Применение рабепразола в лечении кислотозависимых заболеваний

Кроме того, рабепразол имеет наибольший рКа (˜ 5.0, рН, при котором происходит протонирование 50% препарата), и поэтому молекула активируется при повышенном значении рН значительно быстрее, чем другие ингибиторы протонного насоса. Благодаря особому пути метаболизма, т.е. с преобладанием неферментативного метаболизма, рабепразол менее чувствителен к генетическому полиморфизму CYP2C19, что приводит к минимальному влиянию на фармакокинетику и фармакодинамику. В отношении клинической эффективности рабепразол в дозе 20 мг один раз в сутки и 10 мг 2 раза в сутки обеспечивает достижение частоты заживления эрозивного эзофагита через 8 недель, сопоставимой с таковой при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в день, и у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью рабепразол в дозах 10 и 20 мг оказывает аналогичную эффективность и обе дозы эффективнее плацебо через 2 и 4 недели лечения.

С целью предупреждения симптоматического рецидива видится идеальной методика применения рабепразола в дозе 10 мг в сутки благодаря быстроте действия; эффективность такой схемы у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью превосходила таковую плацебо. Однако, длительное лечение в течение 5-ти лет обеспечивает достижение лучших результатов эффективности по сравнению с лечением по требованию, в частности у пациентов с эзофагитом. Продолжается дискуссия относительно эквивалентности половинной дозы (10 мг) рабепразола полной дозе (20 мг) препарата у больных эзофагитом.

Рабепразол успешно применялся в лечении атипических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, таких как дисфагия, ассоциированная с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, астма и боль в грудной клетке, ассоциированные с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, и пищевод Барретта. Кроме того, рабепразол обеспечивает достижение частоты эрадикации Helicobacter Pylori, сопоставимую с терапией омепразолом и лансопразолом при сопутствующем применении с низкими или высокими дозами антибиотиков (амоксициллин кларитромицин). Кроме того, рабепразол в низких дозах (10 мг 2 раза в сутки) может оказывать эффективность в эрадикации патогена.

Введение

Рабепразол —ингибитор протонного насоса, который образует ковалентную связь и инактивирует протонный насос париетальных клеток желудка (Н+К+АТФ-фаза), что приводит к подавлению выработки соляной кислоты в желудке и повышению рН в желудке. Ингибиторы протонного насоса применяются в лечении кислотозависимых заболеваний (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пептическая язвенная болезнь) в комбинации с терапией, направленной на эрадикацию Helicobacter pylori при необходимости. Обзорный материал по применению рабепразола был подготовлен Carswell и Goa в 2001 г.

Цель данного обзора — представить обновленные данные по фармакологии и клиническому профилю рабепразола для перорального приема и его применения при кислотозависимых заболеваниях, в частности в качестве поддерживающего лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, терапии пищевода Барретта, а также затраты эффективности лечения рабепразолом.

Профиль клинической эффективности рабепразола при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — распространенное заболевание, поражающее большую часть населения западных стран с прогрессивно увеличивающейся распространенностью в восточных странах. Сегодня продолжаются дискуссии относительно интерпретации разных проявлений продолжительного рефлюкса содержимого желудка, как континуум заболевания (Pace и Bianchi Porro 2004), или как разные и несмежные подгруппы (Fass и Ofman 2002). Эта дискуссия имеет не только теоретическое значение, поскольку различные варианты естественного течения заболевания свидетельствуют о разных ожиданиях от применения лекарственных средств в лечении ГЭРБ, что, в свою очередь, может повлиять на планирование клинических исследований.

Способность предотвращать развитие эрозий у пациентов с симптомами, однако без эзофагита (неэрозивная рефлюксная болезнь, НЭРБ), является веской конечной точкой для специалистов, рассматривающих ГЭРБ, как диапазон заболевания, в то время как специалисты, рассматривающие ГЭРБ, как широкий термин, охватывающий разные несмежные заболевания, возможно, даже не рассматривают возможность прогрессирования до эрозивного заболевания. При возможности, мы будем рассматривать ГЭРБ как диапазон заболевания, который включает случаи без эрозирования легкой степени тяжести и случаи длительного течения заболевания с эрозированием или осложненные случаи. Также будут включены данные по атипичным и внепищеводным симптомам. Эти темы рассматривались в обширном обзоре (Carswell и Goa 2001), и мы будем анализировать материалы, опубликованные после 2001 года.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь проявляется несколькими симптомами, такими как изжога, отрыжка и регургитация, связанными с воздействием желудочного содержимого на пищевод. Симптомы могут возникать при или без наличия повреждения слизистой оболочки пищевода и воспалительных изменений пищевода при эндоскопии. Пациенты с НЭРБ составляют большую часть больных с симптомами ГЭРБ. Несмотря на то, что терапия, направленная на снижение кислотности, является логическим подходом к ослаблению симптомов ГЭРБ, считается, что таковая менее эффективна у больных с эндоскопически негативной или симптоматической ГЭРБ, чем у больных с эрозивной ГЭРБ. По мнению некоторых специалистов (Gardner и соавторы, 2003), это связано с уменьшением ответа на антисекреторные средства после приема пищи, что выявлено у больных с НЭРБ.

Неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Miner и соавторы (2002) сообщили о результатах плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования, которое проводилось у 203 пациентов с НЭРБ и симптомами ГЭРБ умеренно тяжелой степени тяжести. По истечению двухнедельной слепой вводной фазы плацебо пациенты были рандомизированы на терапию рабепразолом по 10 мг или 20 мг или плацебо один раз в день в течение четырех недель. Применение обеих доз рабепразола приводило к быстрому и эффективному ослаблению изжоги, с существенным улучшением в первый день приема, а также ослаблением других симптомов ГЭРБ, включая регургитацию, отрыжку, вздутие, ранее насыщение, тошноту. Обе дозы хорошо переносились без существенной разницы между двумя группами, но с существенным превосходством над плацебо в отношении времени достижения первого 24-часового интервала без изжоги (2,5 и 4,5 дней при применении рабепразола по 10 мг и 20 мг, соответственно, по сравнению с 21,5 дней в группе плацебо), в отношении первого дневного или ночного интервала без изжоги (1,5-3 дня в группах рабепразола по сравнению с 12,5-15 днями в группе плацебо), а также процентом времени без изжоги и антацида (Miner и соавторы 2002).

В другой статье описываются позитивные эффекты терапии рабепразолом на симптомы дистресса, связанные с ГЭРБ, по данным шкалы GSAS (Шкала оценки симптомов ГЭРБ) (Damiano и соавторы, 2003). Эта шкала применялась в двух рандомизированных, плацебо контролируемых исследованиях рабепразола у пациентов с НЭРБ. Возраст (средний + стандартное отклонение) 223 пациентов составил 43,5 ± 11,9 лет. Большинство больных были женщины (67%) европейской расы (78%). Достоверно более существенное уменьшение симптомов дистресса наблюдалось у больных, получавших рабепразол в дозе 20 мг в день в течение 4-х недель, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (-0,62 по сравнению с -0,36, р<0,0001). Величина различия GSAS в связи с лечением была сравнима с различиями в пациент-воспринимаемой глобальной шкале (0,2 и 0,3 балла, р<0,0001).

В 2004 году Ponce и соавторы (2004) опубликовали статью о терапии рабепразолом по требованию эрозивной и неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтические эффекты анализировались на предмет эффективности (отсутствие симптомов по данным клинического вопросника), качества жизни, связанного со здоровьем, рассчитанного с помощью вопросника SF-36 и удовлетворенности пациента по данным визуальной аналоговой шкалы. 55 пациентов (17 больных с НЭРБ и 38 больных с эзофагитом легкой степени тяжести) получали лечение рабепразолом 20 мг/день. Пациенты, у которых было достигнуто клиническое излечение через 4 недели (n = 51), получали препарат по требованию в течение 6-ти месяцев. На момент завершения исследования контроль симптомов (изжога <2 раз в неделю) был достигнут у более 85% пациентов. Среднее (стандартное отклонение) количество примененных ингибиторов протонного насоса составило 0,3 (0,19) таблеток/день. Счет удовлетворенности пациента в конце острой фазы составил 98 (диапазон, 0-100) и оставался высоким (90, диапазон, 10-100) и стабильным в течение терапии по требованию. Краткосрочное лечение сопровождалось нормализацией счета качества жизни, связанного со здоровьем.

Bour и соавторы (2005) опубликовали сравнение результатов лечения по требованию и длительного лечения рабепразолом пациентов с ГЭРБ и НЭРБ с частыми симптоматическими рецидивами. В данное открытое исследование были включены пациенты с эрозивной рефлюксной болезнью легкой степени (степень 1 или 2 по классификации Savary-Miller) и неэрозивной рефлюксной болезнью и частыми симптоматическими рецидивами, по крайней мере, средней интенсивности в течение предыдущего года. Через 4 недели фазы отбора при применении рабепразола 10 мг один раз в день, пациенты, у которых отмечалось ослабление симптомов, были рандомизированы на продолжительное лечение или терапию по требованию рабепразолом 10 мг в течение 6-ти месяцев.

В фазу отбора было включено 176 пациентов (мужчины, 53%; средний возраст 49 лет; неэрозивная рефлюксная болезнь, 36,4%; эзофагит 1-й степени тяжести, 53,4%; эзофагит 2-й степени тяжести, 10,2%). Ослабление симптомов на фоне терапии рабепразолом было достигнуто у 88,6%. Из этой группы 152 пациента были рандомизированы в фазу сравнения (длительное лечение, n = 81; лечение по требованию, n = 71). Через 6 месяцев ослабление симптомов (уменьшение на 2 балла по шкале оценки симптомов) было несколько выше у больных в группе длительного лечения по сравнению с группой терапии по требованию, 86,4% по сравнению с 74,6%, соответственно. Однако, различие не было статистически достоверно (р = 0,065), относительно счета качества жизни в целом. Как и ожидалось, суточное потребление рабепразола было существенно меньшим в группе лечения по требованию, чем в группе длительной терапии (0,31 таблеток по сравнению с 0,96 таблеток; р < 0,0001).

