Функциональная диспепсия — актуальная проблема гастроэнтерологии

Принимая во внимание не всегда качественную пищу и питьевую воду, огромный поток информации, в том числе и негативной, жизнь в эпоху перемен, возросший ритм жизни, к которому не всегда успевают приспособиться функциональные системы организма, можно объяснить, почему ритмы работы организма сбиваются, возникают периоды дисритмии. Одним из проявлений этих сбоев является нарушение моторики органов желудочно-кишечного тракта, которое во многом определяет появление диспепсических жалоб.

В последнее время функциональные заболевания (ФЗ) желудочно-кишечного тракта, в основе которых лежит нарушение моторики, все чаще привлекают к себе внимание специалистов. По данным многочисленных эпидемиологических исследований, различными функциональными расстройствами пищеварительной системы страдают до 50-60% взрослых и до 30-40% детей, обращающихся к врачам-гастроэнтерологам. По данным Всемирной Организации Здравоохранения за последние 60 лет заболеваемость этими расстройствами возросла в 24 раза.

Термин «диспепсия», как синдром различных заболеваний органов пищеварения, не вызывает сомнения. В то же время, диагноз диспепсия, функциональная диспепсия довольно сложный. Надо быть достаточно смелым и опытным, чтобы ставить такой диагноз. И не только потому, что диагноз любого функционального заболевания ― это диагноз исключения, который надо уметь поставить, обладая достаточными знаниями, и достаточными диагностическими возможностями. Но и потому, что о функциональных заболеваниях мы говорим, когда не находим органических повреждений и обязательно надо добавлять «доступными на сегодняшний момент методами исследования». То есть не потому, что этих изменений нет, а потому, что на сегодня мы не можем их определить. В то же время, если есть изменение функции, то должно быть и изменение структуры. Возникает ситуация, когда самый простой диагноз поставить довольно сложно.

Четкой границы между функциональными и органическими причинами диспепсии нет и это отмечено в Римском Консенсусе III (2006). Однако, принятые понятия и определения функциональной диспепсии в Римском Консенсусе III позволяют более четко ориентироваться врачу в постановке диагноза на сегодняшний день. Дальнейшие научные исследования позволят уточнить этиопатогенетические механизмы развития диспепсии и лечебную тактику.

Функциональная диспепсия, в соответствии с последними Римскими критериями III, определяется как комплекс клинических симптомов (боли или ощущение жжения в эпигастрии, чувство переполнения в подложечной области и раннего насыщения), возникших не менее чем за 6 мес. до постановки диагноза и отмечающихся в течение последних 3 мес.

Функциональная диспепсия (ФД) наблюдается чаще всего на фоне нарушений моторики гастродуоденальной зоны с перемежающимся характером желудочных дисритмий. Одной из причин ФД является висцеральная гиперчувствительность желудка, которая связана с нарушением рецепторного восприятия обычных раздражителей: перистальтические сокращения, растяжение стенок желудка пищей, гиперсекреция НСl, прием лекарств, реакция на некоторые продукты питания и др.

При функциональной диспепсии наблюдается отсутствие адекватной аккомодации желудка (чаще тела желудка) на прием пищи, особенно при неритмичном приеме пищи, приеме пищи в больших объемах, при приеме раздражающей пищи для данного больного.

Нарушение эвакуации пищи, которое наблюдается при ФД, связано, в первую очередь, с нарушением антродуоденальной координации ― синхронного расслабления привратника при сокращении антрального отдела желудка. Одной из причин этих нарушений является дисбаланс нейромедиаторов, нейропептидов, гастроинтестинальных гормонов.

Нарушения моторики определяют классическую симптоматику ФД: чувство тяжести, переполнения после еды, появление тошноты, отрыжки, изжоги и др. В зависимости от преобладания у больных функциональной диспепсией тех или иных симптомов выделяют 2 варианта заболевания:

• синдром боли в эпигастральной области (прежнее название — язвенноподобный вариант)
• постпрандиальный дистресс-синдром (прежнее название ― дискинетический вариант).

Постпрандиальный дистресс-синдром характеризуется жалобами на чувство тяжести и переполнения в подложечной области после еды, а также раннее насыщение, возникающее несколько раз в неделю, и обусловливается расстройствами аккомодации желудка, нарушениями ритма перистальтики, ослаблением моторики антрального отдела с нарушением эвакуаторной функции, расстройствами антродуоденальной координации.

