Сравнение эффективности различных режимов применения месалазина (1 раз в день и 3 раза в день) у пациентов с язвенным колитом. Двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование

Препараты данной группы назначаются при активном заболевании и с целью профилактики рецидива при язвенном колите и болезни Крона. Аминосалицилаты являются бесспорным «золотым стандартом» в удержании ремиссии язвенного колита. Кроме того, аминосалицилаты обладают химиопрофилактическими свойствами относительно развития колоректального рака.

Цель: установить терапевтическую эквивалентность и безопасность препарата Салофальк в виде гранул при режиме применения 1 раз в день и 3 раза в день (суммарная суточная доза 3 г) у пациентов с активным язвенным колитом.

Дизайн: рандомизированное, двойное слепое, контролируемое с помощью двух плацебо, с параллельными группами, многоцентровое, международное исследование.

Лечебные центры: 54 центра в 13 странах.

Пациенты: была произведена рандомизация и лечение 380 пациентов с подтвержденным диагнозом установленного или первого приступа язвенного колита (исходный индекс клинической активности > 4 и эндоскопический индекс > 4).

Исследуемая схема лечения: месалазин гранулы в дозе 3 г 1 раз или 3 раза в день в течение 8 недель.

Основные показатели исхода: клиническая ремиссия (индекс активности заболевания S 4) на момент завершения исследования.

Результаты: былавыполнена оценка 380 пациентов на предмет эффективности и безопасности, которые вошли в группу intention-to-treat (ITT); 345 пациентов вошли в группу анализа по протоколу (per protocol analysis, PP). В ITT популяции клиническая ремиссия была достигнута у 79,1% в группе приема месалазина 1 раз в день (n = 191) и у 75,7% в группе приема месалазина 3 раза в день (n = 189) (p < 0,0001 для non-inferiority). У существенно большего числа пациентов с проктосигмоидитом была достигнута клиническая ремиссия в группе приема месалазина 1 раз в день (86%, n = 97) по сравнению с группой приема месалазина 3 раза в день (73%, n = 100, р = 0,0298). У 70% пациентов в обеих группах лечения была достигнута эндоскопическая ремиссия, и у 35% пациентов в группе приема 1 раз в день и у 41% пациентов в группе приема 3 раза в день была достигнута гистологическая ремиссия. Около 80% всех пациентов отдали предпочтение режиму приема препарата 1 раз в день. В группах схемы лечения 1 и 3 раза в день отмечалось сопоставимое количество побочных явлений (55 пациентов, 28,8% и 61 пациент, 32,2%, соответственно), что свидетельствует о равнозначной безопасности и хорошей переносимости обеих изучаемых режимом приема месалазина.

Выводы: Месалазин в гранулах в дозе 3 г один раз в день также эффективен и безопасен, как при применении схемы приема препарата 3 раза в день. Относительно приверженности пациента лечению, предпочтение отдано приему месалазина 1 раз в день.

Как правило, аминосалицилаты применяются по схеме многократных приемов в день. Такая схема применения требует определенных усилий со стороны пациента, и может влиять на ежедневную активность пациента, и в связи с этим, снизить качество жизни. Более того, неудобство такой схемы применения имеет отрицательное влияние на приверженность лечению, что в свою очередь приводит к ухудшению долгосрочного прогноза. Частота приверженности в проспективных популяционных исследованиях варьирует от 40% до 60% и является особенно низкой у пациентов с ремиссией. Режим приема месалазина три раза в день является наиболее существенным фактором риска частичной приверженности лечению. В целом, 57% пациентов, которым был назначен месалазин три раза в день, считались не приверженными лечению. Кроме того, было показано, что у пациентов, которые не выполняют рекомендации по режиму лечения, в 5 раз повышен риск рецидива¹². Таким образом, идеальной терапией для пациента видится эффективная пероральная форма выпуска при приме меньшего количества таблеток, при уменьшении частоты приемов и минимальных побочных эффектах¹³ .