Проблемы сравнимости этих исследований лечения по требованию связаны с изменчивым сочетанием пациентов с ГЭРБ и НЭРБ, определением лечения по требованию и разными по длительности вводными периодами.

Эрозивная рефлюксная болезнь (ЭРБ)

У пациентов с эрозивной ГЭРБ первичными конечными точками являются частота эндоскопически подтвержденных заживлений язв и эрозий, уменьшение частоты возникновения и тяжести изжоги, а также, частота ассоциированных симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. По данным пересмотра многих исследований у пациентов отмечался эзофагит, подтвержденный эндоскопически, и все больные были взрослыми. Стандартными критериями исключения были недавнее лечение терапевтическими дозами ингибитором протонного насоса или антагонистом Н2-рецепторов гистамина, сопутствующие системные заболевания и медицинские состояния, в связи с которыми выполнение эндоскопии противопоказано. Не было обнаружено общепринятого подхода к тестированию на Helicobacter pylori и попытки эрадикации.

Заживление эзофагита и ослабление симптомов у пациентов с ЭРБ

Robinson и соавторы (2002) изучали начало ослабления симптомов при терапии рабепразолом в открытом исследовании пациентов с эрозивным эзофагитом. В данное исследование были включены 2579 больных, которым был назначен рабепразол 20 мг один раз в сутки в течение 8-ми недель. Симптомы оценивались пациентами ежедневно с помощью интерактивной системы с речевым ответом. В первый день рабепразол существенно снижал тяжесть дневной и ночной изжоги, регургитации и отрыжки. Полное исчезновение дневной и ночной изжоги было достигнуто у 64% и 69,2% пациентов с симптомами, соответственно, в первый день; и у 81,1% и 85,7% пациентов, соответственно, на седьмой день. У больных с исходными симптомами изжоги средней или тяжелой степени тяжести отмечалась более существенная степень удовлетворительного ослабления симптомов (отсутствие или легкой степени тяжести) после первого дня. Среднее время до удовлетворительного ослабления изжоги составило 2 дня. Результаты подгруппового анализа не продемонстрировали единообразного различия в эффективности по сравнению с леченой популяцией в целом. Качество жизни пациентов, связанное со здоровьем, было существенно ниже по сравнению с общей популяцией в США, и значительно улучшилось через 8 недель лечения рабепразолом. Рабепразол хорошо переносился. Наиболее частым побочным явлением была головная боль, которая была зарегистрирована у менее 2% исследуемой популяции.

Для того чтобы выявить различия в скорости наступления ослабления симптомов рефлюкс-эзофагита при применении омепразола, лансопразола и рабепразола, 85 пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом были рандомизированы на терапию омепразолом 20 мг один раз в сутки, лансопразолом 30 мг один раз в сутки, или рабепразолом 20 мг один раз в сутки, в течение 8-ми недель (Adachi и соавторы, 2003). Симптомы в ежедневном режиме оценивались в течение первых 7-ми дней лечения. Средний счет изжоги уменьшился быстрее у пациентов, получавших рабепразол, чем у больных, получавших другие ингибиторы протонного насоса.

У больных, получавших рабепразол, раньше была достигнута полная ремиссия рабепразола (рабепразол по сравнению с омепразолом: р = 0,035, рабепразол по сравнению с лансопразолом: р = 0,038 по логарифмическому ранговому критерию). Между тремя схемами лечения не было обнаружено различия в частоте эндоскопического заживления рефлюкс-эзофагита через 8 недель.

Наша группа представила в 2005 г. (Pace и соавторы, 2005) результаты одного исследования, в котором участвовали 560 итальянских пациентов с рефлюкс-эзофагитом I-III степени по Savary-Miller. Пациенты были рандомизированы с помощью двух плацебо на терапию рабепразолом или омепразолом 20 мг один раз в день в течение 4-8 недель. В течение 4-8 недель лечения частота излечения в группе рабепразола составила 97,9%, в группе омепразола ― 97,5% (р < 0,0001 по результатам теста Blackwelder), однако время достижения первого дня с удовлетворительным ослаблением изжоги было достигнуто быстрее у пациентов, получавших рабепразол (2,8 ± 0,2 по сравнению с 4,7 ± 0,5 дней, соответственно, р = 0,0045 по логарифмическому ранговому критерию). Тест Blackwelder —тест, с помощью которого возможно доказать статистическую эквивалентность (то есть, отсутствие разницы в эффективности) между двумя группами лечения.

