Показания и эффективность применения урсодеоксихолевой кислоты

Благоприятное воздействие урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) при первичном билиарном циррозе явилось первым доказательством связи желчных кислот с поражениями человеческого организма.

Имеется много вопросов, касающихся гепатозащитного действия УДХК, которые могут быть разрешены в ближайшем будущем. В частности, мы не знаем, каким образом хронический холестаз вызывает фиброз печени, и может ли УДХК предотвратить или противодействовать этому процессу. Большинство холестатических заболеваний имеют иммунную патофизиологическую основу. Мы должны узнать больше о воздействии холестаза и желчных кислот на иммунную систему, в частности, на присутствие эндогенных или экзогенных пептидов в клетках, подверженных воздействию высоких концентраций компонентов желчи. Мы видим, что миграция транспортеров в клетках печени может подвергаться воздействию желчных кислот; необходимо приложить усилия к дальнейшему изучению этого важного вопроса. И, наконец, необходимо исследовать структурные аналоги УДХК или комбинации препаратов для определения того, можно ли достичь лучшего терапевтического эффекта.

Введение

УДХК (Урсофальк^®) представляет собой третичную желчную кислоту, которая все чаще и чаще используется при лечении различных холестатических заболеваний^1,2. Она обычно присутствует в желчи человека, но в низкой концентрации ― только 3% от всех желчных кислот.

Урсодеоксихолевая кислота ― это основной компонент желчных кислот в желчи черного медведя, которая использовалась в традиционной китайской медицине для лечения заболеваний печени3. Первые отчеты об эффективности использования УДХК у пациентов с заболеваниями печени появились в Японии в 1961 г. Несколько контролируемых клинических исследований с использованием УДХК при первичном биллиарном циррозе (ПБЦ) и первичном склерозирующем холангите (ПСХ) были опубликованы, начиная с 1989 года⁴. Следует заметить, что УДХК широко применялась при лечении ПБЦ, поскольку это единственный препарат, который был утвержден Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).

Фармакокинетика

Капсулы и таблетки урсодеоксихолевой кислоты содержат кристаллы кислоты с низкой растворимостью при pH < 7. УДХК имеет PKa 5.1, в то время как растворимость ионной формы равна 9 ммоль/л. После назначения фармакологической дозы (10-15 мг/кг/день), УДХК всасывается посредством пассивной неионной диффузии, ограниченной растворимостью, главным образом в тонкой кишке и на небольшом участке толстой кишки⁵.

В то время как критическое значение рН для мицеллообразования УДХК составляет почти pH = 8, растворение УДХК в проксимальном отделе тонкой кишки происходит посредством солюбилизации в небольших мицеллах с другими желчными кислотами⁵. Таким образом, назначение УДХК во время принятия пищи может увеличить ее всасывание.

Всасывание урсодеоксихолевой кислоты может быть снижено у пациентов с холестазом и пониженной билиарной секрецией эндогенных желчных кислот. УДХК поглощается из крови воротной вены при ее первом прохождении через печень в пропорции 50%⁵ и конъюгируется в основном с глицином, в меньшей степени с таурином, и активно секретируется в желчь. Хотя конъюгаты с УДХК представляются активными формами, конъюгация в печени является настолько эффективной, что достаточным представляется назначение неконъюгированных молекул. Степень насыщения печени УДХК соотносится с ежедневной дозой. Ежедневная доза УДХК от 13 до 15 мг/кг обогащает желчь желчными кислотами на 40-50% у пациентов с ПБЦ. Свыше определенной дозы, которая не была в достаточной мере установлена, никакое дополнительное обогащение не происходит вследствие неспособности УДХК ингибировать синтез желчных кислот, а также вследствие эпимеризации УДХК в хенодезоксихолевую кислоту.

Конъюгированная УДХК всасывается, главным образом, в дистальном отделе подвздошной кишки, где она вступает в конкуренцию с эндогенными желчными кислотами за активную транспортировку и подвергается энтерогепатической циркуляции. Непоглощенная УДХК поступает в толстую кишку, деконъюгируется и преобразуется в литохолевую кислоту под воздействием кишечных бактерий.

Вследствие того, что ее растворимость в воде является низкой, большая часть литохолевой кислоты остается нерастворенной в толстой кишке. Часть литохолевой кислоты снова попадает в печень, сульфируется и затем выделяется со стулом. Даже у пациентов с холестатическим заболеванием печени, менее 5% дозы УДХК оказывается в конъюгированной форме и в виде метаболитов в моче, показывая, что только небольшая часть урсодеоксихолевой кислоты выводится через почки5.

