в дозе 20 мг один раз в сутки и плацебо. Эндоскопическое исследование проводилось через 3 месяца, после завершения лечения и при возникновении симптомов рецидива.

При визитах пациентов в клинику (каждые 3 месяца) фиксировали симптомы: (общее самочувствие, изжога, регургитация, дисфагия), которые оценивали по 4-бальной шкале (0 = отсутствие симптомов, 1 = симптомы легкой степени тяжести, 2 = симптомы средней степени тяжести, 3 = симптомы тяжелой степени тяжести).

В течение первых трех месяцев исследования пациенты ежедневно заполняли дневник, где фиксировали тяжесть симптомов, возникающих днем и ночью, и количество принятых таблеток. Первичной конечной точкой для данных, полученных с помощью дневника, было отсутствие симптомов в течение суток. Эндоскопический рецидив был определен как рецидив эзофагита 2-4 степени (см. табл. 2). Выявление эзофагита 2-4 степени при эндоскопическом исследовании при отсутствии симптомов или наличии симптомов легкой степени тяжести считалось бессимптомным рецидивом. Рецидив с наличием симптомов был определен как рецидив гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с симптомами средней или тяжелой степени тяжести.

Пациенты

Основными критериями включения пациентов в исследование были: возраст 18-80 лет, наличие симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в течение минимум трех месяцев, и рефлюкс-эзофагит 2-4 степени, подтвержденный при эндоскопическом исследовании (табл. 2). Основными критериями исключения были: варикозное расширение вен пищевода или стриктура пищевода, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, септическая язва, хирургическое вмешательство на органах желудочно-кишечного тракта или ваготомия в анамнезе.

При включении в исследование у каждого пациента, после начального лечения омепразолом, было подтверждено заживление эзофагита (0 степень при эндоскопии) и отсутствие симптомов (0 степень по данным общей оценки). Из данного исследования пациенты преждевременно исключались в случае: (а) рецидива симптомов средней или тяжелой степени, и требовавших, по мнению врача, применения следующего курса терапии омепразолом; (b) эрозивного эзофагита (2-4 степени), выявленного при эндоскопическом исследовании через 3 месяца. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании, которое было одобрено этическим комитетом в каждом лечебном учреждении.

Статистический анализ

По результатам первичного анализа частота эндоскопической ремиссии через 12 месяцев лечения омепразолом в дозе 10 мг один раз в сутки и плацебо была сравнимой.

Частота эндоскопической и симптоматичной ремиссии с 95% доверительными интервалами определялась с помощью анализа по таблице вероятности дожития. В добавление к полному анализу данных за 12 месяцев, было важным произвести анализ первых трех месяцев.

Было выполнено дополнительное сравнение (χ² тесты) частоты ремиссии (подход к всем леченным пациентам, со знаменателями 60, 10 мг омепразола; 68, 20 мг омепразола, плацебо), хотя считается, что данный анализ может недооценивать истинное количество пациентов с ремиссией.

Был выполнен логистический анализ с целью выявления возможных факторов-предикторов уменьшения риска рецидива: ковариантами были продолжительность наиболее недавнего эпизода рефлюкс-эзофагита; эндоскопическая степень эзофагита или степень тяжести симптомов в целом на момент включения в исследование.

На основании данных из дневников (процент пациентов, сообщивших о симптомах в дневное и ночное время) были построены графики. Эти данные представлены кумулятивно в виде среднего числа таких дней на пациента; и с помощью χ² теста было выполнено сравнение между двумя группами. Значения представлены в виде среднего стандартного отклонения.

Результаты

193 пациента были рандомизированы на лечение омепразолом 10 мг один раз в сутки (n = 61), омепразолом 20 мг один раз в сутки (n = 69) или плацебо (n = 63). Наблюдение было утеряно за тремя пациентами (один из группы омепразола 10 мг, один из группы омепразола 20 мг, один из группы плацебо), ввиду отсутствия данных об эффективности лечения. Эти пациенты были исключены из анализа. На момент рандомизации в исследование между группами не было существенных различий в демографических характеристиках, анамнезе эзофагита и результатах эндоскопического исследования (табл. 1 и 2).

