Влияние тегасерода на трудоспособность и повседневную активность у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, сопровождающегося запором

Цель: Оценка действия тегасерода на трудоспособность и повседневную активность пациентов с СРК-3.

Методы: Женщины в возрасте от 18 до 65 лет, с синдромом раздраженного кишечника, отвечающие римским критериям III сопровождающегося запором, были рандомизированы для участия в двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании по изучению эффективности тегасерода 6 мг (дважды в день) или плацебо. Снижение трудоспособности и нарушение повседневной деятельности вследствие синдрома раздраженного кишечника оценивалось по заполненным вопросникам «Нарушение трудоспособности и повседневной деятельности при синдроме раздраженного кишечника», из которой, как симптом, была исключена диарея. Оценка результатов лечения проводилась на 2-й и 4-й неделе приема тегасерода.

Результаты: Всего для исследований было рандомизировано 2660 женщин, из которых 1675 (тегасерод получали 1363, плацебо —312) заполнили анкету о «Нарушении трудоспособности и повседневной деятельности при синдроме раздраженного кишечника». По сравнению с плацебо тегасерод значительно повышал трудоспособность и повседневную деятельность на 2-й и 4-й неделе приема. Тегасерод снижал абсентеизм на 2,6% (Р=0,004), презентеизм на 5,4% (Р<0,0001), общую потерю трудоспособности на 6,3% (Р<0,0001, и нарушение эффективности повседневной деятельности на 5,8% (Р<0,0001) на 4-й неделе (по сравнению с исходным уровнем). При 40-часовой рабочей неделе тегасерод снижал потерю трудоспособности на 2,5 часа/нед.

Выводы: Тегасерод значительно снижает потерю трудоспособности и ограничение повседневной активности на 2-й неделе, и этот эффект сохраняется на 4-й неделе.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является функциональным нарушением тонуса и перистальтики кишечника, характеризуется болью и дискомфортом в животе, сопровождается запором, диареей или чередованием запора и диареии¹. Данные мета-анализов свидетельствуют о том, что СРК встречается примерно у 10-15% населения^2-4. Синдром раздраженного кишечника наблюдается чаще у женщин, чем у мужчин, в приблизительном соотношении 2:1, а возраст больных при первичном обращении к врачу составляет от 30 до 50 лет^2-4. Результаты исследований свидетельствуют о том, что, возраст 75% больных с СРК лежит в диапазоне от 25 до 64 лет⁵. Таким образом, большинство пациентов с СРК находятся в трудоспособном возрасте.

Синдром раздраженного кишечника накладывает серьезное экономическое бремя на общество⁵⁷, не учитывая тех расходов, которые несут и сами пациенты. Показано, что синдром раздраженного кишечника связан со значительными непосредственными затратами (использование ресурсов здравоохранения) и косвенными затратами (снижение трудоспособности)⁵. Непосредственные затраты за год на лечение СРК в США оцениваются как 1,7-10 млрд. долларов без учета стоимости рецептурных препаратов и препаратов, отпускаемых без рецепта^5,7. Косвенные затраты, связанные с абсентеизмом (пропущенные рабочие дни) и презентеизмом (ухудшение самочувствия во время работы), которые относят на счет СРК, оцениваются в 20 млрд. долларов⁵.

С точки зрения работодателей, прямые и косвенные расходы на сотрудников, страдающих СРК, на 50% выше, чем на сотрудников, не страдающих СРК. Расходы на сотрудников, страдающих СРК, связанные с инвалидностью и абсентеизмом, составляют 37% всех затрат на сотрудников (средств на здравоохранение и утрату трудоспособности)⁸.  В 1992 году синдром раздраженного кишечника был второй по значимости причиной абсентеизма на рабочем месте, связанном с состоянием здоровья⁹, а к 2000 году абсентеизм по СРК был аналогичен абсентеизму, вызванному простудными заболеваниями¹⁰.

Кроме абсентеизма, симптомы СРК вызывают значительный презентеизм, который в действительности приводит к более высоким потерям для работодателя, чем абсентеизм^11,13. Исследование абсентеизма и презентеизма у работников крупной компании выявило снижение трудоспособности на 19,8% среди сотрудников с СРК, что эквивалентно работе в течение 4-х дней 5-дневной рабочей недели^11,13. Более того, некоторые сотрудники с СРК принимали решения, связанные с организацией своей работы, которые в нормальном состоянии они бы не приняли, например, сокращения количества рабочих дней, сокращение рабочего времени, отказы от повышения в должности,  предпочтение работе на дому^5,12,14-16.