Механизмы действия УДХК

Экспериментально полученные данные предполагают три основных механизма действия:

a ― защита холангиоцитов от цитотоксичности гиброфобных желчных кислот;

b ― стимулирование гепатобилиарной секреции;

c ― защита гепатоцитов от апоптоза, вызываемого желчными кислотами.

a. Защита холангиоцитов от цитотоксичности гиброфобных желчных кислот

Печень отвечает за абсорбцию и транспортировку желчных кислот из двух типов эпителиальных клеток, гепатоцитов и холангиоцитов. Гепатоцитыдолжны также синтезировать эти продукты из холестерина у здоровых индивидуумов. Желчные кислоты важны для липидной эмульсии в кишечной полости; их синтез и транспортировка определяют желчеобразование и представляют способ расщепления холестерина. Однако желчные кислоты являются также токсичными веществами. Желчные кислоты соединяются с протеинами и размещаются между двойными липидными слоями. Такое влияние оказывало бы глубокое воздействие на клеточные структуры и функции, если бы печень не могла эффективно поддерживать их минимальную внутриклеточную концентрацию.

К сожалению, при холестазе экскреторный проход из гепатоцитов оказывается заблокированным, и желчные кислоты задерживаются в печени, что приводит к разрушению клеток и поражению печени. Наилучший пример — дети со II типом прогрессивного семейного внутрипеченочного холестаза. У них отмечается отказ экскреции желчных кислот в качестве первичного дефекта; это приводит к повреждению печени, фиброзу, циррозу и смерти. Механизмы и профилактика цитотоксичности желчных кислот представляют очевидный клинический интерес.

Поскольку концентрация желчных кислот в желчи приводит к появлению смешанных мицелл, которые функционируют в качестве липидных эмульгаторов в кишечной полости, считается, что желчные кислоты реализуют свою цитотоксичность благодаря «детергентному» воздействию на клеточные мембраны.

Фосфолипиды в желчи, путем формирования смешанных мицелл с желчными кислотами, защищают мембрану холангиоцитов от гиброфобных желчных кислот. У мышей линии mdr-2knockout из-за отсутствия способности секретировать фосфолипиды в желчь развивается хронический, негнойный холангит, напоминающий человеческую хроническую холестатическую болезнь печени⁶.

Обогащение желчи УДХК делает желчь более гидрофильной и менее цитотоксичной. Поступление УДХК уменьшает степень холангиоцеллюлярного повреждения, портального воспаления и пролиферации протоков у этих животных. Также, у больных с ПБЦ и ПСХ при лечении с применением УДХК воспалительная реакция вокруг желчных протоков была менее тяжелой⁷. Воздействие УДХК на холангиоциты осуществлялось, очевидно, посредством Са2+ и механизмов, обусловленных протеинкиназой C- α (РКСα)⁸.

b. C тимулирование гепатобилиарной секреции

Ухудшение синтеза желчи, общее нарушение всех форм холестаза приводит к задержке желчных кислот и других потенциально ядовитых желчных элементов в печени.

УДХК стимулирует желчную секрецию желчных кислот и других органических анионов (глюкурониды билирубина, конъюгаты глютатиона) и предотвращает холестаз, вызванный гидрофобными желчными кислотами. УДХК стимулирует желчную секрецию желчных кислот у пациентов с ПБЦ и ПСХ и снижает уровни билирубина и эндогенных желчных кислот в сыворотке^9,10,11.

Секреторная способность гепатоцитов определяется количеством и активностью белков-носителей на апикальной мембране. УДХК стимулирует экспрессию транспортных белков для желчных кислот в каналикулярную мембрану: насос для желчных солей и насос для конъюгатов

Другой механизм, которым УДХК модулирует апикальную секрецию в гепатоцитах, — это фосфорилирование/дефосфорилирование транспортных белков (активация/инактивация). Транспортирующая способность увеличивается с помощью фосфорилирования посредством РКСα и подавляется PKCε ^12,13,14.

ТУДХК модулирует PKCa, а тауролитохолевая кислота (холестатическая желчная кислота) модулирует PKC ε. УДХК увеличивает уровень Са2+ в холангиоцитах и вызывает связывание с мембраной Са2+-зависимых РКСа. УДХК стимулирует желчную секрецию АТФ, которая может вызывать Са2+-зависимую секрецию хлора через апикальные Р2Y-рецепторы АТФ¹⁵.

c. Защита гепатоцитов от апоптоза, вызываемого желчными кислотами

Желчные кислоты при концентрациях лишь 25 ммоль/л вызывают апоптоз гепатоцитов. Желчные кислоты вызывают смерть клетки посредством лиганд-независимых летальных рецепторных путей, особенно через Fas рецепторы¹⁶.