Обследование при клинических визитах

Эндоскопический рецидив: от одного до трех месяцев

Через 3 месяца частота эндоскопической ремиссии по таблице вероятности дожития (количество пациентов без эзофагита ≥2 степени, рис. 1) составила: 79% (95% доверительный интервал от 69% до 90%) (68% на основании всех леченых пациентов) ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 89% (от 81% до 97%) (76%) - при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки; 41% (от 28% до 53%) (23%) - приприменении плацебо (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,0001 по сравнению с плацебо, рис. 2).

При визите в клинику через 3 месяца меньшее количество пациентов, получавших омепразол в дозе 10 и 20 мг, были классифицированы, как имеющие бессимптомный эндоскопический рецидив по сравнению с группой плацебо [8 из 47 (17%) пациентов с симптоматической ремиссией в группе терапии омепразолом 10 мг; 7 из 58 (12%) ― в группе терапии омепразолом 20 мг, разница между данными группами не достоверна, каждое р < 0,001 по сравнению с 18 из 30 (60%) ― в группе плацебо]. Из пациентов с бессимптомным рецидивом, 4 из 7 больных получали омепразол в дозе 20 мг, и 12 из 18 больных получали плацебо. Отмечалась связь между рецидивом и симптомами легкой степени тяжести.

Эндоскопический рецидив: от одного до 12 месяцев

Через 12 месяцев частота эндоскопической ремиссии по таблице вероятности дожития составила: 50% (95% доверительный интервал от 34% до 66%) (50% на основании всех леченых пациентов) ―приприменении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 74% (от 62% до 86%) (68%) - приприменении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки; и 14% (от 2% до 26%) (10%) ― при применении плацебо (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,0001 по сравнению с плацебо, рис. 2).

Через один год количество пациентов без симптомов, но с эндоскопическим рецидивом, было сопоставимым в обеих группах терапии омепразолом, хотя статистическое сравнение с группой плацебо было невозможным в связи с небольшим количеством пациентов с симптоматической ремиссией в группе плацебо [5 из 28 (18%) не имели симптомов в группе терапии омепразолом в дозе 10 мг, 3 из 39 (8%) в группе терапии омепразолом в дозе 20 мг, разница между данными группами не достоверна; 3 из 5 (60%) в группе плацебо]. Из пациентов с бессимптомным рецидивом: 2 из 5 больных получали омепразол в дозе 10 мг, 1 из 3 получал омепразол в дозе 20 мг, и 1 из 3 получал плацебо. Отмечалась связь между рецидивом и симптомами легкой степени тяжести.

Рецидив с наличием симптомов: от одного до трех месяцев

Через 3 месяца частота симптоматической ремиссии по таблице вероятности дожития (количество пациентов без симптомов или с симптомами легкой степени тяжести, рис. 3) составила: 91% (от 84% до 99%) (78% на основании всех леченых пациентов) ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 94% (от 88% до 100%) (85%) ― при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки; и 63% (от 55% до 76%) (48%) ― при применении плацебо (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,001 по сравнению с плацебо, рис. 4).

Рецидив с наличием симптомов: от одного до 12 месяцев

Через 12 месяцев частота симптоматической ремиссии по таблице вероятности дожития (количество пациентов без симптомов или с симптомами легкой степени тяжести, рис. 3) составила: 77% (от 64% до 89%) (78% на основании всех леченых пациентов) ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 83% (от 73% до 93%) (82%) ― при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки; и 34% (от 16% до 52%) (45%) ― при применении плацебо (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,0001 по сравнению с плацебо, рис. 4).

Логистический анализ

Определяющими факторами уменьшения вероятности эндоскопического рецидива были: лечение (омепразол 20 мг > омепразол 10 мг > плацебо; р < 0,0001) и длительность лечения, необходимая для достижения эндоскопической и симптоматической ремиссии (4 или 8 недель, р < 0,01); при этом наибольшая вероятность достижения устойчивой ремиссии ассоциировалась с долговременным применением омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки.

Факторами, которые в наибольшей степени прогнозировали уменьшение риска симптоматического рецидива, были: лечение (омепразол 20 мг > омепразол 10 мг > плацебо; р < 0,0001) и общая степень симптомов на момент включения в проведенное ранее исследование заживления рефлюкс-эзофагита (р < 0,05). При этом наибольшая вероятность достижения устойчивой ремиссии ассоциировалась с долговременным применением омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки, и наличие симптомов легкой степени тяжести с предшествующим эпизодом рефлюкс-эзофагита.