Кроме того, синдром раздраженного кишечника оказывает значительное отрицательное воздействие на качество жизни пациентов (QoL)^5,7. Симптомы СРК отрицательно влияют на многие аспекты жизни пациентов, включая структуру питания, поездки, сон, интимную жизнь и отдых^5,12,14,16. Показано, что качество жизни пациентов значительно снижается не только по сравнению со всем населением, но и по сравнению с больными, страдающими другими хроническими или эпизодическими заболеваниями, такими как гастроэзофагальный рефлюкс (GERD), астма или мигрень^17,18.

Тегасерод является стимулятором пропульсивной активности кишечника, который избирательно воздействует на рецепторы серотонина (5-НТ4) больных с синдромом раздраженного кишечника. На сегодняшний день установлена эффективность и безопасность приема тегасерода для лечения больных с СРК-3^19-21, а ранее — с хроническим идиопатическим запором²². Терапия тегасеродом связана со значительным ослаблением симптомов и повышением качества жизни пациентов по сравнению с плацебо^23,24, но его воздействие на трудоспособность и повседневную деятельность до сих пор не было изучено.

Целью данного исследования является оценка воздействия тегасерода на трудоспособность и повседневную деятельность у больных СРК, сопровождающегося запором.

Материалы и методы

Набор участников и дизайн исследования

Данное исследование является проспективным рандомизированным двойным слепым многоцентровым исследованием в параллельных группах под контролем плацебо. В этом исследовании сравнивали действие тегасерода 6 мг двукратного приема и плацебо у женщин с СРК-3. Исследование проводилось в 257 центрах в 24 странах, включая США, Канаду, Новую Зеландию, пять южноафриканских стран. Исследование включало 2-недельный период включения (не применялись никакие лекарственные препараты от недели -2 до 0), и двух 4-недельных периодов лечения под контролем плацебо. Эти периоды были разделены интервалами от 2 до 12 недель, во время которых терапия не проводилась.

В первом периоде терапии пациенты в количественном соотношении 4:1 были рандомизированы либо к тегасероду 6 мг дважды в день, либо плацебо. Пациенты, которые показали реакцию на терапию, переходили в период, в течение которого терапия не проводилась (2-12 нед.). Если через 12 недель симптомы проявлялись вновь, то пациенты рандомизировались еще раз. При повторной терапии пациенты, которые получали тегасерод в первом периоде терапии, были повторно рандомизированы либо на тегасерод 6 мг дважды в день, либо на плацебо в соотношении 1:1, а тем, кто получал плацебо в первом периоде терапии, был назначен тегасерод (контрольная рандомизация).

В данное исследование были включены женщины в возрасте от 18 до 65 лет, которые соответствовали римским диагностическим критериям по СРК-3²⁵. Критерии Rome для СРК-3 предполагают, что у пациентов за 12 месяцев, предшествующих исследованию, был (не обязательно подряд), по крайне мере, 12 недель дискомфорт в области живота при двух из трех следующих характеристиках:

1. Уменьшение дискомфорта после дефекации и/или
2. Начало заболевания, связанное с изменением частоты стула и/или
3. Начало заболевания, связанное с изменением формы (внешнего вида) стула.

Пациенты исключались из исследования, если у них была значительная диарея в течение, по крайней мере, 25% времени в течение 3-х месяцев, предшествующих исследованию.

Пациенты заполняли анкету о Нарушении эффективности работы и повседневной деятельности (WPAI) по СРК²⁶ с помощью портативных электронных устройств ввода данных в начале исследования, на 2-й и 4-й неделе обоих циклов терапии. Результаты анализа данных о нарушении эффективности работы и повседневной деятельности в первый период терапии приводятся в данной статье. Из-за ошибки программирования портативных устройств, данные по повторной терапии отсутствуют, и следовательно, анализ различий между двумя периодами терапии не проводился.