Режим приема лекарственных средств, как правило, базируется на их фармакокинетических и фармакодинамических свойствах, таких как системная биодоступность, а также максимальной и устойчивой концентрации в тканях. Однако, считается, что аминосалицилаты оказывают свое терапевтическое действие локально, — в просвете кишечника, независимо от их концетрации в крови¹⁴. В связи с этим, возможно модифицировать режим приема и сделать его более приемлемым для пациента, сохранив при этом терапевтический эффект. Один из вариантов — уменьшение частоты приема, поскольку было отмечено, что уменьшение частоты приема приводит к улучшению комплаентности¹⁵.

Месалазин, терапевтически активный компонент сульфасалазина^16,17,используется в ежедневной практике в лечении язвенного колита. Салофальк гранулы являются одной из форм выпуска месалазина. Благодаря растворимому в кишечнике, резистентному к действию кислоты пленочному покрытию, высвобождение препарата начинает происходить примерно при рН 6, что приводит к замедленному и пролонгированному высвобождению активного вещества во всем кишечнике.¹⁸

Салофальк в виде гранул легче проглатывать, чем таблетки с кишечно-растворимым покрытием^19,20. Было доказано, что доза препарата 1 г три раза в день является оптимальной в лечении острых эпизодов язвенного колита¹⁹. Целью данного исследования было доказать терапевтическую эквивалентность в индукции ремиссии и безопасность препарата Салофальк в виде гранул при режиме применения один раз в день и три раза в день (суммарная суточная доза 3 г) у пациентов с активным язвенным колитом.

Материалы и методы

Исследуемая популяция

Мужчины и женщины в возрасте 18-75 лет с гистологически и эндоскопически подтвержденным диагнозом язвенного колита (исходно индекс клинической активности > 4 и эндоскопический индекс < 4, согласно Rachmilewitz²¹) и локализацией заболевания более 15 см от ануса были включены в исследование. Основными критериями исключения из исследования были болезнь Крона, почечная или печеночная недостаточность, исходно позитивные результаты выявления бактерий в кале (вызывающих заболевания кишечника), прием иммуносупрессантов в течение 3 месяцев и/или кортикостероидов в течение одного месяца до включения в исследование, а также рецидив, который развился на фоне поддерживающего лечения месалазином в дозе более 2 г/день. На момент включения в исследование пероральное и ректальное лечение язвенного колита было прекращено.

Дизайн исследования

Данное исследование было рандомизированным, двойным слепым, контролируемым с помощью двух плацебо, с параллельными группами, многоцентровым, международным исследованием III фазы. Цель — подтверждение того, что режим приема препарата Салофальк один раз в день, так же эффективен и безопасен как приема Салофалька 3 раза в день, в равной суммарной дозировке. Первый промежуточный анализ был запланирован после того, как 200 пациентов выборки завершили исследование. Запланированный объем выборки пациентов составил 320 человек. Исследование проводилось в 54 центрах 13 стран: Хорватия, Чехия, Эстония, Германия, Венгрия, Израиль, Латвия, Литва, Польша, Россия, Словакия, Словения и Украина. Пациенты были распределены на 2 группы лечения в соотношении 1:1 в соответствии с компьютерной системой рандомизации. Длительность применения исследуемого лечения составила 8 недель. Контрольные визиты были запланированы на 2, 4 и 6 неделю. Набор пациентов производился в период с июня 2005 г. по апрель 2006 г. Независимый от спонсора Комитет по мониторингу данных произвел обзор раскрытых данных с целью промежуточного их анализа.

Цели

Основной целью данного исследования было доказать клиническую эквивалентность режимов приема месалазина один раз в день и 3 раза в день в отношении индукции ремиссии у пациентов с активным язвенным колитом. Вторичной целью было сравнить безопасность и переносимость указанных режимов приема.