Апоптоз может ингибироваться не только путем блокирования проводящих путей апоптоза, но также путем акцентирования сигналов выживаемости -  внутриклеточных каскадов, предназначенных для ингибирования апоптоза. Эти пути выживаемости включают cAMP, AKt, ядерный фактор KB, МАРК и пути фосфатидил инозитол-3 киназы.

Механизмы цитопротекции УДХК остаются неясными. Поняв, что желчные кислоты вызывают апоптоз, Rodrigues и Steer показали в серии наблюдений зародышей, что УДХК блокирует апоптоз, прерывая классические проводящие пути апоптоза.

Возможно ли, что урсодеоксихолевая кислота не просто противодействует ядовитым желчным кислотам на биофизическом уровне, но и вызывает сигналы выживаемости? Ответ положительный. Qiao и др. впервые показали, что УДХК стимулирует активацию внутриклеточного пути МАРК через активацию эпидермального рецептора фактора роста (EGFR). Этот путь УДХК/EGFR/MAPK блокирует вызываемую желчными кислотами цитотоксичность и, следовательно, представляет собой новый путь выживаемости, который стимулируется желчными кислотами. Действительно, когда путь МАРК был заблокирован ингибиторами, УДХК была токсичной. Эти исследования показывают, что путь УДХК/EGFR/MAPK, вероятно, ингибирует апоптоз, блокируя митохондриальную дисфункцию, органеллу, играющую роль интегратора и усилителя, и развивает апоптотические пути передачи сигналов.

Лечение с помощью УДХК предотвращает митохондриальный оксидантный стресс

Оксидантный стресс играет важную роль в смерти клетки и связан с развитием холестатического поражения печени. Гидрофобные желчные кислоты стимулируют генерирование реактивных разновидностей кислорода (ROS) в гепатоцитах и митохондриях печени¹⁹. Подтверждение оксидантного поражения было выявлено у крыс, получающих внутривенно гидрофобные желчные кислоты, и на моделях холестаза у крыс с перевязанными желчными протоками. Есть предположение²⁰, что гидрофобные желчные кислоты накапливаются внутриклеточно при холестазе и взаимодействуют с нормальным митохондриальным электронным транспортом, ингибируя активность дыхательных комплексов I и III, и, соответственно, уменьшая синтез аденозинтрифосфата. Митохондриальная дисфункция повсеместно признана ключевым механизмом, который приводит к апоптозу, в частности, посредством митохондриальной проницаемости (МРТ). Токсичные желчные соли могут вызвать открытие пор МРТ, а ингибирование МРТ предотвращает цитотоксичность желчных солей для гепатоцита²¹. Недавно было установлено, что УДХК обладает антиоксидантной активностью in vitro в гепатоцитах²².

В другом исследовании²³ была сделана попытка установить механизмы, задействованные в митохондриальном поражении при билиарном циррозе, вызванном хроническим холестазом (перевязка желчных протоков) у крыс, и механизмы, связанные с защитным воздействием УДХК в отношении билиарного вторичного цирроза печени.

Ухудшение желчевыделения сопровождалось снижением в печени постоянных уровней углютамил цистеин синтетазы и уцистатиониназы матричных РНК. Лечение УДХК привело к активации углютамил цистеин синтетазы у животных с билиарным вторичным циррозом печени и предотвратило заметное увеличение выработки пероксида в митохондриях и выработки аддуктов гидроксиноненал-протеина и белка, которая наблюдается при хроническом холестазе. Численность поврежденных и первоначально апоптозных гепатоцитов, характеризующихся существенным снижением уровня кардиолипинов митохондрий (кардиолипин может регулировать процессы апоптоза путем ингибирования МРТ), и мембранного потенциала, а также воздействие фосфатидилсерина развиваются в билиарный вторичный цирроз печени. Лечение УДХК предотвращает рост этой численности одновременно со снижением уровня кардиолипина митохондрий и мембранного потенциала, которые вызываются хроническим холестазом.

Митохондрии играют центральную роль в апоптозе. При поражении имеет место потеря потенциала внутренних мембран митохондрий и разблокирование таких факторов, как инициирующий апоптоз фактор и цитохром C. Разблокированный цитохром C активизирует каспазу-9, которая затем активизирует нисходящие эффекторные каспазы, такие как каспаза-3 и 7.