Вoпросники

Поскольку пациенты с симптомами диареи были исключены из исследования, утвержденный опросник (WPAI по СРК) был изменен для соответствия составу пациентов с запором (WPALCPK-3). Анкета заполнялась пациентами самостоятельно и состояла из шести вопросов, которые касались предыдущей недели, а именно: количество рабочих часов, пропущенных из-за СРК и по другим причинам; действительно отработанных часов. Степень влияния СРК на презентеизм оценивали по шкале от 0 (не влияет) до 10 (полная нетрудоспособность). Степень нарушения СРК эффективности повседневной деятельности оценивали по шкале: от 0 (не влияет) до 10 (полная неспособность выполнять повседневные обязанности). Абсентеизм, презентеизм, общую потерю трудоспособности и нарушение постоянных (непроизводственных) обязанностей, таких как работа по дому, покупки, уход за детьми, тренировки, учеба и т.п. определяли следующим образом:

• абсентеизм = количество пропущенных часов/количество пропущенных часов + количество отработанных часов
• презентеизм = количество баллов по шкале/10
• потеря трудоспособности = абсентеизм + (количество отработанных часов Х презентеизм)
• нарушение эффективности повседневной деятельности = количество баллов по шкале/10

Баллы переводили в проценты; чем выше процент, тем серьезнее нарушение трудоспособности и повседневной деятельности.

Статистические методы

Поскольку число пациентов, рандомизированных в некоторых центрах, было незначительным, мы организовали объединенные центры в соответствии с их размерами и географическим положением. При этом в каждом центре в исследование было включено минимум 20 пациентов. 267 центров, участвовавших в исследовании, были реорганизованы в 24 центра. Для проверки региональных отличий 24 центра впоследствии были сгруппированы по четырем регионам следующим образом.

1. США
2. Европа: Австрия, Бельгия, Чехия, Германия, Дания, Испания, Финляндия, Франция, Великобритания, Венгрия, Италия, Нидерланды, Норвегия, Швеция.
3. Южная Америка: Аргентина, Чили, Колумбия, Эквадор, Перу.
4. Другие: Канада, Египет, Новая Зеландия, Южная Африка.

Результаты, полученные в категории «другие», не включены в анализ региональных отличий из-за небольшого размера выборки (n=95) и географического разброса участников испытаний.

Анализ ANCO\A (ковариационный анализ) бы проведен для определения изменений от дня включения до второй и четвертой недели для каждого показателя.

Анализировали тип терапии, возраст и баллы пациента при включении в исследование. В анализ были включены работающие пациенты, которые заполнили вопросники при включении и, по крайней мере, одну анкету после включения в исследование.

Результаты

Характеристики участников

Для первого периода терапии было рандомизировано 2660 пациентов, из которых 1675 (63%) работали на момент заполнения анкеты. Они были выбраны для последующего наблюдения и включены в анализ. Количество участников среди 2135 пациентов, рандомизованных на тегасерод было 61,8%, из 525 пациентов, рандомизованных на плацебо было 59,4%. Как показано в таблице 1, большинство из пациентов были представителями белой расы (85,4%), а средний возраст составлял 40,8 года. Две эти группы терапии были сопоставимы по всем показателям.

Таблица 1. Демографический состав пациентов при включении.

Результаты нарушения трудоспособности и повседневной деятельности

39,4% пациентов сообщали о пропусках работы, вызванных СРК; 94,6% сообщали о сниженной эффективности работы, а 86,9% сообщали о снижении эффективности трудовой деятельности. Результаты опроса по WPAI-CPK-3 показывают, что примерно у 5% пациентов наблюдался абсентеизм, у 40% ― презентеизм, у 42% — общее снижение трудоспособности, а у 48% ― снижение эффективности повседневной деятельности в предшествующие 7 дней, вызванные СРК.

Общее действие тегасерода на работающих пациентов показано в таблице 2.

Таблица 2. Результаты нарушения трудоспособности и повседневной деятельности при СРК, сопровождающемся запором (WPAI-СРК-З) при включении в исследование и в неделю 2

Пациенты в группе тегасерода сообщали о значительном уменьшении всех показателей нарушений по сравнению с плацебо (Р = 0,01-0,0004) в неделю 2 (таблица 2). Эти результаты сохранились на неделе 4: терапия тегасеродом сопровождалась снижением абсентеизма на 2,6% (Р = 0,0004); снижением презентеизма на 5,4% (P<0,0001); снижением общей потери трудоспособности на 6,3% (P<0,0001) и уменьшением нарушений эффективности повседневной деятельности на 5,8% (P<0,0001; таблица 3).