Экспериментальные процедуры

Исходно (до включения в исследование) производилось физикальное обследование пациентов, а также были документированы демографические данные и медицинский анамнез. Во время каждого визита оценивались основные показатели состояния организма, лабораторные исследования, в том числе крови, биохимические исследования и анализ мочи, а также клинические симптомы язвенного колита. Во время исходного и финального визита проводилось эндоскопическое и гистологическое обследование. У пациентов с установленным диагнозом язвенного колита, требовалось проведение эндоскопии, как минимум, до проксимальной границы воспаления. У пациентов с впервые установленным диагнозом язвенного колита было обязательно проведение полной колоноскопии.

Лечение

Cалофальк (месалазин, 5-аминосалициловая кислота (5% АСА)) и плацебо-гранулы производства компании Dr.Falk Pharma, Freiburg, Германия. С целью двойного слепого исследования был применен дизайн с помощью двух плацебо, то есть пациенты в группе приема 1 раз в день получали месалазин в дозе 3 г в день утром и 1 г плацебо в полдень и вечером. Пациенты в группе приема 3 раза в день получали месалазин в дозе 1 г утром, в полдень, и вечером, и дополнительно, 2 г утром.

Во время исследования запрещалось применение сопутствующего лечения язвенного колита, в том числе глюкокортикоидов, антибиотиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных средств, других форм аминосалицилатов, лоперамида и пробиотиков.

Исходные переменные

Первичные переменные эффективности

Первичной конечной точкой был процент пациентов с клинической ремиссией, определенной, как индекс клинической активности < 4 в конце исследования. Индекс клинической активности был рассчитан как сума баллов семи переменных (количество недельных испражнений, кровянистые испражнения, боль в животе, общее здоровье, температура тела, внекишечные проявления, скорость оседания эритроцитов/уровень гемоглобина) ²¹. Количество баллов первых четырех переменных базировалось на данных, взятых из дневника пациентов в течение 7 дней до визита. Пациенты должны были заполнять дневник ежедневно в ходе исследования. Дневник состоял из семи пунктов: количество испражнений, количество кровянистых испражнений, степень ректального кровотечения, общее здоровье, боль в животе, регулярный прием исследуемого препарата, применение сопутствующего лечения. Заболевание классифицировали, как «легкой степени» при исходном индексе активности заболевания < 8, «средней степени» при исходном индексе активности заболевания > 8.

Вторичные переменные эффективности

Клиническое улучшение было определено, как снижение индекса активности заболевания, минимум на 1 балл от исходного к концу исследования. Дополнительной конечной точкой являлся индекс активности заболевания²², с модификацией субсчета слизистой оболочки в соответствии с рекомендациями Управления по контролю за лекарственными средствами и пищевыми продуктами (FDA). Эндоскопический индекс оценивался в соответствии с Rachmilewitz²¹. Эндоскопическая ремиссия была определена как эндоскопический индекс < 4. Биопсийный материал был взят как минимум из сигмовидной ободочной кишки и прямой кишки центральным патологом, которому не было известно о назначенном пациентам лечении. Гистологический индекс устанавливался согласно методике Riley и соавт.²⁴. Время до первого разрешения клинических симптомов было определено, как время от начала исследования до дня, когда пациент впервые записал в дневнике о не более трех испражнениях без содержания крови. Оценка общего стояния пациента врачом проводилась по шестибальной шкале в соответствии с Hanauer и соавт.⁶

Переменные безопасности

Оценивались частота побочных явлений и клинически значимых изменений лабораторных показателей (включая оценку почечной безопасности) и основные показатели состояния организма. Приверженность приему исследуемого лечения оценивалась подсчетом препарата, возвращенного при последующих визитах.