Недавние исследования ставят под вопрос центральную роль митохондрий в апоптозе и предполагают, что некоторые апоптозные сигналы могут обходить митохондрии и непосредственно активизировать каспазы. Одно из недавних исследований показало, что стресс эндоплазматического ретикулума активизирует капсазу-12 и вызывает апоптоз без вовлечения митохондрий²⁴. Разнообразные агенты, включая кальций-ионофоры, ингибиторы гликозилирования, токсины и оксидантный стресс могут привести к стрессу эндоплазматического ретикулума и к смерти клетки.

Лабораторные исследования показали, что урсодеоксихолевая кислота предотвращает апоптоз, вызванный дезоксихолевой кислотой, этанолом и трансформирующим фактор роста, Fas-лигандом и окадаиковой кислотой, путем снижения митохондриальной деполяризации с последующим ингибированием высвобождения цитохрома C и активации каспазы. Однако, хотя некоторые исследования предполагают воздействие желчных кислот на гомеостаз кальция²⁵, данные в отношении роли УДХК при апоптозе, вызванном стрессом эндоплазматического ретикулума, отсутствуют. В ходе одного из последних исследований²⁶ авторы разработали модель апоптоза, вызванного стрессом эндоплазматического ретикулума, в колонии клеток, полученных из печени и оценили роль гомеостаза кальция и каспазы-12.

Типичные морфологические изменения стресса эндоплазматического ретикулума предшествовали развитию апоптозных изменений, включая фрагментацию ДНК и расщепление аденозиндифосфат-рибозы полимеразы, а также активацию каспазы-3 и 7. Эти изменения сопровождались обработкой ТУДХК прокаспазы-12, ликвидированными признаками стресса эндоплазматического ретикулума, снижением выведения кальция, активацией каспазы-12 и апоптозом.

Первичный билиарный цирроз

Важное экспериментальное исследование²⁷ было проведено на 15 пациентах с ПБЦ, которые принимали УДХК в течение 2-х лет. Это исследование доказало эффективность УДХК в улучшении биохимических показателей печени и симптоматики у пациентов.

За этим исследованием последовало множество рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, которые показали улучшение состояния пациентов, принимавших УДХК, меньшее количество смертных случаев и/или направлений на трансплантацию печени. Самое большое исследование — многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое испытание, было выполнено на 222 пациентах с ПБЦ, принимавших УДХК в дозах 13-15 мг/кг/день²⁸. Показатели трансаминаз, щелочной фосфатазы, общего холестерина и IgM улучшились по сравнению с группой плацебо, в то время как повышение уровня сывороточного билирубина было предотвращено назначением УДХК.

Факторный анализ данных, полученных в ходе трех крупнейших исследований^28-31, в которых проводился анализ по подгруппам в соответствии с серьезностью заболевания, показал, что урсодеоксихолевая кислота увеличивает вероятность выживания без трансплантации у пациентов с билирубином > 1,4 мг/дл.

Наилучшие результаты воздействия УДХК наблюдались у пациентов с заболеванием IV степени, вероятно, вследствие медленного темпа прогрессирования ПБЦ и относительно короткого последующего периода. Четыре независимых прогностических фактора были также идентифицированы при первичном билиарном циррозе: высокий уровень билирубина в сыворотке, низкий уровень альбумина в сыворотке, повышенная степень выраженности гистологических изменений и высокий показатель риска по шкале Мэйо. Риск необходимости трансплантации печени был в 2,7 раза выше у пациентов с циррозом.

Последующие исследования показали, что урсодеоксихолевая кислота значительно задерживает прогрессирование фиброза печени на ранних стадиях ПБЦ³². Вероятность предотвращения обширного фиброза или цирроза у пациентов, которые лечились УДХК, составляла 76% и 61% по истечении 4 и 8 лет соответственно, по сравнению с 29% и 13% у пациентов из группы плацебо. Аналогичные результаты наблюдались в ходе предыдущего исследования методом случай-контроль³³, а также в ходе двойного слепого контролируемого многоцентрового исследования, которое включало 192 пациента. Были идентифицированы 3 независимых фактора, предсказывающие развитие цирроза у больных, которые лечились УДХК (сывороточный билирубин > 17 ммоль/л, белок <38 г/л и наличие тяжелого лимфоцитарного частичного некроза)³².

В многофакторном анализе, проведенном Angulo и др., показатель риска по шкале Мэйо был единственным фактором риска прогноза расширения вен пищевода у больных, которые принимали УДХК хотя бы 6 месяцев (p<0,001). Уровни щелочной фосфатазы сыворотки после 6 месяцев лечения УДХК также могут иметь прогностическую ценность и использоваться в качестве маркера ответа на терапию УДХК после лечения.