Нарушение моторики желудка может быть первичным патогенетическим фактором, на фоне которого развиваются функциональные заболевания (чаще), однако могут возникнуть и такие заболевания, как ГЭРБ, идиопатический гастропарез и др.
Нарушение моторики желудка может развиться на фоне существующего заболевания желудочно-кишечного тракта (вторичные нарушения моторики): язвенной болезни, гипотиреозе, диабетическом гастропарезе, при приеме ряда лекарственных средств, после оперативных вмешательств и др.

Для лечения больных с функциональной диспепсией рекомендуются различные лекарственные средства, вместе с тем результаты лечения не всегда могут удовлетворять как врачей, так и пациентов.

Взаимосвязь между Н.pylori и функциональной диспепсией остается не до конца изученной. Между клиническими симптомами, считающимися характерными для функциональной диспепсии, и наличием обсемененности H.pylori слизистой оболочки желудка не установлено какой-либо достоверной связи: не выявлено каких-либо специфических симптомов, характерных для Н.pylori -положительных больных с функциональной диспепсией. Да и значение Н.pylori в развитии нарушений моторики желудка является спорным (Васильев Ю.В., 2008)

Лечение пациентов с ФД проводится амбулаторно, однако, это процесс длительный. Нередко больные занимаются самолечением, так называемые «не пациенты». Однако самолечение не всегда успешно и часто больные с ФД переходят в группу пациентов с хроническим гастритом, хроническим дуоденитом, ГЭРБ, язвенной болезнью.

Прежде всего, пациентам с ФД может помочь упорядочение режима, ритма работа-отдых, ритма и качества питания. Ведь при ФД изменения обратимы. Врачу надо убедить пациента с уважением относиться к своей самой ценной частной собственности ― своему здоровью. Очень важно лечить на ранних стадиях болезни, а еще лучше работать со здоровыми людьми, чтобы избегать развития болезни там, где это возможно.

Перенос акцента с борьбы с болезнями на борьбу за их недопущение морально и материально выгоднее и пациенту и государству. Вот почему больным с функциональными заболеваниями врач должен уделять не меньше внимания, чем больным с другой патологией гастродуоденальной зоны.

Успех лечения больных с функциональной диспепсией в значительной степени определяется следующими факторами:

• настойчивость, доброжелательность и терпение врача по отношению к больным;
• дисциплинированность больных по отношению к приему пищи, лекарств, соблюдению общих профилактических рекомендаций, уважение к своему здоровью.

Существует связь между клиническими симптомами функциональной диспепсии, в частности появлением дискомфорта после приема пищи (особенно после употребления продуктов и напитков, раздражающих слизистую оболочку желудка), и ослаблением релаксации желудка. Отмечается увеличение частоты появления клинических симптомов, характерных для функциональной диспепсии, после приема больными определенной пищи.

Функциональную диспепсию часто относят к категории болезней цивилизации и в определенной степени к алиментарно-зависимым состояниям (т.е. развивающимся на фоне нарушений питания).

Питание больных с функциональной диспепсией (ФД) должно полностью обеспечивать организм больных энергией, пластическими и регуляторными компонентами, а также способствовать нормализации секреторной, моторной функции желудка, психоэмоционального состояния больных. Учитывая то, что при ФД, в отличие от органических заболеваний, отсутствуют четкие периоды обострения и ремиссии, заболевание отличается непредсказуемыми эпизодами ухудшения и улучшения состояния, при разработке диетических рекомендаций учитываются индивидуальные особенности течения заболевания, взаимосвязь клинических проявлений с употреблением определенных продуктов. В связи с этим диета при ФД всегда индивидуальна и назначается на длительное время. Внесение коррекции в питание больных всегда должно быть аргументировано, особенно если вопрос касается запрещения тех или иных продуктов. Необоснованное исключение большого количества блюд значительно ухудшает качество жизни больных с ФД и может наносить существенный вред больному.

Рекомендации по питанию должны включать соблюдение ритма питания (ведь мы хотим нормализовать ритм моторики желудка!), исключение продуктов, раздражающих слизистую оболочку желудка (горячие блюда, алкоголь, особенно натощак, газированные напитки, острые, копченые, жареные блюда, большие объемы пищи, принятой за один раз).