Объем выборки и статистические методы

С целью обеспечения терапевтической эквивалентности сравнения режима лечения один раз в день и три раза в день был использован односторонний критерий проверки гипотезы. Граница терапевтической эквивалентности исследуемых режимов лечения была предопределена на уровне 15% для разницы в частоте ремиссии. При условии частоты ремиссии на уровне 65% для обеих исследуемых схем лечения, был рассчитан объем выборки 160 пациентов в каждой группе лечения для достижения 80% мощности и получения статистически достоверного результата. Поскольку исследование было выполнено при использовании трехстадийного группового последовательного критерия дизайна^25,26, граничное значение р при первом промежуточном анализе было представлено как р¹ = 0,0048. Таким образом, удерживалась общая частота ошибки I типа α = 0,025 (односторонняя)²⁷. Было выполнено сравнение исследуемых групп путем расчета соотношения риска и соответствующего 95% доверительного интервала при условии пропорциональных рисков.

Результаты

Характеристики пациентов

В исследование были включены 381 пациентов с язвенным колитом (191 больной в группу приема месалазина один раз в день, 190 больных в группу приема месалазина 3 раза в день (рис. 1)). Один пациент, рандомизированный в группу режима приема 3 раза в день, не получал исследуемый препарат, и в связи с этим был исключен из всех анализов.

Всего 347 (91%) пациентов завершили исследование с конечной точкой 8 недель (рис.1). Основными причинами преждевременного прекращения лечения у 33 пациентов были: отсутствие эффективности (6/17, 3% в группе приема 1 раз в день; 7/16, 4% в группе приема 3 раза в день); нарушение протокола (6/17, 3% в группе приема 1 раз в день; 3/16, 2% в группе приема 3 раза в день); побочные явления (1/17, 0,5% в группе приема 3 раза в день, результаты исходного гистологического исследования продемонстрировали признаки амилоидоза), и другие причины (по 3% в каждой группе).

Рис 1. Распределение пациентов. Один пациент был исключен из intent-to-treat популяции в связи неполучением исследуемого препарата. Пациенты были исключены из per-protocol популяции в связи с нарушениями протокола.

Между исследуемыми группами отсутствовали статистически достоверные различия в исходных демографических характеристиках и характеристиках заболевания, а также в поддерживающем лечении, которое пациенты получали до исследования (табл. 1). У 75% пациентов было установленное заболевание; у половины пациентов был диагностирован дистальный язвенный колит, у двух третьих пациентов отмечалось заболевание легкой степени. Только 2/3 пациентов с рецидивом заболевания получали поддерживающее лечение язвенного колита до включения в исследование. Чаще всего применялись месалазин и сульфасалазин перорально в средних дозах, соответствующих меньше или равно 2 г месалазина/сутки. Не было различий между пациентами, получавшими поддерживающее лечение, а также в распределении локализации заболевания у этих пациентов.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов

Клиническая эффективность

Первичная конечная точка эффективности

В ITT популяции у 151/191 пациентов (79,1%) в группе приема 1 раз в день и у 143/189 пациентов (75,7%) в группе приема 3 раза в день была достигнута клиническая ремиссия. Таким образом, была подтверждена терапевтическая эквивалентность между группами приема 1 раз в день и приема 3 раза в день с высоко достоверным значением р (р < 0,0001) и очень узким 95% доверительным интервалом в отношении различия между обеими исследуемыми группами(3,4% (-5,0% до 11,8%)).Результаты в PP популяции полностью совпали с таковыми в ITT популяции и подтверждена терапевтическая эквивалентность между обоими режимами лечения (рис. 2).

Рис 2. Частота клинической ремиссии (индекс клинической активности <4) через 8 недель (подход перенесенного последнего наблюдения). χ² тест (односторонний) для обеспечения non-inferiority лечения приема 1 раз в день по сравнению с приема 3 раза в день, с установленной ранее границей ― 15% различия между исследуемыми схемами лечения.

