Фармакокинетика и фармакодинамика лекарств у пациентов пожилого возраста

Замкнутый круг

Для пожилых людей весьма характерно сочетание из полиморбидности (наличия одновременно двух и более болезней) и полипрагмазии (употребления более двух лекарств одновременно). Это, к сожалению, приводит к резкому росту побочных реакций и неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Так, например, прием 2 препаратов вызывает нежелательные эффекты у 6% пациентов, 5 — у 50%, 10 — у 100%. Кроме того, по признанию американцев 55% врачебных ошибок, связанных с неправильным применением лекарственных средств, допускаются именно в отношении пожилых. Более того! Оказывается, в 96% случаев доктора вообще не знали, что принимают их подопечные! Хотя каждый врач обязан учитывать особенности возраста при лечении, а именно:

• необходимость длительного применения медикаментов в связи с хроническим течением многих заболеваний (сердечно-сосудистые заболевания, болезни опорно-двигательного аппарата и др.);
• вероятность атипичности клинических проявлений болезни;
• нарушение фармакодинамики (механизма действия и терапевтической активности лекарственных препаратов) и фармакокинетики (всасывания, распределения, биодоступности, биоусвояемости, биоэквивалентности, связи препарата с другими веществами, биотрансформации, выведения) препаратов;
• нарушение комплайенса — недостаточное или неправильное выполнение предписанного режима медикаментозной терапии;
• социально-психологическую дезадаптацию.

Так же необходимо учитывать, что приемы и методы излечивающей терапии, которые применяются к более молодым пациентам, должны уступить место терапии выхаживания. Такой подход направлен на поддержание и сохранение качества жизни, при котором человек социально активен и способен к самообслуживанию; и хотя он, человек, не в восторге, но все-таки удовлетворен состоянием собственного здоровья, а также физическим и психическим благополучием.

Возрастные изменения организма

Изменения в организме пожилых людей изучает гериатрия??, раздела геронтологии, изучающая особенности болезней старческого возраста, а также методы их лечения и предупреждения.

Возрастные изменения желудочно-кишечного тракта замедляют наступление лечебного эффекта при приеме барбитуратов, транквилизаторов, трициклических антидепрессантов, противопаркинсонических средств, тетрациклиновых антибиотиков и салицилатов. Кроме того, следует учитывать, что слабительные средства и метоклопрамид уменьшают всасывание одновременно применяемых с ними препаратов. А вот запоры, наоборот, приводят к усилению всасывания лекарственных средств. Как и прием атропина, платифиллина, фенотиазиновых нейролептиков, обладающих М-холиноблокирующим действием, других препаратов, вызывающих замедление моторики желудка и кишечника.

Возрастные изменения печени вызывают снижение активности ферментных систем и скорости их реакции на стимулирующие воздействия (способность к индукции), поэтому некоторые лекарства поступают в кровяное русло в большей концентрации и дольше в нем остаются. В пожилом возрасте чаще развиваются лекарственные поражения печени, отрицательные побочные эффекты, а также повышается риск передозировки липофильных бета-адреноблокаторов, бутадиона, индометацина, непрямых антикоагулянтов, нейролептиков, наркотических анальгетиков, большинства антиаритмических препаратов. Особую опасность представляют препараты, угнетающие активность печеночных ферментов (ингибиторы): морфин, пуромицин, актиномицин Д, циматидин, антидепрессанты. В таком случае альтернативой антидепрессантам могут считаться ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин), вызывающие значительно меньше побочных антихолинергических реакций.

Мочеполовой системы. почек за период от 20 до 80 лет «успевают» уменьшить их массу на 20%, а количество функционирующих клубочков – на 30%! В результате чего, естественно, сокращается почечный кровоток, снижается клубочковая фильтрация, уменьшается канальцевая секреция и количество функционирующих нефронов.

На фоне такого «упадничества» замедляется выведение и повышается концентрация лекарственных препаратов в крови, увеличивается продолжительность их действия, возрастает вероятность передозировки, токсических и побочных реакций вводимых лекарств. В первую очередь это относится к таким препаратам, как сердечные гликозиды, антибиотики, сульфаниламиды, пероральные противодиабетические средства, нестероидные противовоспалительные средства, парацетамол и большинство антиаритмических препаратов. А при продолжительном применении цитостатиков, анальгетиков, длительном и чрезмерном применении диуретиков и слабительных средств может развиться хроническая почечная недостаточность.