При разработке диетических рекомендаций учитывают состояние секреторной функции желудка. При склонности пациента к гиперацидным состояниям рекомендуют исключить или уменьшить в питании продукты, стимулирующие секрецию желудка или раздражающие слизистую ― кислые соки и фрукты, лук, чеснок, соления, томаты, перец, редис, редьку. Указанные запреты не должны быть категоричными, перечисленные продукты можно употреблять в небольшом количестве, изменить технологию приготовления, например, лук и чеснок в блюдах будут переноситься лучше, а разведенные соки, принятые после основного блюда могут не вызывать явлений ацидизма.

Пациентам с повышенной кислотообразующей функцией желудка следует рекомендовать не делать больших перерывов между приемами пищи. В питании чаще использовать блюда, обладающие обволакивающим эффектом ― молочный кисель, молочно-овсяный кисель, жидкие каши с добавлением молока, сливок, овощной суп-пюре, рубленые мясные и рыбные блюда, омлет, мясо с молочным и сливочным соусами, пюре из картофеля, тыквы с добавлением сливок, яичного желтка. Указанные блюда являются прекрасными антацидами, не создают давления на стенки желудка, не раздражают слизистую. Если пациент любит кофе, крепкий чай, ― не следует категорически предлагать отказаться от любимых напитков. В кофе желательно добавить молоко или сливки, выпить кофе после основного блюда. К тому же исследования последних лет, проведенные в Дании на большой популяции, свидетельствуют о том, что прием кофе не оказывает патологического влияния на тонус нижнего пищевого сфинктера.

Больным со сниженной желудочной секрецией, ослабленной моторикой желудка следует рекомендовать уменьшить употребление жирных продуктов (утка, гусь, беляши, пончики, картофель фри, кондитерские изделия с кремом и др.), так как жиры обладают свойствами угнетать желудочную секрецию и моторику. Не желательно употребление блюд из мяса с большим количеством фасций, кожи, цельное молоко, яйца, сваренные вкрутую, бобовые, овощи, богатые грубой клетчаткой. Указанные продукты длительное время находятся в желудке, на их подготовку к эвакуации в двенадцатиперстную кишку требуется выделение значительного количества кислоты и пепсина. При длительном пребывании в желудке они создают дополнительное давление на стенку органа и могут быть причиной дискомфорта.

Больным с ФД с целью уменьшения давления пищевого содержимого на стенку желудка рекомендовано избегать больших объемов пищи. В питании должны преобладать легко перевариваемые блюда: рыба, приготовленная на пару, или в белом вине; блюда из мяса, тушенного в гранатовом соке, красном вине. Рекомендованы: омлет, молочнокислые напитки, фруктовые соки, каши из гречки, риса, овощные пюре, салаты с добавлением лимона, яблочного уксуса, зелени, фрукты без кожуры.

Дополнительно следует вводить продукты, содержащие К⁺ (печеный картофель, какао), Mg (гречневая каша и др.).

Больные с ФД могут иметь проблемы с массой тела. При сниженной массе тела рекомендовано увеличить энергетическую ценность рациона за счет увеличения количества приемов пищи ― введение второго завтрака, полдника. Повысить энергетическую ценность блюд путем обогащения их высокоэнергетическими компонентами, например, в картофельное пюре, в омлетную массу вводить сливки, чаще употреблять суп-пюре вместо обычного супа, использовать соусы со сливками, фруктовые салаты с медом, орехами, подсушенный бисквит, жидкий шоколад и др.

Больным также следует рекомендовать ночной сон не менее 8 часов, а при возможности ― дневной отдых.

Больным с избыточным весом рекомендовано постепенно уменьшать объем употребляемых блюд, отказаться от позднего ужина, а также увеличить двигательную активность. Для улучшения психоэмоционального состояния рацион больных с ФД следует обогатить витаминами группы В, магнием, фосфолипидами, аминокислотами — глицином, глутамином.

Следующим этапом лечения больных с ФД после нормализации образа жизни и коррекции питания является использование различных лекарственных средств.

Знаменитый врач Борис Евгеньевич Вотчал писал, что «лекарствами надо лечить только тогда, когда нельзя не лечить». И если принимается решение об использовании лекарственных средств, то это должны быть лекарственные средства с доказанной эффективностью. Учитывая эффект плацебо, доходящий до 40%, у больных с функциональными заболеваниями возможно значительное улучшение самочувствия после выполнения рекомендаций по питанию и образу жизни.