Таблица 3. Результаты нарушения трудоспособности и повседневной деятельности при СРК, сопровождающемся запором (WPAI-СРК-З) при включении в исследование и в неделю 4

Эти данные также анализировались по регионам (США, Европа и Южная Америка) и приведены в таблицах 2 и 3. Пациенты в США в группе тегасерода сообщали о значительном снижении всех показателей нарушений по сравнению с плацебо на неделе 2, и на неделе 4 (Р = 0,01-0,05). Пациенты в Европе в группе тегасерода сообщали о незначительных нарушениях всех показателей нарушения трудоспособности (Р = 0,04) по сравнению с плацебо в неделю 2 и о значительном снижении всех показателей в неделю 4 (Р = 0,003-0,04). Пациенты из Южной Америки в группе тегасерода сообщали о значительном уменьшении абсентеизма (Р = 0,004) в неделю 2 по сравнению с плацебо: снижение по другим показателям нарушений были незначительными по сравнению с плацебо в неделю 2 или 4. Результаты проверки достоверности были идентичны для недели 4.

Обсуждение

Синдром раздраженного кишечника является тяжелой патологией, значительно нарушающей качество жизни пациентов, что в свою очередь накладывает экономическое бремя на общество, а также на лиц, страдающих таким заболеванием. В данном исследовании 39,4% пациентов, участвующих в исследовании, сообщали о временной нетрудоспособности из-за симптомов СРК (абсентеизм), которые имели место на неделе, предшествующей рандомизации. Важно отметить, что почти все пациенты сообщали о том, что из-за СРК снижалась их трудоспособность (презентеизм), а так же их способность выполнять регулярную повседневную работу, такую как работа по дому, выполнение домашних заданий, покупки, забота о детях и т.п. По сравнению с общим составом пациентов, обратившихся к гастроэнтерологам, о чем сообщалось ранее, пациенты с СРК-3 в данном клиническом исследовании чаще сообщали об абсентеизме (39,4% по сравнению с 27,1%), но процентное соотношение пациентов с презентеизмом (86,9% по сравнению с 93,3%) было таким же в обеих группах.

Данные обоих исследований указывают на то, что среди пациентов, которые обращались за медицинской помощью по поводу СРК, почти все испытывали снижение эффективности работы и повседневной деятельности.

В предшествующих исследованиях потеря трудоспособности пациентов, страдающих СРК, была недооценена из-за того, что не учитывали отсутствие пациента на рабочем месте в течение неполного рабочего дня. В группах работающих пациентов, участвующих в исследовании, тегасерод значительно повышал трудоспособность и повседневную активность после 2-х недель приема. Это улучшение сохранялось на протяжении терапии тегасеродом в течение 4-х недель по сравнению с плацебо. Считая, что рабочая неделя составляет 40 часов, терапия тегасеродом уменьшала потерю трудоспособности (абсентеизм + презентеизм) на 2,0 часа/нед. на второй неделе и на 2,5 часа/нед. на четвертой неделе исследования. Используя индекс потенциального роста для потери трудоспособности у пациентов, страдающих СРК, из-за ошибок в программе в первую неделю, то есть примерно рост 33,7%²⁶, консервативные оценки различий потери трудоспособности в неделю 4 в группах терапии тегасеродом и плацебо составляет 1,7-2,5 часа в неделю.

Положительное воздействие тегасерода при нарушениях трудоспособности и повседневной деятельности наблюдалось при анализе данных по регионам (США, Европа и Южная Америка). Хотя не все различия в группах тегасерода и плацебо были статистически значимыми, данные указывают на более значительное уменьшение нарушений по каждому из четырех показателей в каждом из регионов после терапии тегасеродом. В США все различия между группами терапии были значительными в каждый период оценки. В Европейском регионе, где принимал участие 721 пациент из 14 стран, различия были значительными по всем показателям в неделю 4 и для нарушений эффективности повседневной деятельности в неделю 2, и существовала тенденция к улучшению показателей снижения трудоспособности в неделю 2.

Для региона Южной Америки, в котором участвовал 171 пациент из пяти стран, положительная тенденция, связанная с применением тегасерода, была незначительной. Незначительные размеры выборки и соотношение тегасерода к плацебо, равное 4:1, в частности, в объединенном южноамериканском регионе, делает такой результат неубедительным. Однако положительные тенденции для европейского региона в неделю 2 и южноамериканского региона в неделю 2 и неделю 4 заслуживают внимания и представляют интерес для дополнительных исследований с большими размерами выборки.