Время «выживания» в исследовании

Интервал между рандомизацией и преждевременным прекращением лечения или завершением лечения был более длительным в группах лечения омепразолом, чем в группе плацебо (247 дней - группа 10 мг; 263 дня - группа 20 мг; разница между данными группами не достоверна; каждая р < 0,001 по сравнению с 113 днями в группе плацебо).

Симптомы, записанные врачом

Через 3 месяца 35 (58%) пациентов (67% от пациентов, для которых имелись данные) ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 47 [69% (78%)] ― при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки, и 17 [27% (42%)] — при применении плацебо полностью не имели симптомов (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,001 по сравнению с плацебо).

Количество пациентов, сообщивших об отсутствии симптомов на момент завершения исследования, составило 32 [53% (56%)] — при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 46 [68% (71%)] — при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки; 14 [23% (24%)] — при применении плацебо (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,001 по сравнению с плацебо).

В табл. 3 представлено количество пациентов, у которых отсутствовали специфические симптомы через 3 месяца лечения и на момент завершения исследования.

Оценка данных дневников пациентов: от одного до трех месяцев

Пациенты, принимавшие омепразол, имели большее количество бессимптомных дней, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (рис. 5). Кумулятивно, через 3 месяца в среднем у каждого пациента отмечалось 63 таких дня в группе лечения омепразолом в дозе 10 мг, и 65 дней в группе лечения омепразолом в дозе 20 мг, по сравнению с 45 днями в группе плацебо (разница не достоверна по сравнению между группами лечения омепразолом 10 и 20 мг, каждая р < 0,01 по сравнению с плацебо).

Переносимость

В течение исследования было сообщено о 91 побочном явлении, 33 у 19 из 61 пациентов, получавших омепразол 10 мг один раз сутки; 42 у 25 из 69 пациентов, получавших омепразол 20 мг один раз в сутки; и 16 у 13 из 63 пациентов, получавших плацебо. Наибольшее количество побочных явлений было зарегистрировано со стороны желудочно-кишечного тракта (13 ― в группе терапии омепразолом 10 мг; 12 ― 20 мг в группе терапии омепразолом 20 мг; 9 ― в группе плацебо). Чаще всего наблюдали диарею и рвоту. Со стороны сердечно-сосудистой системы (10 ― в группе терапии омепразолом 10 мг; 4 ― в группе терапии омепразолом 20 мг; 0 ― плацебо), чаще всего отмечали стенокардию. Со стороны мышечно-скелетной системы (2 ― в группе терапии омепразолом 10 мг; 4 ― в группе терапии омепразолом 20 мг; 3 ― плацебо) ― боль в суставах.

В целом, характер и частота побочных явлений были сравнимы в группах лечения. В отношении побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, таковые были сообщены у 6 пациентов, получавших омепразол в дозе 10 мг (10 побочных явлений/один случай преждевременного прекращения лечения), у 3-х больных, получавших омепразол в дозе 20 мг (4/0), и не были зарегистрированы в группе плацебо. Наиболее частыми (8 из 140) были сообщения о стенокардии. Все случаи ассоциировались с предшествующей (до исследования) сердечно-сосудистой дисфункцией, например, инфарктом миокарда, артериальной гипертензией, стенокардией. Не было обнаружено связи между дозой омепразола и частотой побочных явлений со стороны системы кровообращения. Побочные явления у пациентов, получавших плацебо, не были зарегистрированы.

Обсуждение

Целями продолжительного лечения рефлюкс-эзофагита являются:

• во-первых, устойчивое ослабление симптомов, вплоть до полного исчезновения;
• во-вторых, продолжительная симптоматическая и эндоскопическая ремиссия.

Для каждой из указанных целей частота достижения эффективности лечения была сопоставимой у пациентов, получавших омепразол в дозе 10 мг один раз в сутки и в дозе 20 мг один раз в сутки. При этом омепразол в обеих дозах был эффективнее плацебо.

Применение омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки обеспечивало достижение эндоскопической ремиссии через 1 год у 74% пациентов, что сопоставимо с ранее опубликованными данными при применении этой схемы лечения (89%¹; 50%²). Несмотря на сопоставимость по эффективности в предотвращении верифицированных симптоматического и эндоскопического рецидивов, согласно статистическим терминам между двумя схемами применения омепразола, отмечалось численное превосходство при применении омепразола в дозе 20 мг. Эта тенденция свидетельствовала о клинически значимом различии между режимами терапии. Омепразол в дозе 10 мг может быть применен в качестве начальной терапии. При отсутствии эффекта, следует переходить на стандартную (20 мг) дозировку омепразола.