Влияние независимых переменных на первичную конечную точку эффективности

Анализ первичной конечной точки в ITT популяции представлен в табл. 2. Оценка частоты клинической ремиссии в зависимости от пола или продолжительности заболевания (<5 лет по сравнению с >5 лет) не продемонстрировала статистически достоверных различий между и внутри исследуемых групп. В отношении исходной тяжести заболевания не было выявлено различий в частоте ремиссии между группами приема 1 раз в день и приема 3 раза в день. Однако, группе приема месалазина 1 раза в день у существенно большего числа пациентов с заболеванием легкой степени тяжести по сравнению со средней степенью тяжести была достигнута клиническая ремиссия (85% по сравнению с 69%, р = 0,0067; χ² тест, двухсторонний).

Таблица 2. Частота клинической ремиссии (индекс клинической активности) в зависимости от исходных независимых переменных (intention-to-treat)

Локализация заболевания также имела влияние на частоту ремиссии. В то время, как между группами приема 1 раз в день и приема 3 раза в день не отмечалось существенного различия при проксимальной локализации заболевания, было обнаружено существенное различие между группами в дистальной локализации заболевания (86% по сравнению с 73%, р = 0,0298; χ² тест, двухсторонний), а также в группе приема 1 раз в день между дистальной и локализацией заболевания (86% по сравнению с 72%, р = 0,0247, χ² тест, двухсторонний). Предшествующее поддерживающее лечение месалазином в дозе до 2 г не влияло на исходы по сравнению с пациентами, которые не получали поддерживающую терапию (приема 1 раз в день 78% по сравнению с 81%, р = 0,6649; приема 3 раза в день 72% по сравнению с 80%, р = 0,3094, χ² тест, двухсторонний).

Вторичные конечные точки эффективности

Все вторичные конечные точки эффективности были сопоставимы с первичной конечной точкой и подтвердили вывод относительно терапевтической эквивалентности между группами приема месалазина 1 раз в день и приема 3 раза в день. Результаты в ITT популяции, представленные ниже, были практически идентичные таковым в РР популяции.

Индекс клинической активности

Кроме клинической ремиссии, примерно у 13-15% пациентов было зарегистрировано клиническое улучшение при отсутствии разницы между группами (ITT популяция). Количество испражнений и количество кровянистых испражнений уменьшилось в равной степени в обеих группах. У 107/191 (56%) и у 109/189 (58%) пациентов в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно, отмечалась нормальная частота испражнений, и у 125/191 (65%) и 125/189 (66%) пациентов в конце исследования вообще не было кровянистых испражнений. Период действия клинического индекса активности в течение исследуемого периода, как показано на рис. 3, а также средние изменения индекса клинической активности от исходного уровня (группа приема месалазина один раз в день -5,5 (3,1); (группа приема месалазина три раза в день -5,2 (3,4); р = 0,4360, t тест) не выявили различий между исследуемыми группами.

Рис 3. Течение среднего индекса клинической активности в течение исследования (ITT популяция).

Время до первого разрешения симптомов

Среднее время до первого разрешения симптомов (то есть, < 3 испражнений/день и отсутствие крови) составило 12 и 16 дней в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно (ITT популяция). Соотношение риска 0,961 наряду с 95% доверительным интервалом от 0,771 до 1,197 свидетельствует об отсутствии клинически значимых различий между группами.

Модифицированный индекс активности заболевания

В качестве вторичной конечной точки эффективности был использован модифицированный подсчет индекса активности заболевания. Ремиссия была достигнута у 128/191 пациента (67%) и у 122/187 пациентов (65,2%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно (ITT популяция). При этом разница в количестве (95% доверительный интервал) между группами приема месалазина один и три раза в день составила 1,8% (-7,8% до 11,3%).

Эндоскопическое и гистологическое исследования

Эндоскопическая ремиссия при применении эндоскопического индекса электронной обработки изображений была получена у 135/191 пациентов (71%) и у 132/189 пациентов (70%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно, в конце исследования (ITT популяция). Заживление слизистой оболочки отмечалось у 136/182 пациентов (75%) и у 129/177 (73%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно, в конце исследования (ITT популяция). При этом различия в количестве (95% доверительный интервал) между группами приема месалазина один и три раза в день составила 1,8% (%7,3% до 10,9%). Не было отмечено существенной разницы между этими значениями, а также существенного различия в эндоскопическом индексе между исследуемыми группами в течение исследования.