Медикаментозное лечение включает препараты, нормализующие моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта (прокинетики). В настоящее время в качестве прокинетиков чаще всего применяются антагонисты допаминовых рецепторов (домперидон), агонисты 5-НТ4-рецепторов и прокинетический препарат с комбинированным механизмом действия ― итоприда гидрохлорид.

Достаточно актуальным вопросом остается использование фитотерапии.

Одним из известных и широко применяемых фитосредств является ромашка. Это растение нашего ареала и эффективно в лечении многих заболеваний. Ромашка, как лекарственное средство, хорошо изучена и продолжает изучаться.

Ангелики П. Коурунакис и соавт. (1997) исследовали влияние широко распространенного в природе липофильного производного азулена, содержащегося в цветках ромашки ― гвайазулена, на процессы, протекающие с образованием радикалов. Оценивалась способность гвайазулена тормозить липидное перокисление на микросомальных печеночных мембранах в эксперименте. Было обнаружено, что гвайазулен достаточно сильно может тормозить липидное перокисление. Полученные результаты продемонстрировали, что гвайазулен ― доступное, нетоксичное липофильное соединение, может действовать в качестве цепочко-разрушающего антиоксиданта, существенно тормозящего in vitro перокисление липидов микросомальных мембран, а также предупреждающего in vivo поражения печени, вызываемые парацетамолом.

В исследованиях, проведенных Робертом Л. Беркли и соавт. (1999), было продемонстрировано раннее возрастание капиллярной проницаемости при экспериментальном поражении слизистой кислотой. При этом имело место увеличение интралуминальной концентрации гистамина, что указывало на возможное участие мастоцитов при этом виде поражения. Исследование, проведенное в Дублине (Ирландия) в 2003 г. Венди Холлом и соавт., впервые подтвердило возрастание числа мастоцитов в биопсийных образцах тела и полости желудка пациентов с ФД, независимо от наличия воспалительного процесса.

Число мастоцитов по сравнению с контрольной группой достоверно было выше в биопсийных образцах, как полости, так и тела желудка пациентов с функциональной диспепсией, как с отрицательным, так и с положительным результатом на Н. pylori.

В эксперименте доказана способность производных азулена ромашки тормозить выделение гистамина мастоцитами слизистой оболочки (Масааки Акаги и соавт., 1998). Это один из механизмов действия препаратов ромашки у больных с ФД.

Нами проведено изучение эффективности препарата Пепсан у больных с ФД. Препарат Пепсан содержит два действующих вещества: гвайазулен (производное азулена) и диметикон. Выпускается в форме геля или капсул для приема внутрь.

Гвайазулен представляет собой экстракт ромашки — соединение голубого цвета, которое в настоящее время получают путем синтеза.

В состав Пепсана входит также диметикон, представляющий собой гидрофобное полимерное вещество с низким поверхностным натяжением, которое является адсорбентом, уменьшающим газообразование и назначаемым при вздутии живота, диспепсиях различного генеза.

Пепсан безопасен и удобен в применении: не взаимодействует с другими лекарственными средствами, не замедляет всасывание других препаратов.

Исследование проводилось как рандомизированное слепое в двух группах пациентов по 41 больному в каждой.

Таблица 1. Распределение пациентов по группам.

Пепсан назначался на фоне диетотерапии, рекомендаций по упорядочению режима труда и отдыха. Пациенты получали Пепсан (гвайазулен 4 мг + диметикон 3 г) или плацебо по 1 пакетику 3-4 раза в день между приемами пищи. Диагноз ФД был поставлен после обследования и исключения всех других заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Сравниваемые группы были статистически однородны по показателям: возраст, длительность заболевания, масса тела, рост, жалобы (использовались критерии Шапиро-Уилка, Манна-Уитни).

Пациенты предъявляли жалобы на: чувство тяжести после еды ― 82 больных (100%), дискомфорт в эпигастральной области, вокруг пупка ― 58 больных (70,73%), вздутие живота ― 46 больных (56,10%), отрыжку, периодическую тошноту ― 68 больных (82,93%), чувство раннего насыщения —72 больных (87,80%).

Таблица 2. Распределение пациентов по категории дихотомической переменной эффективности.