Клиническая эффективность омепразола в дозе 10 мг в данном исследовании превышает ожидаемую, базирующуюся на результатах клинических исследований^8-10. Мы считаем, что это расхождение может быть объяснено тем фактом, что во многих ранних исследованиях участвовали здоровые добровольцы, а не пациенты^8-9. Недавно было показано, что супрессия кислотности, достигаемая с помощью омепразола в дозе 10 мг, является достаточной для обеспечения заживления язвы двенадцатиперстной кишки у большинства пациентов¹⁰. Тем не менее, в поиске факторов-предикторов эффективности омепразола 10 мг видится нецелесообразным экстраполировать данные, полученные при лечении одного заболевания (активная язва двенадцатиперстной кишки) на другое заболевание (неактивный рефлюкс-эзофагит).

Клинические исследования направлены на изучение конечных точек, которые являются стандартной оценкой пациентов в рамках системы здравоохранения. Исходная оценка рецидива и решение о клиническом вмешательстве при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни осуществляется рутинным образом на основании наличия/отсутствия симптомов заболевания. Эта практика полностью подтверждается первыми тремя месяцами терапии, что доказано в настоящем исследовании. Эндоскопия проводилась через 3 месяца с целью определения сохранения у пациентов состояния неактивного эзофагита. Кроме того, учитывался тот факт, что почти у одной трети части пациентов, рандомизированных в группу плацебо (хотя и при отсутствии причиняющих беспокойство симптомов), был выявлен эрозивный эзофагит.

Эрозивный эзофагит при отсутствии причиняющих беспокойство симптомов был выявлен у 13% и 10% пациентов, получавших омепразол в дозе 10 мг и 20 мг, соответственно. Это свидетельствует, что продолжительное отсутствие причиняющих беспокойство симптомов является надежным признаком устойчивого эндоскопического заживления у пациентов, получавших омепразол. Результаты подтверждают данные выполненной ранее работы, демонстрирующей положительную связь между уменьшением выраженности симптомов и эндоскопическим заживлением у большинства пациентов, получавших омепразол¹¹.

Отсюда, у пациентов, получающих терапию омепразолом, считается маловероятной необходимость проведения эндоскопии с целью выявления рецидива, что является важным суждением, учитывая современные высокие потребности в проведении эндоскопии, и позволяет уменьшить затраты для системы здравоохранения¹².

Рецидив с наличием симптомов, даже легкой степени тяжести, может свидетельствовать о эндоскопическом рецидиве, и таким пациентам необходимо длительное лечение. Более того, в данном исследовании истинный бессимптомный рецидив встречался редко.

Можно поспорить, что только долгосрочное ослабление симптомов является адекватной целью, но при неэффективном лечении остается подозрение на вероятность возникновения высокого процента эндоскопических рецидивов, что может в конечном счете ассоциироваться с осложнениями, включающими формирование стриктуры пищевода или столбчатой метаплазии¹¹.

В клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность омепразола не только в предотвращении рецидива эзофагита, но и профилактике стриктуры пищевода¹³ и в индукции регрессии столбчатой слизистой оболочки при пищеводе Барретта¹⁴. В связи с этим, долгосрочное применение омепразола может приводить к уменьшению частоты осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Было показано, что лечение омепразолом сопровождалось уменьшением вероятности рецидива. Данные о более длительном времени «выживаемости» пациентов (больше чем в 2 раза по сравнению с плацебо), получавших терапию омепразолом, является составным показателем терапевтического преимущества омепразола и его хорошей переносимости.