В 8-недельном, проспективном, многоцентровом, пострегистрационном наблюдательном исследовании, проведенном в условиях клинической практики в Греции, и опубликованном Archimandritis и соавторами (2005), 273 пациентам с ЭРБ был назначен рабепразол 20 мг один раз в день в течение 4-8 недель. Тяжесть симптомов ГЭРБ в 1-й, 2-й, 3-й и 7-й день оценивалась с помощью 5-бальной шкалы, и заживление пищевода оценивалось с помощью эндоскопии исходно и через 4 и 8 недель лечения. Уже в первый день лечения рабепразолом отмечалось статистически достоверное (р = 0,0001) уменьшение выраженности изжоги, регургитации, боли в эпигастрии, и дисфагии у пациентов со всеми степенями тяжести эзофагита. Частота заживления эрозий составила 77% через 4 недели и 90% ― через 8 недель.

Профилактика рецидива

Исследования, включенные в данный раздел, были рандомизированными и двойными слепыми, и требовалось, чтобы пациенты имели предшествующий диагноз эрозивного ГЭРБ, излеченного в течение 90 дней после набора больных, как продемонстрировано эндоскопически. Требования при исходной эндоскопии включали отсутствие активных эрозий или изъязвлений. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях было длительное отсутствие эрозий или изъязвлений пищевода при последующих эндоскопических исследованиях.

В раннем исследовании проводилось сравнение рабепразола и плацебо (Birbara и соавторы 2000), в позднем исследовании сравнивалась суточная доза рабепразола 20 мг и 10 мг (Caos и соавторы, 2000), еще в одном исследовании рабепразол в дозах 10 мг и 20 мг в день сравнивался с омепразолом (Thjodleifsson и соавторы 2000).

Частота рецидива через 1 год лечения была сопоставима (около 5%) при применении рабепразола 10 или 20 мг/день и омепразола 20 мг/день в одном исследовании (Thjodleifsson и соавторы, 2000), в то время как отмечалась статистически достоверная разница между рабепразолом 10 и 20 мг/день (10% по сравнению с 27%, р < 0,04) в другом исследовании (Caos и соавторы, 2000). Не было выявлено достоверной разницы между схемами лечения во вторичных переменных эффективности, таких как частота и тяжесть изжоги, общее здоровье, потеря времени обычной ежедневной деятельности, применение антацидов. В этих исследованиях также были сообщены вероятности Kaplan-Meier относительно отсутствия тяжелой дневной и ночной изжоги. У пациентов, получавших рабепразол, отмечалась большая вероятность отсутствия тяжелой изжоги через один год лечения, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в одном исследовании (р < 0,0001) (Caos и соавторы, 2000). В другом исследовании не было обнаружено статистически достоверной разницы между омепразолом и рабепразолом (Thjodleifsson и соавторы, 2000).

В ранее выполненный мета-анализ сравнительных исследований ингибиторов протонного насоса (Dean и соавторы, 2001), были включены данные одного неопубликованного исследования и 9-ти опубликованных исследований. Результаты данного мета-анализа свидетельствуют, что рабепразол эффективнее двух других ингибиторов протонного насоса предотвращает рецидивы у пациентов с ГЭРБ. Прогнозированная частота рецидива для рабепразола 20 мг/день составила 0,14 (95% доверительный интервал, 0,05-0,23) по сравнению с 0,32 (95% доверительный интервал, 0,17-0,48) для лансопразола 30 мг/день и 0,19 (95% доверительный интервал, 0,07-0,32) для омепразола 20 мг/день. Терапия рабепразолом предотвращала 86% симптомов рецидива по сравнению с 81% при лечении омепразолом и 68% при лечении лансопразолом. Авторы исследования отметили, что эти данные были взяты из небольшого числа рандомизированных исследований, и в связи с этим возможно завышение истинного уровня эффективности каждого препарата.

Данные относительно поддерживающего лечения по требованию были рассмотрены ранее (раздел по НЭРБ).

В нашем исследовании (Расе и соавторы, 2005) у 560 пациентов с рефлюкс эзофагитом I-III степени по Savary-Miller отмечалось эндоскопическое излечение и ослабление симптомов на фоне лечения ингибиторами протонного насоса, после чего пациенты открыто получали поддерживающее лечение рабепразолом 10 мг один раз в день (или два раза в день при клиническом и/или эндоскопическом рецидиве) в течение максимум 48 недель. В течение поддерживающей фазы эндоскопический и/или клинический рецидив отмечался у 15,2% пациентов.

В 2005 г. Caos и соавторы (2005) представили результаты 5-летного исследования поддерживающей терапии у 497 пациентов, у которых ранее была диагностирована эрозивная/язвенная ГЭРБ и достигнуто заживление в исследовании острой эффективности. В качестве поддерживающего лечения пациенты получали рабепразол в дозе 10 мг или 20 мг один раз в день или плацебо. Через 5 лет частота рецидива в группе плацебо была существенно выше, чем в группе рабепразола (плацебо 63%, рабепразол 20 мг, 11%, рабепразол 10 мг, 23%, р < 0,001). Рецидивы в группах применения двух доз также существенно отличались (р = 0,005). Обе дозы рабепразола были значительно эффективнее плацебо в отношении предотвращения рецидива частоты изжоги и улучшения качества жизни пациента. Анализ побочных явлений, результаты биопсии и показатели лабораторных параметров не продемонстрировали подтверждений клинически значимых эффектов.