Кроме того, высокие начальные сывороточные уровни щелочной фосфатазы более вероятно предсказывают неудачу лечения³⁵.

Факт, что назначение УДХК задерживает направление пациентов с ПБЦ на трансплантацию печени, усиливает опасения того, что такие пациенты могут иметь плохое посттрансплантационное состояние. Однако, ретроспективное исследование, проведенное Heathcote и др.³⁶, в ходе которого сравнивалось последующее состояние пациентов, принимавших УДХК до трансплантации, и пациентов из группы плацебо, четко показало, что назначение УДХК не увеличивало риск смерти, инфекции или отторжения в течение первого года после трансплантации.

Применение УДХК может уменьшить частоту развития варикозного расширения вен пищевода³⁷. Кроме того, это исследование показало, что УДХК понижает сывороточные уровни холестерина, непосредственно связанные с уменьшением показателей сывороточного билирубина при терапии, обратно пропорционально к начальному уровню сывороточного холестерина³⁸. Однако УДХК, вероятно, не улучшает течение аутоиммунных болезней, связанных с первичным билиарным циррозом³⁹.

У пациентов с ПБЦ применяли три режима дозирования УДХК: 5-7, 13-15 и 23-25 мг/кг/день⁴⁰. Авторы отметили сходную эффективность относительно биохимических показателей и улучшение показателя риска по шкале Мэйо для доз 13-15 мг/кг/день и 23-25 мг/кг/день, и оба эти режима предлагают значительно лучшие результаты, чем доза 5-7 мг/кг/день. Относительно безопасности различных доз большинство побочных эффектов наблюдалось в группе низкой дозы, поэтому эти неблагоприятные события не зависели от дозы.

Первичный склерозирующий холангит

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проводимом Lindor и др.⁴¹ эффект дозы УДХК 13-15 мг/кг/день оценивался у 105 пациентов с ПСХ в среднем в течение 2,2 лет. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение сывороточных уровней щелочной фосфатазы, билирубина, белка и ACT у пациентов, которые пролечились УДХК. Однако УДХК не предотвращала гистологическую прогрессию у этой группы пациентов. Кроме того, время от неудачного результата лечения и до трансплантации печени было подобно в двух группах пациентов.

В ходе рандомизированного контролируемого исследования 42 сравнивались однократная дневная доза и многократная дневная доза УДХК у пациентов с ПСХ, при этом не было значительных различий между двумя режимами дозировки. Оба режима в результате привели к аналогичному снижению сывороточного уровня щелочной фосфатазы и не оказали никакого воздействия на уровни сывороточного билирубина и IgG, или на гистологическую стадию.

Высокие дозы УДХК у пациентов с ПСХ оценивались в ходе двух исследований. В первом исследовании⁴³ было рандомизировано 26 пациентов, которые получали УДХК по 20 мг/кг/день или плацебо в течение двух лет. В группе УДХК отмечен биохимический ответ (уменьшение щелочной фосфатазы и GGT) и гистологический ответ, меньшая прогрессия стадии болезни. Во втором исследовании⁴⁴ доза УДХК 25-30 мг/кг/день применялась у 30 пациентов с ПСХ, которые затем наблюдались в течение одного года. Это исследование также доказало биохимическое улучшение (снижение уровней щелочной фосфатазы, АСТ, белка и билирубина).

Прогностическая модель по Мейо показала, что у этих пациентов ожидаемая летальность через 4 года была значительно ниже по сравнению с пациентами, получавшими плацебо⁴¹: 11% против 17%.

Оценивали эффективность УДХК у больных с ПСХ и неспецифическим язвенным колитом. Эффективность высоких доз УДХК у больных с ПСХ также оценивается в крупномасштабном рандомизированном многоцентровом исследовании, которое проводится в настоящее время.

Внутрипеченочный холестаз беременности

Это холестатическое нарушение встречается у беременных женщин в 3 триместре и реагирует на терапию УДХК. В небольших контролируемых исследованиях урсодеоксихолевая кислота уменьшала зуд и улучшала печеночные биохимические показатели, включая уровни билирубина и аминотрансфераз, снижая частоту преждевременных родов⁴⁶. Неконтролируемое исследование показало, что увеличение дозы УДХК от 1,5 до 2 г/день (20-25 мг/кг/день) улучшает печеночные биохимические показатели (аминотрансферазы и сывороточного билирубина) при внутрипеченочном холестазе беременных. Влияние на здоровье матери или плода пока окончательно не исследовано.

