Заключение FDA по небивололу: разумная осторожность или «политэкономическая корректность»?

Какими же аргументами руководствовалось FDA? Основной причиной такого заключения экспертов FDA являлись недостаточно убедительные результаты исследования SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure), которые, по их мнению, находятся на грани статистической достоверности. Эксперты FDA также отметили, что по ряду параметров группа пациентов, участвовавших в исследовании SENIORS, существенно отличается от популяции больных с ХСН на территории США, что исключает экстраполяцию результатов этого исследования на американцев с ХСН. Так, пациенты исследования SENIORS представляли собой этнически гомогенную группу, состоявшую из лиц белой расы с большой долей женщин, только 20% пациентов имели сопутствующий сахарный диабет (в США, для сравнения - 42%). В SENIORS приблизительно у 30% была сохранена систолическая функция левого желудочка сердца, т.е. имелась только диастолическая форма ХСН, в отличие от исследований с другими препаратами, включавших пациентов только с нарушенной систолической функцией левого желудочка. Кроме того, эти пациенты, согласно утверждению экспертов FDA, были «слишком здоровыми», т.к. смертность в контрольной группе (в которой не применялся небиволол) оказалась «ниже ожидаемой», что уменьшило статистическую достоверность результатов. Отмечено, что поскольку на территории США уже разрешено FDA для лечения ХСН два достаточно эффективных бета-блокатора (карведилол и метопролол CR/XL), нет необходимости рекомендовать ещё и небиволол, тем более что «бета-блокаторы в этой стране [США] назначаются в пожилом возрасте недостаточно часто». А поскольку бета-блокаторы неодинаковы по своим свойствам, то вряд ли можно ожидать от них и одинакового эффекта. В итоге спонсорам исследования SENIORS была дана рекомендация провести ещё одно большое исследование по применению небиволола при ХСН, в случае положительных результатов которого небиволол будет иметь шансы попасть в число бета-блокаторов, рекомендованных для лечения ХСН на территории США.

Не оспаривая тонкостей статистики, такая аргументация FDA всё же вызывает, по меньшей мере, недоумение.

Во-первых, можно назвать немало других препаратов с гораздо более слабой доказательной базой, применение которых, тем не менее, было одобрено FDA.

Во-вторых, вряд ли можно принимать всерьёз критические замечания по отбору пациентов. Исследование SENIORS проводилось в европейских странах (где, пока ещё, преобладает более-менее этнически гомогенное белое население) и включало лиц 70 лет и старше, среди которых, согласно статистике, в Европе преобладают женщины - они живут дольше, а в пожилом возрасте чаще встречается диастолическая ХСН. Да, распространённость сахарного диабета в США и Европе отличается - эксперты FDA могли бы ещё сослаться на ожирение и метаболический синдром, распространённость которых в США также больше. А смертность «ниже ожидаемой» в контрольной группе свидетельствует о более высоком качестве медико-социальной помощи в Европе, где почти всё население охвачено либо государственным, либо частным, либо смешанным медицинским страхованием. В США 43 млн. американцев не имеют вообще никакой медицинской страховки, что существенно отражается на доступе к медицинской помощи (http://www.washprofile.org/ru/node/3525).

Так что популяции лиц с ХСН в США и Европе действительно имеют значительные отличия, а эксперты FDA не могут же рекомендовать небиволол только для лечения ХСН у белой половины населения - это политически некорректно!

В-третьих, возникает вопрос, почему эксперты утверждают, что для лечения ХСН на территории США разрешены только карведилол и метопролол CR/XL? Пусть эффективность небиволола вызывает сомнения у экспертов, но ведь существует ещё и бисопролол, показавший высокую эффективность при ХСН в 3-х крупных исследованиях (CIBIS-I, CIBIS-II, CIBIS-III) и официально разрешенный (наряду с небивололом!) для лечения ХСН в Европе? К тому же, бисопролол присутствует и в американских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (2009 Focused Update: ACCF-AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults).

Видимо, ответ на этот вопрос находится несколько в иной плоскости. Рассмотрим, какие последствия могло бы иметь разрешение на применение небиволола при ХСН на территории США. Бета-блокаторы действительно очень неоднородны по своим свойствам. Так, метопролол является препаратом со средней кардиоселективностью, выраженность которой обратно пропорциональна применяемой дозе, что повышает риск развития негативных метаболических эффектов и бронхоспазма с ее (дозы) повышением. Он имеет относительно короткий период полувыведения, что вызывает необходимость назначения как минимум 2 раза в сутки. Наличие форм этого препарата, обладающих свойством замедленного высвобождения действующего вещества, положение существенно не меняет, несмотря на рекламные утверждения о действии препарата в течение суток - в реальной клинической практике для этого требуется применение максимальной дозы 200 мг. Карведилол - неселективный бета-блокатор с альфа-блокирующимии свойствами и значительно меньшим риском негативных метаболических эффектов по сравнению с метопрололом, но значительно большим риском развития бронхоспазма или ухудшения функции внешнего дыхания. У него тоже короткий период полувыведения и его необходимо назначать не реже 2-х раз в сутки.

Небиволол же сегодня - наиболее высокоселективный бета-адреноблокатор с наименьшим риском негативных метаболических эффектов и бронхоспазма, действующий при однократном приёме на протяжении суток. Он более безопасен по сравнению с метопрололом и карведилолом (особенно для лиц пожилого возраста с большим количеством сопутствующих заболеваний) и более удобен для пациентов как препарат, принимаемый один раз в сутки. Кроме того, в отличие от метопролола и карведилола, он не вызывает эректильную дисфункцию, что очень важно при применении препарата у мужчин, особенно в пожилом возрасте. В случае признания небиволола врачами и пациентами он вполне способен значительно потеснить метопролол и карведилол, частота назначения которых в пожилом возрасте в США и так признаётся недостаточной. При этом, естественно, пострадают местные (американские) производители карведилола и метопролола.

Небиволол - более дорогой препарат по сравнению с метопрололом и карведилолом, особенно с их генерическими формами. Включение небиволола в США в стандарты лечения ХСН неизбежно приведёт к значительному повышению стоимости лечения, а значит - к возрастанию стоимости, как частных медицинских страховок, так и расходов на государственную медицинскую программу Medicare для лиц старше 65 лет. В США же стоимость медицинских услуг и так является самой высокой в мире, а в нынешних условиях мирового экономического кризиса давно уже превратилась в одну из острейших национальных проблем.

Таким образом, с высокой долей уверенности можно предположить, что с точки зрения правительственного агентства, которым и является FDA, разрешение на применение небиволола при ХСН на территории США в сложившихся условиях экономически нецелесообразно. Вот это соображение, видимо, и явилось главным аргументом против.

А дальше - пока у спонсоров SENIORS найдутся желание и возможности на проведение нового исследования (если ещё найдутся), да пока оно будет проводиться - глядишь, истечёт срок патентной защиты, и можно будет запустить национальное производство более дешёвых генериков.

В заключение же следует напомнить, что небиволол официально рекомендован для лечения ХСН и Европейским обществом кардиологов (2008 г., http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-HF-FT.pdf), и Украинской ассоциацией кардиологов (2006 г., http://www.ukrcardio.org/UserFiles/File/Recomendations-UAKHSN.pdf), и Фармкомитетом Украины. А выбор конкретного препарата для конкретной клинической ситуации - это уже дело лечащего врача, нацеленного на достижение максимально возможного и безопасного для больного лечебного эффекта»