Сердца и сердечно-сосудистой системы чаще всего «грозят» артериальной гипертонией (АГ), инсультом, ишемической болезнью сердца, инфарктом, аритмией и… другими неприятностями. «Владельцам» таких заболеваний и врачам не стоит забывать, что:

• при гипокалиемии действие сердечных гликозидов усиливается в то время как эффект некоторых антиаритмических препаратов (лидокаина, хинидина, новокаинамида) уменьшается;
• наиболее часто способствуют повышению артериального давления нестероидные противовоспалительные препараты, привычные для многих пожилых из-за костно-мышечной патологии. И, конечно же, потребление таких лекарств должно быть, по возможности, ограничено.

Кроме того, учеными выработаны и рекомендованы особые «правила» медикаментозной терапии гипертонической болезни у тех, «кому за…»:

1. начальные дозы должны быть вдвое меньше, чем у пациентов молодого и среднего возраста;
2. подбор дозировки должен происходить медленно и с обязательной проверкой АД в положении стоя;
3. необходимо использовать простой режим лечения (одна таблетка – один раз в день);
4. непременно контролировать функции почек и электролитного состава крови при лечении диуретиками и/или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).

Центральной нервной системы тоже не радуют «прибавлением» сил и энергии. Количество рецепторов нервной ткани уменьшается, что приводит к ее функциональному истощению и снижению реактивности. Эти нарушения сопровождаются снижением памяти, замедлением скорости реакций, снижением переносимости обычных нагрузок. Причем, как правило, уменьшение этих возможностей на треть - свидетельствует о наличии сенильной деменции (старческого слабоумия), которая встречается у 5 - 15% лиц в возрасте старше 65 лет.

Такие изменения способствуют развитию труднопрогнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого препарата и даже парадоксальных реакций при применении, например, сердечных гликозидов, глюкокортикостероидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов, некоторых гипотензивных препаратов, анальгетиков, барбитуратов, бензодиазепиновых транквилизаторов, противопаркинсонических и противосудорожных препаратов.

Например, при терапии галоперидолом нередко возникает экстрапирамидная симптоматика, нестероидными противовоспалительными средствами - повышение артериального давления, амитриптилином - запор.

• со слухом, кстати, могут быть связаны не только с «переходным» возрастом, но и являться реакцией на ототоксическое действие аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин), салицилатов, а также фуросемида, урегита и других лекарственных средств. Некоторые препараты (индометацин, анальгин-хинин, кофеин, теофиллин, препараты лития, амитриптилин, дигоксин) могут вызывать шум в ушах – осложнение, которое не представляет опасности для жизни, однако само по себе чрезвычайно тягостное.
• связывания лекарственных средств с белками крови тоже не балуют приятными сюрпризами: в процессе старения значительно уменьшается содержание альбуминов в плазме крови, что приводит к увеличению концентрации свободной фракции лекарств. Вследствие этого с особой осторожностью следует подходить к одновременному назначению пациентам старших возрастных групп препаратов, вытесняющих друг друга из связи с белками плазмы.

Например, сердечные гликозиды в неодинаковой степени связываются с белками плазмы: дигитоксин – на 98%, дигоксин – на 40%, а строфантин только на 1 – 2%. Поэтому при лечении пациентов старшего возраста наблюдается повышение кардиотонического действия дигитоксина при одновременном назначении им препаратов кальция, в то время как эффект строфантина существенно не изменяется. Это объясняется тем, что кальций конкурирует с сердечными гликозидами за место связывания с белками плазмы, вследствие чего повышается концентрация в плазме крови дигитоксина, тогда как концентрация строфантина остается стабильной.

Фенилбутазон (бутадион) может вытеснять из связи с белком кумариновые антикоагулянты и сахароснижающие препараты, следствием чего являются соответственно геморрагические осложнения и гипогликемия.