Не сообщалось о неблагоприятных эффектах УДХК у детей или у женщин, которые пролечились в период беременности. УДХК можно считать безопасным препаратом для лечения этой болезни, но дополнительные контролируемые исследования необходимы до появления рекомендаций по лечению внутрипеченочного холестаза беременных.

Болезнь печени при муковисцидозе

Это генетическое нарушение вызывается мутацией в гене CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор), который приводит к секреции вязкой желчи, что ведет к непроходимости желчных путей, очаговому билиарному фиброзу и очаговому билиарному циррозу.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое проводилось в течение одного года, показало, что УДХК улучшала биохимические маркеры холестаза, пищевого статуса и общего состояния пациентов⁴⁷. Также сообщалось о гистологическом улучшении⁴⁸. Прогностическое значение этих улучшений остается, однако, неясным. Более высокая доза УДХК (20 мг/кг / день) значительно лучше низкой дозы (10 мг/кг / день) вследствие того, что кишечная абсорбция УДХК и, вследствие этого, обогащение желчи УДХК изменены при панкреатической недостаточности⁴⁹.

УДХК является эффективным и безопасным препаратом для лечения холестатической болезни печени, которая развивается при муковисцидозе. Однако его влияние на выживаемость еще не до конца доказано.

Прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ)

ПСВХ представляет собой группу аутосомных рецессивных наследственных болезней, которые проявляются в детстве, с их возникновением может развиться холестаз с периода новорожденности или первых лет жизни, который ведет к смерти вследствие отказа печени в детстве или пубертатном периоде. Причина этого явления — неразвитые транспортные системы каналикулярной мембраны. В то время как дети c ПСВХ 1-го или 2-го типа характеризуются нормальным сывороточным уровнем g-глутамилтранспептидазы, у детей с ПСВХ 3-го типа уровни g-глутамилтранспептидазы весьма повышены.

Пациенты с ПСВХ были пролечены УДХК (20-30 мг/кг/день) в течение периода времени от 2 до 4 лет⁵⁰. Тридцать шесть детей характеризовались нормальным уровнем g-глутамилтранспептидазы, в то время как у 13 детей уровень был повышенный. Во всей группе уровни аминотрансфераз и g-глутамилтранспептидазы значительно уменьшились, и улучшился пищевой статус. Печеночные функциональные показатели нормализовались в 40% случаев и улучшились у 20-30% пациентов. О неблагоприятных эффектах УДХК не сообщалось. Факторы, отвечающие за такой эффект УДХК, остаются неясными. Пациентам с повышенным g-глутамилтранспептидазы и остаточными фосфолипидами в желчи назначение УДХК может быть достаточным для уменьшения токсичности желчных кислот до критического предела.

Трансплантат против реципиента (хроническая форма)

Поражение печени при этих заболеваниях может вызвать холестаз. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что профилактическое назначение УДХК пациентам, которые перенесли пересадку костного мозга и проходили подготовку с использованием бусульфана и циклофосфамида, снижает случаи осложнений со стороны печени⁵¹.

Холестаз, вызываемый лекарственными препаратами и парентеральным питанием

Мелкие серии случаев показывают, что терапия урсодеоксихолевой кислотой может быть благоприятной в данных ситуациях¹.

Заключение

Хотя урсодеоксихолевая кислота эффективно используется для лечения холестатических болезней печени в течение более десяти лет, основные механизмы её антихолестатического воздействия были открыты лишь недавно. Будущие усилия сосредоточатся на исследованиях показаний к терапии УДХК, оптимальном режиме дозирования, а также на выяснении механизмов её действия.