Гистологическая ремиссия наблюдалась у 67/191 пациентов (35%) и у 77/189 пациентов (41%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно. Улучшение отмечалось также у других 46 пациентов (24%) и у 33 пациентов (17%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно. Между исследуемыми группами не было статистически достоверных различий.

Оценка общего состояния пациента врачом

Эффективность лечения, то есть, как минимум, очевидное уменьшение симптоматики по результатам оценки общего состояния пациента врачам отмечалось у 145/191 пациентов (76%) и у 140/189 пациентов (74%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно. Терапевтические преимущества лечения, то есть, как минимум небольшое уменьшение симптоматики, отмечалось у 176/191 пациента (92%) и у 168/189 пациентов (89%) в группах приема месалазина один и три раза в день, соответственно. Между исследуемыми группами не было статистически достоверных различий.

Предпочтение режима приема исследуемого препарата

Был проведен опрос пациентов относительно предпочитаемого ими режима применения препарата. Подавляющее большинство пациентов — 313/380 (82%) отдали предпочтение схеме приема месалазина 1 раз в день. Только 6/380 пациентов (2%) отдали предпочтение схеме приема месалазина 3 раза в день, и 55/380 больных (14%) не отметили предпочтения. Отсутствовали данные относительно 6/380 пациентов (2%).

Безопасность и переносимость

Всего зарегистрировали 78 побочных явлений, развившихся на фоне лечения у 55/191 пациентов (29%), получавших месалазин в дозе 3 г в день и 83 побочных явления у 61/189 пациентов (32%), получавших месалазин в дозе 1 г 3 раза в день. Наиболее частыми побочными явлениями, развившимися на фоне лечения, были головная боль, ухудшение язвенного колита и назофарингит (табл. 3). У подавляющего большинства пациентов побочные явления, развившиеся на фоне проводимого лечения, были легкой степени тяжести (группа приема месалазина 1 раз в день, 43/55 пациентов (78%); группа приема месалазина 3 раза в день, 47/61 пациентов (77%)) или средней степени тяжести (группа приема месалазина 1 раз в день, 14/55 пациентов (25%); группа приема месалазина 3 раза в день, 16/61 пациентов (26%)).

Таблица 3. Побочные явления, развившиеся на фоне лечения

Обсуждение

Цель данного исследования состояла в сравнении эффективности и безопасности двух схем приема месалазина в гранулах (препарат Салофальк) в индукции ремиссии язвенного колита легкой и средней степени активности. Суммарная суточная доза препарата 3 г назначалась один раз в день или по 1 г три раза в день.

При применении обеих схем приема препарата была продемонстрирована сопоставимая терапевтическая эффективность: клиническая ремиссия была достигнута у 79% и 76% пациентов в группах приема препарата 1 и 3 раза в день, соответственно (ITT популяция), что подтверждает эффективность месалазина в гранулах в лечении язвенного колита, наблюдаемую в предшествующих рандомизированных клинических исследованиях^19,20.

Тот факт, что в РР и ITT популяциях отмечались очень сопоставимые результаты, и что нижние границы 95% доверительного интервала относительно различия между группами приема месалазина 1 и 3 раза в день составили -3,5% (РР популяция) и -5,0% (ITT популяция), свидетельствует о том, что вывод относительно терапевтической эквивалентности месалазина в дозе 3 г один раз в день и 1 г три раза в день основывается на надежных данных.

До настоящего времени только в двух других исследованиях III фазы изучалась терапевтическая эффективность приема месалазина 1 раз в день при активном язвенном колите^30,31. Результаты этих исследований были недавно объединены в объединенн