Для оценки эффективности лечения использовался парный критерий Стьюдента, критерий знаковых рангов Уилкоксона, был выполнен ковариационный анализ между уровнями фактора «группа» и оценен 95% доверительный интервал. Для критериев Шапиро-Уилка уровень значимости был равен 0,01, а для остальных критериев - 0,05.

После проведенного лечения оценивалась эффективность препарата Пепсан в сравнении с контрольной группой.

В группах определены статистически значимые различия по обобщенной переменной эффективности (значение хи-квадрата и др.).

Таблица 3. Динамика качественных показателей эффективности для основной группы.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что при применении Пепсана отмечается улучшение самочувствия и уменьшение выраженности или устранение симптомов ФД у большинства больных. Статистический анализ полученных результатов свидетельствует о статистически значимых различиях динамики показателей в основной и контрольной группах. В основной группе, которая использовала в лечении Пепсан, отмечено улучшение качества жизни. Побочных эффектов ни у одного пациента выявлено не было. Полученные результаты позволяют сделать вывод об эффективности препарата Пепсан у больных с ФД, позволившего в большинстве случаев уменьшить или устранить симптомы заболевания.

Харченко Н.В.
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

Литература

1. Angeliki P. Kourounakis et al. Антиокислительная активность гвайазулена и защита от гепатотоксичности парацетамола у крыс.//J. Phann. Pharmacol. -1997. - V.49. - Р. 938-942.
2. Blum A. L., Talley N.J., O'Morain C. et al. Lack of effect pylori infection in patients with nonulcer dyspepsia// N. Engl. Med. 1998; 339: 1875-1881.
3. Brogden R.N., Carmin A.A., Heel R.С. et al. Domperidone. Review of its Pharmacological Activity Pharmokinetics and Theraupeutic Effecacy in the Symptomatic Treatment of Chronic Dyspepsia and as an Antiemetic// Drugs. 1982; 24: 360-400.
4. Chiral C., Rovinaru L., Pop F.I. et al. Helicobacter pylori and Gastroesophageal reflux Disease —prospective study// Gut. 1999. Vol.45 (Suppl.V.): P.A81.-P.0023.
5. Colinjones D.G., Raczweet В., Bodemar G. et al. Управление расстройства желудка: Сообщение рабочей группы// Lancet. 1988; 576-579.
6. Csendens A., Smok G., Cerda et al. Dis. Esoph. 1987; Vol.10: P.3842.
7. De Groot G. N., de Both P. S. M. Цисаприд в лечении больных с функциональной диспепсией в общей практике. Плацебо контроли­ руемое, рандомизированное, двойное слепое исследование// Aliment. Pharmacol. Ther. 1997; 11: 193-199.
8. 8.  Delaney В. С, Wilson S., Roalfe A. et al. Randomized controlled trial of Helicobacter pylori testing and endoscopy for dyspepsia in primary care// BMJ. 2001; 322: 898-902.
9. Drossman D. A., Thompson W. G., Talley N.J. et al. Identification of subgroups of functional gastrointestinal disorders.// Gastroenterol. Int. 1990; 3: 156-172.
10. Feinle Ch. Interaction between Duodenal Sensitivity to Lipids and Gastric Motility: Its Role in Functional Dyspepsia// Motility. Clin. Perspectives in Gastroenterology. March 1998; 41: 7-9.
11. Gilja O. Н. et al. Dig. Dis. Sci. 1996; 41: 689-696.
12. Haruma K., Hidaka T. Development of reflux esophagitis after eradication of Helicobacter pylori/ / Digestive Endoscopy. Jan.1999; 11. 1: 85.
13. Hawkey C. J., Tulassay Z., Szezepanski L. et al. Рандомизированное контролируемое исследование эффективности эрадикации Helicobacter pylori: у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты; исследование "HELP NSAIDs"// Lancet. 1998; 352: 1016-1021.
14. Hoogerwert W. A., Pasricha P. J., Kalloo A. N., Schuster M. M. Pain: The over looked symptom in gastroparesis// Am. J. Gastroenterol. 1999; 94: 1029-1033.