Пищевод Барретта

Для того чтобы изучить воздействие кислым содержимым желудочного сока на пищевод в большей популяции пациентов с пищеводом Барретта и установить клинические факторы-предикторы нормализации внутрипищеводного рН, 46 больных с пищеводом Барретта, получающих рабепразол два раза в день, исследовались с помощью 24-часового мониторинга рН (Wani и соавторы, 2005). У 34 пациентов с пищеводом Барретта (73,9%) отмечалось нормальное рН (средний общий процент времени при рН < 4: 0,2%) и у 12 пациентов (26,1%) были получены анормальные результаты (средний общий процент времени при рН < 4: 9,3%). Не было обнаружено статистической разницы между пациентами с нормальными результатами суточной рН-метрии и результатами с отклонением от нормы суточной рН-метрии в зависимости от возраста, протяженности пищевода Барретта, величины грыжи пищеводного отверстия и наличия инфекции Helicobacter pylori.

Другое проспективное исследование (Gerson и соавторы, 2005) проводилось у пациентов с пищеводом Барретта, получающих терапию ингибиторами протонного насоса, с целью определить, приведет ли перевод на терапию рабепразолом в дозе, титруемой для ослабления симптомов, к изменению внутрипищеводной и внутрижелудочной супрессии кислотности. Helicobacter pylori - негативным больным с пищеводом Барретта проводился 24-часовой мониторинг рН впервые в течение терапии омепразолом или лансопразолом, и во второй раз в течение терапии рабепразолом. У 10 из 17 (59%) больных было обнаружено отклонение от нормы исходных профилей внутри пищеводного рН на фоне терапии омепразолом или лансопрозолом, и у 8 из 10 больных на терапии рабепразолом отмечалось отклонение от нормы. Внутрижелудочный рН не контролировался у всех пациентов с пищеводом Барретта, у которых отмечалось явление повышения уровня кислотности в ночное время, и среднее время при внутрижелудочном рН ниже 4 составило 46% на терапии омепразолом, 71% ― лансопразолом, и 51% —рабепразолом (р = 0,25).

Устранение рефлюкса кислым содержимым желудочного сока, подтвержденного с помощью 24-часового мониторинга рН в пищеводе, было достигнуто при применении рабепразола 40 мг 3 раза в день в недавнем исследовании (Johnston и соавторы, 2005), запланированном для определения безопасности и эффективности нового криогенного устройства для проведения эндоскопического иссечения слизистой оболочки пищевода Барретта. В этом исследовании 11 пациентов были пролечены (78% больных с устранением пищевода Барретта). Зафиксировано отсутствие специализированной кишечной метаплазии в течение 6 месяцев наблюдения. Предварительные результаты свидетельствуют, что криоабляция у больных с пищеводом Барретта при непосредственной эндоскопической визуализации является безопасным и простым методом лечения.

Эрадикация Helicobacter pylori и заживление септической язвы

Учитывая факт наличия многих публикаций по данной теме, наша цель состоит в освещении только наиболее значимых данных, опубликованных в последние годы. Результаты систематического обзора, выполненного Gisbert и соавторами (2003), свидетельствуют, что рабепразол обеспечивает достижение частоты эрадикации Helicobacter pylori, сопоставимой при лечении омепразолом и лансопразолом при сопутствующем применении низких или высоких доз антибиотиков (амоксициллин и кларитромицин). Кроме того, согласно результатам вышеуказанного обзора, низких доз рабепразола (10 мг/2 раза в сутки) может быть достаточно для эрадикации Helicobacter pylori при сопутствующем применении с антибиотиками.

Эти результаты согласуются с данными, полученными Di Mario и соавторами (2003). Helicobacter pylori -положителъных пациента с симптомами диспепсии были поровну рандомизированы на терапию по 1-недельной схеме на основании рабепразола 10 мг/2 раза в сутки или 20 мг/2 раза в сутки плюс кларитромицин 500 мг/2 раза в сутки и тинидазол 500 мг/2 раза в сутки. Результаты дыхательного теста с мочевиной, выполненного через 2 месяца после завершения лечения, свидетельствуют о сопоставимой частоте эрадикации между двумя группами: 89,3% для рабепразола 10 мг и 91,4% для рабепразола 20 мг (р = не достоверно).