Выводы

Практически все пациенты, которые обращались за медицинской помощью по поводу СРК-3, испытывали значительные ограничения в производственной и повседневной деятельности. Синдром раздраженного кишечника является хроническим и эпизодическим заболеванием, связанным с высокой тяжестью, вредоносным воздействием и отрицательным влиянием на качество жизни пациентов, что влечет за собой значительные финансовые расходы. Эти факторы должны учитываться при выборе терапии и стратегий ведения больного. Только путем ослабления множественных симптомов СРК можно достичь улучшения самочувствия пациентов, а следовательно, повышения трудоспособности. Тегасерод уменьшает абсентеизм (временную нетрудоспособность), презентеизм (ухудшение самочувствия в рабочие часы и снижение эффективности труда) и повышает эффективность повседневной деятельности после 2-недельного курса лечения, с сохранением благоприятного состояния больного в течение последующих 4-х недель после проведенного лечения.

М. О'reilly, V.Van-Barghaut, С. Mcborkey & Т. Eniecko
Division of Preventive Medicine, Harvard Medical School

Литература

1. American College of Gastroenterology Functional Gastrointestinal Disorders Task Force. Evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome in North America. AmJ Gastroenterol 2002; 97 (Suppl.): S1-S5.
2. Drossman D.A., Camilleri M., Mayer E.A., Whitehead W.E. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 123: 2108-31.
3. Brandt L.J., Bjorkman D., Fennerty M.B., et al. Systematic review on the management of irritable bowel syndrome in North America. AmJ Gastroenterol 2002; 97: S7-S26.
4. Hungin APS, Whorwell P.J., Tack J., Mearin F.. The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40,000 subjects. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 643-50.
5. American Gastroenterological Association. The Burden of Gastrointestinal Diseases. Bethesda, MD, USA: American Gastroenterological Association, 2001: 1-86.
6. Camilleri M, Heading RC, Thompson WG. Consensus report: clinical perspectives, mechanisms, diagnosis and management of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1407-30.
7. Martin R, BarronJJ, Zacker С Irritable bowel syndrome: toward a cost-effective management approach. AmJ Manag Care 2001; 7 (Suppl.8):S268-75.
8. Leong SA, Barghout V, Birnbaum HG, et al. The economic consequences of irritable bowel syndrome: a US employer perspective. Arch Intern Med 2003; 163: 929-35.
9. Weber FH, McCallum RW. Clinical approaches to irritable bowel syndrome. Lancet 1992; 340: 1447-52.
10. Camilleri M, Williams DE. Economic burden of irritable bowel syndrome. Proposed strategies to control expenditures. Pharmacoeconomics 2000; 17: 331-8.
11. Dean B, Aguilar D, Dylan M, et al. Impact of irritable bowel syndrome on worker productivity in an employed US population. Gastroenterology 2003; 124 (Suppl. 1): A506 (abstract T1302).
12. Hahn BA, Yan S, Strassels S. Impact of irritable bowel syndrome on quality of life and resource use in the United States and United Kingdom. Digestion 1999; 60: 77-81.
13. Dean BB, Aguilar D, Barghout V, et al. Impairments in work productivity and health-related quality of life among employees with irritable bowel syndrome: does bowel habit predominance make a difference? AmJ Gastroenterol 2003; 98 (Suppl. 9): S233 (abstract 703).
14. Hungin APS, TackJ, Mearin F, et al. Irritable bowel syndrome (IBS): prevalence and impact in the USA - the truth in IBS (T-IBS) survey (abstract). AmJ Gastroenterol 2002; 97: S280-1.
15. Dancey CP, Backhouse S. Towards a better understanding of patients with irritable bowel syndrome. J Adv Nurs 1993; 18: 1443-50.
16. International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders. IBS in the Real World Survey. Milwaukee, WI, USA: International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders, 2002: 1-2019.
17. Frank L, Kleinman L, Rentz A, et al. Health-related quality of life associated with irritable bowel syndrome: comparison with other chronic diseases. Clin Ther 2002; 24: 675-89.
18. Gralnek IM, Hays RD, Kilbourne A, et al. The impact of irritable bowel syndrome on health-related quality of life. Gastroenterology 2000; 119:654-60.
19. Muller-Lissner SA, Fumagalli I, Bardhan K, et al. Tegaserod, a 5-HT4 receptor partial agonist, relieves symptoms in irritable bowel syndrome patients with abdominal pain, bloating and constipation. Aliment Pharmcol Ther 2001; 15: 1655-66.
20. Novick J, Milner P, Kranse R, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of tegaserod in female patients suffering from irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1877-88.
21. Kellow J, Lee OY, Chang FY, et al. An Asia-Pacific, doubleblind, placebo controlled, randomized study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of tegaserod in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2003; 52: 671-6.
22. Kamm MA, Muller-Lissner S, Talley NJ, et al. Tegaserod for the treatment of chronic constipation: a