Тецентрик® (атезолизумаб) – революционный ингибитор контрольных точек

В 2017 году возможности украинских онкологов (и шансы их пациентов) увеличились благодаря регистрации инновационного препарата для иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого на поздних стадиях Тецентрик^® (атезолизумаба). Тецентрик^® – новый препарат в практической онкологии, дающий шанс пациентам с раком легких даже на запущенных стадиях.

Но все же иммунотерапия – относительно новое и не так хорошо изученное, как лучевая или химиотерапия, направление в онкологии. Помимо того что иммунотерапия использует множество подходов (вакцины, аутологичные антитела), она также быстро развивается. Поэтому естественно, что даже у сведущих людей возникает много вопросов (наряду со скепсисом) относительно механизма действия этих новейших препаратов.

Ингибиторы контрольных точек новейшего поколения в вопросах и ответах

Что такое «контрольные точки?» Иммунологические контрольные точки – это система ингибиторных механизмов, которые участвуют в регуляции активации иммунного ответа, модулируют его, ограничивают вызванные иммунными клетками повреждения в органах и тканях. В норме они выполняют очень важную функцию – препятствуют запуску аутоиммунных реакций, но при развитии некоторых форм рака роль их диаметрально противоположна: эти белки помогают злокачественному новообразованию избежать иммунного надзора, т.е. «спрятаться» от иммунитета больного. На сегодня среди контрольных точек достаточно изучены следующие мембранные белки: CTLA-4, (Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 — антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов), PD-1 (Programmed death-1 — рецептор 1 программируемой смерти).

Также существуют и другие ингибиторы контрольних точек: BTLA ( В and T lymphocyte attenuator — рецептор, истощающий T- и В-лимфоциты); ILT (от Immunoglobulin-like transcript — иммуноглобулиноподобный транскрипт), LAIR-1 (от Leukocyte-associated inhibitory receptor-1 — ингибиторный рецептор 1 лейкоцитов), ряд рецепторов семейства KIR (от Killer immunoglobulin-like receptors — иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров), отдельные рецепторы семейства лектиноподобных рецепторов типа С.

Однако препараты, использующиеся сегодня в иммунотерапии, направлены только на блокирование активности рецепторов CTLA-4 и PD-1, так что рассмотрим их функции более детально.

Как действуют CTLA-4. CTLA-4 – молекула, которая экспрессируется исключительно на Т-лимфоцитах на поздних стадиях активации и ингибирует их пролиферацию. Лиганды этого рецептора – CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2) –в значительной степени ограничены профессиональными антигенпредставляющими клетками, а также Т-лимфоцитами.

Как действуют и чем отличаются PD1? Рецепторы PD-1 отличаются несколько более широким профилем экспрессии. Так, помимо поверхности Т-лимфоцитов они экспрессируются также на B- и NK-клетках, хотя основная часть их физиологической ингибирующей функции заключается в ограничении активности Т-клеток в периферических тканях во время воспалительного ответа на инфекцию. Взаимодействие такого рецептора со свои лигандом PDL1 на опухолевых клетках и клетках опухолевого микроокружения повышает иммуносупрессию и подавляет противоопухолевый иммунный ответ.

Лиганды PD-1 (а именно PD-L1) имеют гораздо более широкое распределение в тканях, экспрессируясь как на гемопоэтических клетках (B-, T-, миелоидных и дендритных клетках), так и на негемопоэтических клетках, в том числе микрососудистые эндотелиальные клетки, лимфоидные органы, включая сердце, легкие, поджелудочную железу, мышцы и плаценту.

Это распределение говорит о том, что взаимодействие рецепторов и лигандов может быть более важным в регулировании эффекторных ответов Т-клеток в периферических тканях. Действительно, усиление PD-L1-лиганда в ответ на γ-интерферон – это некий локализованный «молекулярный щит», который защищает периферические ткани от повреждения, которое может возникнуть в результате активации Т-клеток в контексте инфекции. Этот механизм обеспечивает ингибирование активированных Т-клеток от нацеливания на окружающие ткани хозяина – в норме. В случае развития злокачественной опухоли они препятствуют ее распознаванию Т-лимфоцитами.

Чем важны в этом контексте лиганды PD-1, в частности PDL1? То, что PD1 может выступать как ингибитор иммунного ответа, впервые продемонстрировали еще в 1999 году, но только после открытия его лигандов – PDL1 и PDL2 – было показано, что PDL1 экспрессируется на поверхности множества опухолей. Так было сформулировано предположение, что этот лиганд вовлечен в процесс уклонения опухоли от распознавания иммунной системой.

Существуют две ведущие модели – нативная и адаптивная, объясняющие возможность экспрессии PDL1 злокачественными клетками. В нативной модели на клетках опухоли изначально детерминируются PDL1. Примером таких новообразований могут служить глиобластомы и лимфомы. В адаптивной модели клетки новообразования начинают экспрессировать PDL1 для уклонения от иммунного надзора только после воздействия CD8+ Т-лимфоцитов, что приводит к повышению резистентности опухоли к воздействию факторов иммунной системы [1].

Взаимодействие PD1/PDL1 дает начало целому каскаду реакций:

• блокирование активации и пролиферации Т-лимфоцитов,
• снижение синтеза цитокинов и хемокинов Т-лимфоцитами;
• индуцирование апоптоза CD8+ Т-лимфоцитов, направленных против клеток опухоли;
• дифференцировка CD4+ Т-лимфоцитов в Fохр3+ регуляторные Т-лимфоциты (Тreg), участвующие в супрессии иммунного ответа.

Соответственно, воздействуя на этот механизм максимально прицельно – а именно блокируя лиганды рецепторов-контрольных точек в месте опухоли, можно добиться регрессии новообразования с минимальным риском развития побочных реакций (особенно со стороны иммунной системы). Действие ингибиторы контрольных точек новейшего поколения направлено не на стимуляцию иммунного ответа – оно гораздо мягче: атезолизумаб помогает иммунной системе «увидеть» опухоль, дает возможность ее уничтожить.

Насколько надежен и безопасен Тецентрик^® (атезолизумаб)? В последние годы было собрано достаточно доказательств того, что подобные манипуляции со-ингибирующими путями, ограничивающими противоопухолевый иммунитет, помогают устранить иммунологические тормоза, которые препятствуют индукции клинически значимых противоопухолевых ответов. Мало того – успешные результаты были получены даже при применении ингибиторов контрольных точек в режиме монотерапии. В следующие несколько лет должны закончиться более крупные исследования, которые дадут клиницистам лучшее представление о профиле токсичности таких препаратов. Также ожидаются результаты ранних комбинаторных исследований, в том числе – сочетание традиционных методов лечения с иммунотерапией. Хотя победители-препараты в этих исследованиях однозначно не определены, даже сейчас можно с уверенностью завить одно: истинными победителями будут пациенты – и это самое главное.

Источники:

Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune response against cancer. S A Quezada and K S Peggs. http://www.nature.com/bjc/journal/v108/n8/full/bjc2013117a.html?foxtrotcallback=true