Несмотря на то, что 7-дневная схема является оптимальной для достижения хорошей частоты эрадикации, некоторые авторы продемонстрировали, что рабепразол эффективен и при более коротких схемах. У 128 пациентов с диспепсией, получавших рабепразол 20 мг/2 раза в сутки, в комбинации с кларитромицином 250 мг/2 раза в сутки и метронидазолом 500 мг/2 раза в сутки, эрадикация Helicobacter pylori была достигнута у 81% и 88% больных (анализ в соответствии с исходно назначенным лечением и по протоколу) при 4-дневном режиме по сравнению с 78% и 85% после 7-дневного лечения (Gambaro и соавторы, 2003).

Yang и Giannini продемонстрировали, что длительность тройной терапии, включающей рабепразол, может быть сокращена до 4-х дней без снижения эффективности. В работе Yang и соавторов (2003) продемонстрировано, что рабепразол 20 мг/2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг/2 раза в сутки + амоксициллин 1000 мг/2 раза в сутки приводит к эрадикации инфекции Helicobacter pylori у 87% и 91% пациентов через 4 дня терапии по сравнению с 83% и 95% при применении рабепразола 20 мг/2 раза в сутки и с 88% и 100% при применении омепразола 20 мг/2 раза в сутки через 7 дней терапии.

Giannini и соавторы (2006) исследовали 85 пациентов, у которых была неэффективна, по крайней мере, одна схема эрадикации Helicobacter pylori. Пациенты были рандомизированы на терапию по схеме рабепразол 20 мг/2 раза в сутки + левофлоксацин 500 мг/2 раза в сутки + тинидазол 500 мг/2 раза в сутки в течение 4-х или 7-ми дней. Частота излечения составила 83% по данным анализа в соответствии с исходно назначенным лечением и по протоколу в группе лечения в течение 4-х дней и 84% и 86% в группе лечения в течение 7ми дней, соответственно.

Wang и соавторы (2005) продемонстрировали, что очень кратковременная схема эрадикации может быть оптимальной стратегией. Авторы проспективно исследовали 115 пациентов с Helicobacter pylori -инфицированной активной пептической язвой. Пациенты получали тройную терапию с сокращенной продолжительностью. Пациенты получали по открытому и случайному дизайну следующую схему: рабепразол 20 мг + кларитромицин 500 мг + амоксициллин 1000 мг по три раза в день в течение 3-х или 7-ми дней; затем все больные получали рабепразол 20 мг один раз в день в течение до восьми недель.

Через 3 месяца после лечения эрадикация Helicobacter pylori была достигнута у 84,6% по сравнению с 87,5% больных, соответственно (анализ по протоколу, р = 0,68). Через один год после лечения, 75 пациентам был повторно выполнен дыхательный тест с мочевиной, который подтвердил частоту эрадикации у 78,4% по сравнению с 81,6% при применении 3-дневной и 7-дневной схем (анализ по протоколу, р = 0,73).

В предшествующих американских руководствах рекомендуется 10-14-дневное лечение. Vakil и соавторы (2004) продемонстрировали, что 1-недельная терапия рабепразолом 20 мг/2 раза в сутки в комбинации с кларитромицином 500 мг/2 раза в сутки является такой же эффективной в эрадикации Helicobacter pylori, как 10-дневная схема, включающая рабепразол или омепразол. Это двойное слепое, рандомизированное исследование с параллельными группами, в которое были включены 803 пациента с или без пептической язвы. По результатам дыхательного теста с мочевиной, выполненного через 6 недель после завершения лечения, частота излечения составила 77% в группе 7-дневного лечения по схеме, включающей рабепразол, по сравнению с 78% и 73% по схемам 10-дневного лечения, включающих рабепразол или омепразол.

В недавно опубликованной публикации представлены свидетельства воспроизведенной частоты эрадикации при применении рабепразола у лиц с разным печеночным метаболизмом в связи с полиморфизмом CYP2C19.

187 пациентов с Helicobacter pylori -инфицированной пептической язвой были случайным образом пролечены рабепразолом 10 мг/2 раза в сутки или лансопразолом 30 мг/2 раза в сутки плюс амоксициллин 750 мг/2 раза в сутки и кларитромицин 400 мг/2 раза в сутки в течение 1 недели. Частота эрадикации в группах рабепразола и лансопразола составила 75% и 69%, соответственно, по результатам анализа в соответствии с исходно назначенным лечением, и 80% и 75%, соответственно, по результатам анализа по протоколу. При стратификации по полиморфизму CYP2C19 на частоту излечения у пациентов из группы рабепразола с экстенсивным метаболизмом отмечалось меньшее влияние вариабельности, чем у больных, получавших лансопрозол: 86%, 91% и 86%, соответственно, у гомозиготных пациентов с экстенсивным метаболизмом, у гетерозиготных пациентов с экстенсивным метаболизмом и у лиц со скудным метаболизмом в группе лечения рабепразолом, по сравнению с 74%, 83% и 100%, соответственно, в аналогичных подгруппах метаболизма в группе лечения лансопрозолом (данные были получены у лиц со штаммами, чувствительными к кларитромицину) (Kawabata и соавторы 2003).