В представленном исследовании описывается поддерживающая терапия пациентов с симптомами эзофагита. Наличие контрольной группы плацебо позволяет понять естественное течение данного хронического рецидивирующего заболевания. У большинства пациентов, получавших плацебо, возник рецидив в течение трех месяцев после достижения ремиссии, что свидетельствует о необходимости эффективного долгосрочного лечения рефлюкс-эзофагита. Менее тщательно отобранная популяция, чем включенная в данное исследование, будет содержать пациентов с типичными симптомами рефлюкса, но без эзофагита. Пока еще невозможно прогнозировать, каким из этих эндоскопически «негативных» пациентов впоследствии после достижения удовлетворительного результата исходного лечения, будет необходимо лечение. В данном исследовании симптоматический рецидив был интенсивным до исходной степени тяжести эзофагита, в то время как была отмечена позитивная связь между вероятностью рецидива и тяжестью симптома, непосредственно перед лечением.

Таким образом, одним из возможных выводов может быть то, что у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной болезни, но без однозначных эндоскопических признаков эзофагита, имеется риск рецидива. В связи с этим такие пациенты являются кандидатами для длительной терапии.

В качестве вывода, омепразол в дозе половинной от стандартной является эффективным в долгосрочном лечении рефлюкс-эзофагита, увеличивая продолжительность ремиссии. Омепразол в дозе 10 мг в сутки может использоваться в качестве начальной или поддерживающей терапии.

C. Male, N. Tootsen, P. Krown, R. Nounford

Литература

1. Dent J. Australian clinical trials of omeprazole in the management of refiux oesophagitis. Digestion 1990; 47 (suppl 1): 69-71.
2. Lundell L., Backman L., Ekstrom P., Enander L-K., Falkmer S., Fausa O., et al. Prevention of relapse of reflux oesophagitis after endoscopic healing: the efficacy and safety of omeprazole compared with ranitidine. Scand 7 Gastroenterol 1991; 26: 248-56.
3. Bate C.M., Richardson PDI. Symptomatic assessment and cost effectiveness of treatments for reflux oesophagitis: comparisons of omeprazole and histamine H2-receptor antagonists. BrJ Med Econ 1992; 2: 37-48.
4. Isal J.P., Zeitoun P., Barbier P., Cayphas J.P., Carlsson R. Comparison of two dosage regimens of omeprazole —10 mg once daily and 20 mg weekends - as prophylaxis against recurrence of reflux oesophagitis. Gastroenterology 1990; 98: A63.
5. Laursen I.S., Bondesen S., Hansen J., Sanchez G., Sebelin E., Havelund T., et al. Omeprazole 10mg or 20 mg daily for the prevention of relapse in gastroesophageal reflux disease? A double-blind comparative study. Gastroenterology 1992; 102: A109.
6. Bate CM, Booth SN, Crowe JP, Hepworth-Jones B, Taylor MD, Richardson PDI. Does 40 mg omeprazole daily offer additional benefit over 20 mg daily in patients requiring more than 4 weeks of treatment for symptomatic reflux oesophagitis? Aliment Pharmacol Ther 1993; 7: 501-8.
7. Bate CM, Richardson PDI. A one year model for the cost effectiveness of treating reflux oesophagitis. BrJr Med Econ 1992; 2: 5-11.
8. Hemery P, GalmicheJP, Roze C, IsalJP, Bruley des Varennes S, Lavignolle A, et al. Low dose omeprazole effects on gastric acid secretion in normal man.\Gastroenterol Clin Biol 1987; 11: 148-53.
9. Sharma BK, Walt RP, Pounder RE, De Fa Gomes M, Wood EC, Logan LH. Optimal dose of oral omeprazole for maximal 24 hour decrease of intragastric acidity. Gut 1984; 25: 957-64.
10. Savarino V, Mela GS, Zentilin P, Cutela P, Mele MR, Vigneri S, et al. Variability in individual response to various doses of omeprazole. Dig Dis Sci 1994; 39: 161-8.
11. Green JRB. Is there such an entity as mild oesophagitis? European J7ournal of Clinical Research 1993; 4: 29-34.
12. Bate CM, Richardson PDI. Clinical and economic factors in the selection of drugs for gastroesophageal reflux disease. Pharmaco Economics 1993; 3: 94-9.
13. Smith PM, Kerr GD, Cockel R, Ross BA, Bate CM, Brown P, et al. A comparison of omeprazole and ranitidine in the prevention of recurrence of benign oesophageal stricture. Gastroenterology 1994; 107: 1312-8.
14. Gore S, Healey CJ, Sutton R, Eyre-Brook IA, Gear MWL, Shepherd NA, et al. Regression of columnar lined (Barrett's) oesophagus with continuous omeprazole therapy. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7: 623-8.