15. Iijima K., Ohara S. Increased acid secretion after Helicobacter pylori eradication is the important rick factor of acute duodenitis and reflux esophagitis// Digestive Endoscopy. Jan.1999; Vol.11; №1: 85.
16. Kaess H. et al. Klin. Wochenschr. 1988; Vol. 66: 208-211.
17. Kaise M., Susuki N. Clinical problems occured after Helicobacter pylori eradication in patients with healed peptic ulcer// Digestive Endoscopy.Jan.1999; 11(1): 85.
18. Koch K. L. Motility Disorders of the stomach// Innovation towards better GI care. Janssen-Cilag congress. Abstracts. Madrid. 1999: 20-21.
19. Laheij R. G. F., JanssenJ. B. M. J., Van de Klisdonk E. H. et al. Review article: Symptom improvement through eradication of Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia// Aliment. Pharmacol. Ther. 1992; 10: 843-850.
20. Moayyedi P., Feltbower R., Brown J. et al. Effect of population screening and treatment for Helicobacter pylori on dyspepsia and quality of life in the community: a randomized controlled trial // Lancet. 2000; 355: 1665-1669.
21. Moayyedi P., Soo S., DeeksJ., et al. Systematic review and economic evaluation of Helicobacter pylori eradication treatment for non-ulcer dyspepsia// BMJ. 2000; 321: 659-664.
22. Mullan A. Eur. J. et al. Clin. Nutr. 1994; Vol. 11: 97-105.
23. Nandurkar S., Talley N. J., Xia H. et al. Dyspepsia in the community is linked to smoking and aspirin use but not to Helicobacter pylori infection// Arch. Intern. Med. 1998; 158: 1427-1433.
24. Rodriguez-Stanley S., Robinson M., Earnest D.L. et al. Esophageal hypersensitivity may be a major cause of heartburn// Am.J. Gastroenterol. 1999; 94: 628-631.
25. Sakurai K., Takahashi H. Incidence of esophagitis after H.pylori eradication therapy// Digestive Endoscopy. Jan, 1999; 11(11): 86.
26. Stanghellini V. Subgroups, predominant symptoms, dysmotility and hypersensitivity// Innovation towards better GI care. 1. Janssens-Cilag congress. Abstracts. Madrid. 1999; 40-41.
27. Stanghellini V. Treatment of Dyspepsia// Clinical therapeutics. 1998; 20: D1-D2.
28. Talley N. J., Colin-Jones D., Koch et al. Functional dyspepsia. A classification with duidelines for diagnosis and management// Gastroenterol. Int. 1991; 4: 145-160.
29. Talley N.J., Janssens J., Lauristen K. et al. Eradication of Helicobacter pylori in functional dyspepsia: randomised double blind placebo controlled trial with 12 moths fullow up// British. Medical. Journal. 1999; 318: 833-837.
30. Talley N. N.J. H. pylori as cause dyspepsia: a neu data// GI Therapies. 1998; Issue 3: 1-2
31. Бабак О.Я. Можина Т.Л. Прокшетичш препарати (вщ метоклопрамщу до ггоприду) у клпнчнш практищ. // Сучасна гастроенте- ролопя. - №5 (43) - 2008 - С.4-11.
32. Венди Холл, Мартин Бакли, Пауль Кротти. Увеличение числа мастоцитов в слизистой желдка при функциональной диспепсии баз инфицирования H.pylori. // clinical gastroenterol. and hepatol. - 2003 - V. 1 - P.363-369.
33. Кочетков А.М. Функциональные расстройства пищевого тракта: биологически активные добавки к пище в комплексной терапии.
34. Логинов А. С, Васильев Ю. В. Неязвенная диспепсия// Российский гастроэнтерологический журнал. 1999. № 4. С. 56-64.
35. Марио К. Маастрихтские рекомендации по лечению неязвенной диспепсии: применимы ли они в странах с широким распростра­ нением инфекции Helicobacter pylon// Российск. ж-л Гастроэнт., Гепат., Колорокт. 1999.Т. У111. № 3. С. 79-83.
36. Масааки Акаги, Нобуаки Матсуи и соавт. Ингибиторный эффект эгуалена натрия. Действие нового стабильного производного азулена на выделение гистамина мастоцитоподобными клетками желудка. //J.Pharmacology - 2001 - V. 63 - Р. 203-209.
37. Шептулин А.А. Нарушения двигательной функции желудка и возможности применения нового прокинетика итоприда в их лечении.// Consilium medicum Том 9 - №7 - 2007 - С.24-30.