Было доказано, что рабепразол является таким же эффективным, как и омепразол, в заживлении язвы двенадцатиперстной кишки после 1-недельной тройной терапии. 173 пациента случайным образом получали рабепразол 20 мг в течение 3-х дней или рабепразол 10 мг в течение 7-ми дней плюс амоксициллин 1000 мг и кларитромицин 500 мг (терапия рабепразолом) или омепразол 20 мг в течение 7-ми дней плюс амоксициллин 1000 мг и кларитромицин 500 мг (терапия омепразолом) (все препараты пациенты принимали 2 раза в день). Через 6 недель после завершения терапии была выполнена эндоскопия, результаты которой продемонстрировали излечение язвы двенадцатиперстной кишки у 73% больных, получавших 3-дневное лечение рабепразолом и у 89% в обеих группах 7-дневного лечения рабепразолом и омепразолом (анализ в соответствии с исходно назначенным лечением). В популяции по протоколу частота была сопоставимой, 73%, 100% и 89%, соответственно. Эрадикация Helicobacter pylori была достигнута у 72%, 88% и 82% больных в группе анализа в соответствии с исходно назначенным лечением (Wong и соавторы, 2001).

Была доказана эффективность в заживлении дуоденальных язв даже при применении 10-дневного лечения ингибитором протонного насоса один раз в день в комбинации с амоксициллином 1000 мг/2 раза в сутки и кларитромицином 500 мг/2 раза в сутки (курс лечения антибиотиками составил всего 5 дней). 127 пациентов были рандомизированы на 3 группы: рабепразол 20 мг, рабепразол 40 мг и омепразол 40 мг. Результаты анализа в соответствии с исходно назначенным лечением свидетельствовали о сравнимой (разница статистически не достоверна) частоте излечения между тремя группами: 85,7% в группе рабепразола 20 мг, 90% в группе рабепразола 40 мг и 93,3% в группе омепразола 40 мг (Catalano и соавторы, 2002).

Ando и соавторы недавно продемонстрировали, что эффективность рабепразола в отношении заживления менее влияет на генетический полиморфизм CYP2C19, по сравнению с омепразолом, что может привести к более раннему заживлению слизистой оболочки желудка. 80 пациентов с язвой желудка получали рабепразол 10 мг или омепразол 20 мг один раз в день в течение 8-ми недель. Уменьшение размера язвы желудка и частота заживления язвы были стратифицированы по подгруппам метаболизма CYP2C19 после 2-х и 8-ми недель лечения. Отмечалась значительная разница в среднем размера язвы через 2 недели после лечения у лиц из разных групп метаболизма, получавших омепразол (35,8 ±45,2 мм² по сравнению с 14,6 ± 16,2 мм² по сравнению с 33,9 ± 53 мм², соответственно у гомозиготных пациентов с экстенсивным метаболизмом, у гетерозиготных пациентов с экстенсивным метаболизмом и у лиц со скудным метаболизмом), что не наблюдалось в группе лечения рабепразолом (8,4 + 8,4 мм² по сравнению с 8,9 ± 9,5 мм² по сравнению с 18,2 ± 14,7 мм²). В связи с этим отмечалась статистическая разница между гомозиготными пациентами с экстенсивным метаболизмом, получавших рабепразол и омепразол (р = 0,0057).

Через 8 недель в обеих группах лечения ингибиторами протонного насоса отмечались сопоставимые показатели заживления. Процент заживления площади язвы в группе рабепразола через 2 недели (80,7 ± 17,4% по сравнению с 89,3 ± 12,5% по сравнению с 84,3 ± 13,2%, соответственно, у гомозиготных пациентов с экстенсивным метаболизмом, у гетерозиготных пациентов с экстенсивным метаболизмом и у лиц со скудным метаболизмом) был большим, чем в группе омепразола (63,4 ± 24,6% по сравнению с 85,2 ± 12,2% по сравнению с 84,0 ± 16,4%, р = 0,0347 сравнение рабепразола с омепразолом у гомозиготных пациентов с экстенсивным метаболизмом), что привело к в целом к достоверной разнице (85,9 ± 14,4% по сравнению с 76,5 ± 21,0%, р = 0,0210 рабепразол по сравнению с омепразолом в отношении общей частоты заживления).

Таким образом, применение рабепразола в низких дозах позволяет достигнуть аналогичного показателя заживления язвы, как и при применении полной дозы омепразола у 112 пациентов, по крайней мере, с одной активной язвой антрального отдела желудка или язвой двенадцатиперстной кишки (диаметр > 5 мм до < 30 мм) при исходном визите. Пациенты получали рабепразол 10 мг или омепразол 20 мг один раз в день в течение 6-ти недель, и было выполнено эндоскопическое и клиническое обследование (тяжесть симптомов) пациентов через 1 и 6 недель лечения. Коэффициент пептических язв был эквивалентен в обеих группах через одну неделю лечения (45,5 ± 33,0% по сравнению с 50,3 + 35,2%, р = 0,475 рабепразол по сравнению с омепразолом) и через 6 недель (80,6% по сравнению с 87,0%, р = 0,423 рабепразол по сравнению с омепразолом). Отмечалось уменьшение тяжести дневной и ночной боли в обеих группах через 6 недель (количество пациентов с разрешением дневной и ночной боли составило, соответственно, 63,6% и 72,4% в группе рабепразола по сравнению с 64,3% и 73,1% в группе омепразола, р = не достоверно) (Ji и соавторы, 2006).