S. Malazela, B. Sadrino, H. Pzarolli
Internal Medicine and Gastroenterology, University of Bologna,
Bologna, Italy

Литература

1. Noe J.A., Meier P.J., St. Pierre M.V. Functional characterization of the phosphorylation of the bile salt export pump by protein kinase С Hepatology 2001; 34: 255s
2. Alpini G., Baiocchi L., Glaser S. et al. Ursodeoxycholate and tauroursodeoxycholate inhibit cholangiocyte growth and secretion of BDL rats through activation of PKC alpha. Hepatology 2002; 35: 1041-1052
3. Leuschner U., Fischer H., Kurtz W., et al. Ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a controlled double-blind trial. Gastroenterology 1989; 97: 1268-1274
4. Hofmann A.F. Pharmacology of ursodeoxycholic acid, an enterohepatic drug. ScandJ Gastroenterology Suppl 1994; 204:1-15
5. Beuers U., Throckmorton D.C., Anderson M.S., et al. Tauroursodeoxycholic acid activates protein kinase C in isolated rat hepatocytes. Gastroenterology 1996; 110: 1553-1563
6. Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders. J Hepatol 2001; 35: 134-146
7. Beuers U, BoyerJL, Paumgartner G. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: potential mechanisms of action and therapeutic applications. Hepatology 1998; 28: 1449-1453
8. Hagey LR, Crombie DL, Espinosa E, Carey MC, Igimi H, Hofmann AF. Ursodeoxycholic acid in the Ursidae: biliary bile acids of bears, pandas and related carnivores. J Lipid Res 1993; 34: 1911-1917
9. Van Nieuwkerk CM, Elferink RP, Groen AK, et al. Effects of ursodeoxycholate and cholate feeding on liver disease in FVB mice with a disrupted mdr2 P-glycoprotein gene. Gastroenterology 1996; 111: 165-171
10. Pares A, Caballeria L, Rodes J et al. Long term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. J Hepatol 2000; 32: 561-566
11. Beuers   U,   Nathanson    MH,    Isales    CM,    Boyer JL. Tauroursodeoxycholic acid stimulates hepatocellular exocytosis and mobilizes extracellular Ca++ mechanisms deffective in cholestasis. J Clin Invest 1993; 92: 2984-2993
12. Xie   Q,   Khaoustov  V,   Chung   CC,   et   al.   Effect   of tauroursodeoxycholic acid on endoplasmic reticulum stress-induced caspase 12 activation. Hepatology 2002; 36: 592-601
13. Poupon R, Chretien Y, Poupon RE, Ballet F, Calmus Y, Darnis F. Is ursodeoxycholic acid an effective treatment for primary biliary cirrhosis? Lancet 1987; 1: 834-836
14. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V et al. The Canadian multicenter double-blind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994; 19: 1149-1156
15. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson R, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113: 884-890
16. Beuers  U,   Throckmorton  DC,  Anderson  MS,   et  al. Tauroursodeoxycholic acid activates protein kinase C in isolated rat hepatocytes. Gastroenterology 1996; 110: 1553-1563
17. Beuers U, Spengler U, Kruis W, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of primary sclerosing cholangitis: a placebo- controlled trial. Hepatology 1992; 16: 707-714
18. Lindor KD, Dickson ER, Baldus WP, et al. Ursodeoxycholic acid   in   the   treatment   of  primary  biliary   cirrhosis. Gastroenterology 1994; 106: 1284-1290
19. Beuers U, Bilzer M, Chilttartu A, et al. Tauroursodeoxycholic acid inserts the apical conjugate export pump, Mrp2, into canalicular membranes and stimulates organic anion secretion by protein kinase C-dependent mechanisms in cholestatic rat liver. Hepatology 2001; 33: 1206-1216
20. Schliess F, Kurz AK, vom Dahl S, Haussinger D. Mitogen- activated protein kinases mediate the stimulation of bile acid secretion     by tauroursodeoxycholate     in     rat     liver. Gastroenterology 1997; 113: 1306-1314
21. NoeJA, Meier PJ, St. Pierre MV. Functional characterization of the phosphorylation of the bile salt export pump by protein kinase С Hepatology 2001; 34: 255s
22. Nathanson MH, Burgstahler AD, Masyuk A, Larusso NF. Stimulation of ATP secretion in the liver by therapeutic bile acids. BiochemJ 2001; 358: 1-5
23. Faubion WA, Guicciardi ME, Miyoshi H, et al. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fas. J Clin Invest 1999; 103: 137-145
24. Rodrigues CM, Steer CJ. Mitochondrial membrane perturbations in cholestasis. J Hepatol 2000; 32: 135-141
25. Qiao L, Yacoub A, Studer E, et al. Inhibition of МАРК and PI3K pathways enhances UDCA-induced apoptosis in primary rodent hepatocytes. Hepatology 2002; 35: 779-789
26. Rodrigues CM, Fan G, Wong PY, Kren ВТ, Steer CJ. Ursodeoxycholic acid may inhibit deoxycholic acid-induced apoptosis   by modulating   mitochondrial   transmembrane potential and reactive oxygen species production. Mol Med 1998; 4: 165-178