S. Jonsson, J. Bran, A. Rugolez
Institute of Medicine, Sahlgrenska Academy, Goteborg University, Sweden

Литература

1. Adachi K., Hashimoto T., Hamamoto N., et al. 2003. Symptom relief in patients with reflux esophagitis: comparative study of omeprazole, lansoprazole, and rabeprazole. J Gastroenterol Hepatol, 18:1392-8.
2. Adachi K., Katsube T., Kawamura A., et al. 2000. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther, 14:1259-66.
3. Ando T., Kato H., Sugimoto N., et al. 2005. A comparative study on endo-scopic ulcer healing of omeprazole versus rabeprazole with respect to CYP2C19 genotypic differences. Dig Dis Sci, 50:1625-31.
4. Archimandritis A.J., Nikolopoulou V., Kouklakis G., et al. 2005. Effects of rabeprazole on early symptom relief in gastro-oesophageal reflux dis-ease: the Hellenic Rabeprazole Study Group surveillance study. Curr MedRes Opin, 21:603-10.
5. Barth J., Perdomo C., Sloan S. 1999. Rabeprazole maintains GERD healing in patients with Barrett's esophagus. AmJ Gastroenterol, 94:2579.
6. Bell NJ, Burget D, Howden CW, et al. 1992. Appropriate acid suppression for the management of gastro_oesophageal reflux disease. Digestion, 51(Suppl 1):59_67.
7. Besancon M, Simon A, Sachs G, et al. 1997. Sites of reaction of the gas_tric H,K_ATPase with extracytoplasmic thiol reagents. J Biol Chem, 272:22438_46.
8. Birbara C, Breiter J, Perdomo C, et al. 2000. Rabeprazole for the prevention of recurrent erosive or ulcerative gastro_oesophageal reflux disease. Rabeprazole Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol, 12:889_97.
9. Bour B, Staub JL, Chousterman M, et al. 2005. Long_term treatment of gastro_oesophageal reflux disease patients with frequent symptomatic relapses using rabeprazole: on_demand treatment compared with con_tinuous treatment. Aliment Pharmacol Ther, 21:805_12.
10. Bruley Des Varannes S, Gharib H, Bicheler V, et al. 2004. Effect of low_dose rabeprazole and omeprazole on gastric acidity: results of a double blind, randomized, placebo_controlled, three_way crossover study in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther, 20:899_907.
11. Burget DW, Chiverton SG, Hunt RH. 1990. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing Bytzer P, Blum A, De Herdt D, et al. 2004. Six_month trial of on_demand rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in patients with non_erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 20:181_8.
12. Caos A, Breiter J, Perdomo C, et al. 2005. Long_term prevention of erosive orulcerative gastro_oesophageal reflux disease relapse with rabeprazole 10 or 20 mg vs. placebo: results of a 5_year study in the United States. Aliment Pharmacol Ther, 22:193_202.
13. Caos A, Moskovitz M, Dayal Y, et al. 2000. Rabeprazole for the prevention of pathologic and symptomatic relapse of erosive orulcerative Gastroenterology 25 gastro_esophageal reflux disease. Am J Gastroenterol, 95:3081_8.
14. Carswell CI, Goa KL. 2001. Rabeprazole: an update of its use in acidrelated disorders. Drugs, 61:2327_56.
15. Catalano F, Terminella C, Branciforte G, et al. 2002. Eradication therapy with rabeprazole versus omeprazole in the treatment of active duodenal ulcer. Digestion, 66:154_9.
16. Damiano A, Siddique R, Xu X, et al. 2003. Reductions in symptom distress reported by patients with moderately severe, nonerosive gastroesophageal reflux disease treated with rabeprazole. Dig Dis Sci, 48:657_62.
17. De Milito A, Fais S. 2005. Proton pump inhibitors may reduce tumour resistance. Expert Opin Pharmacother, 6:1049_54.
18. Dean BB, Siddique RM, Yamashita BD. 2001. Cost_effectiveness of proton pump inhibitors for maintenance therapy of erosive reflux esophagitis. Am J Health SystPharm, 58:1338_46.
19. Dekkers CP, Beker JA, Thjodleifsson B, et al. 1999. Double_blind com_parison of rabeprazole 20 mg vs omeprazole 20 mg in the treatment of erosive orulcerative gastro_oesophageal reflux disease. The European Rabeprazole Study Group. Aliment Pharmacol Ther, 13:49_57.
20. Di Mario F, Dal Bo N, Aragona