27. Sokol RJ, McKimJMJr, Goff MC, et al. Vitamin E reduces oxidant injury to mitochondria and the hepatotoxicity of tauro- chenodeoxycholic acid in the rat. Gastroenterology 1998; 114: 164-174
28. Yerushalmi B, Dahl R, Devereaux MW, Gumpricht E, Sokol RJ. Bile acid-induced rat hepatocyte apoptosis is inhibited by antioxidants and blockers of the mitochondrial permeability transition. Hepatology 2001; 33: 616-626
29. Mitsuyoshi H, Nakashima T, Sumida Y, et al. Ursodeoxycholic acid protects hepatocytes against oxidative injury via induction of antioxidants. Biochem Biophys Res Commun 1999; 263: 537-542
30. Serviddio G, Pereda J, Pallardo FV, et al. Ursodeoxycholic acid protects against secondary biliary cirrhosis in rats by preventing mitochondrial oxidative stress. Hepatology 2004; 39: 711- 720
31. Nakagawa T, Zhu H, Morishima N, et al. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid ?. Nature 2000; 403: 98-103
32. Poupon RE, Balkau B, Eschwege E, Poupon R. A multicenter,controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group. N EnglJ Med 1991; 324: 1548-1554
33. Lindor KD, Dickson ER, Baldus WP, et al. Ursodeoxycholic acid   in   the   treatment   of  primary  biliary   cirrhosis. Gastroenterology 1994; 106: 1284-1290
34. Corpechot C, Carrat F, Bonnand A, Poupon RE, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 32: 1196-1199
35. Angulo P, Batts KP, Therneau T, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor K. Long term ursodeoxycholic acid delays histological progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999; 29: 644-647
36. Angulo P, Lindor KD, Therneau TM, et al. Utilization of the Mayo risk score in patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid. Liver 1999; 19: 115-121
37. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Characterisation of patients with primary biliary cirrhosis responding to long term ursodeoxycholic acid treatment. Gut 2000; 46: 121-126
38. Heathcote EJ, Stone J, Cauch-Dudek K, et al. Effect of pretransplantation   urodeoxycholic   acid therapy  on the outcome of liver transplantation in patients with primary biiliary cirrhosis. Liver Transpl Surg 1999; 5; 269-274
39. Lindor KD, Jorgensen RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137-1140
40. Balan V, Dickson ER, Jorgensen RA, Lindor KD. Effect of ursodeoxycholic acid on serum lipids of patients with primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1994; 69: 923-929
41. Zukowski TH, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Autoimmune conditions associated with primary biliary cirrhosis: response to ursodeoxycholic acid therapy. AmJ Gastroenterol 1998; 93: 958-961
42. Angulo P, Dickson ER, Therneau TM, et al. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: a randomized trial. J Hepatol 1999; 30: 830- 835
43. Lindor KD and Mayo Primary Sclerosing Cholangitis - Ursodeoxycholic Acid Study Group. Ursodiol for primarysclerosing cholangitis. N EnglJ Med 1997; 336: 691-695
44. Van Hoogstraten HJ, Wolfhagen FH, Van de Meeberg PC et al. Ursodeoxycholic  acid therapy for primary sclerosing cholangitis: results of a 2-year randomized controlled trial to evaluate single versus multiple daily doses. J Hepatol 1998; 29: 417-423
45. Mitchell SA, Bansi DS, Hunt N, Von Bergmann K, Fleming KA,   Chapman  RW.  A  prelimiary  trial  of high-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2001; 121: 900-907
46. Harnois DM, Angulo P, Jorgensen RA, Larusso NF, Lindor KD. High-dose ursodeoxycholic acid as a therapy for patients with primary sclerosing cholangitis. AmJ Gastroenterol 2001; 96: 1558-1562
47. Tung BY, Emond MJ, Haggitt RC, et al. Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med 2001; 134: 89_95
48. Palma J, Reyes H, Ribalta J, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double_ blinded study controlled with placebo. J Hepatol 1997; 27: 1022_1028
49. Colombo C, Battezzati PM, Podda M, Bettinardi N, Giunta A. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double_blind multicenter trial. The Italian Group for the Study of Ursodeoxycholic Acid in Cystic Fibrosis. Hepatology 1996; 23: 1484_1490
50. Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. A two_year prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on urinary bile acid excretion and liver morphology in cystic fibrosis_associated liver disease. Hepatology 1998; 27: 166_174
51. Van de Meeberg PC, Houwen RH, Sinaassappel M, Heijerman HG, Bijleveld CM, Vanberge_Henegouwen GP. Low_dose versus high_dose ursodeoxycholic acid in cystic fibrosis_related cholestatic liver disease. Results of a randomized study with 1_year follow_up. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 369_373