Кумарины вытесняются из связей с альбуминами крови такими препаратами, клофибрат, этакриновая кислота, оксифенобутазон, хлоралгидрат; а оральные сульфаниламидные средства – салицилатами, фенилбутазоном, мульфадимезином. Поэтому совместное применение препаратов этих групп у пациентов пожилого и старческого возраста может вызвать в первом случае, в связи с вытеснением их концентрации в крови, - кровотечение, в том числе и в жизненно важные органы; а во втором, в результате роста концентрации сахароснижающих препаратов, - гипогликемическую кому.

Вообще же, в крови пожилых людей – по сравнению с молодыми - создаются более высокие концентрации бензилпенициллина, дигидрострептомицина, пантотената, тетрациклина, дигоксина, атропина сульфата, барбамила (амобарбитала), карбенициллина динатриевой соли, парацетамола (ацетаминофена).

Пришла… - открывай ворота

«Нестыковки» предполагаемого результата с ответной реакцией могут происходить и по другим причинам. Например, из-за снижения содержания воды в организме и изменения клеточного обмена. При равной с молодыми дозировке препарата (из расчета на 1 кг массы тела) у пожилых людей концентрация лекарственных веществ получается гораздо выше. В первую очередь это касается таких препаратов, как аминогликозидные антибиотики, дигоксин, гидрофильные бета-адреноблокаторы, теофиллин, блокаторы Н-2-рецепторов гистамина и ряда других.

В ряде случаев токсические эффекты лекарств могут быть связаны с накоплением жира в старческом организме. Жировая ткань медленнее, чем ткани паренхиматозных органов, элиминирует лекарственные вещества, создавая депо, что способствует повышению их кумулятивного действия и пролонгированию активности таких, например, препаратов, как тетрациклиновые антибиотики, бензодиазепины, этанол и фенотиазиновые нейролептики.

Важно также помнить, что панкреатин, инозин, мочегонные (тиазиды, фуросемид) и даже небольшие дозы салицилатов (1 – 2 г в сутки), никотиновая кислота могут усугублять нередко встречающиеся в пожилом возрасте нарушения пуринового обмена (которые приводят к повышению уровня мочевой кислоты и развитию гетерогенной группы подагрических заболеваний).

Спи, моя радость, усни бессонница

Продолжать примеры, к сожалению, можно бесконечно. Даже, казалось бы, «естественная» для пожилых людей бессонница и та, в большинстве случаев, провоцируется приемом различных препаратов: психотропных (антидепрессанты, психостимуляторы, ноотропы); гипотензивных (клонидин, β-блокаторы); антиаритмических; бронхолитических (ипратропиум бромид, тербуталин, сальбутамол, теофиллин); гормональными (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, прогестерон); некоторыми антибиотиками (хинолоны); гиполипидемическими (статины, фибраты, холестирамин); антипаркинсонических (леводопа, селегилин); противоопухолевых; противокашлевых, а также при передозировке сердечных гликозидов. Нарушения сна могут вызывать даже глазные капли и капли в нос! Вследствие непрямого фармакологического механизма могут возникать нарушения сна и при приеме диуретиков (в том числе и вследствие страха недержания), антидиабетических средств (полиурия, гипогликемия и др.).

Не садись на пенек – не ешь… витамины и минералы

«Таинственным» образом медикаменты нарушают и всасывание жизненно важных составных частей пищи (витаминов, жира, кальция, фосфатов, калия). Так, например, антибиотики широкого спектра действия или применяемые в течение длительного времени глюкокортикостероиды могут нарушать всасывание кальция, тем самым увеличивая риск развития остеопороза у пожилых пациентов. Разрушению костной ткани способствуют и противосудорожные препараты (фенитион, фенобарбитал и др.), которые ускоряют метаболизм витамина D. Слабительные средства (фенолфталеин, бисакодил-дульколакс, сенна и др.), которыми зачастую пользуются пожилые люди, нарушают всасывание жиров, кальция, витаминов А, D, К. А тетрациклины, антациды и салицилаты ухудшают всасывание железа.

Кроме того, некоторые препараты могут ускорять выведение питательных веществ из организма пожилых пациентов, в связи с чем требуется корректировка их пищевого рациона.

Поговори со мною, доктор

Даже самый краткий обзор проблем лечения пожилых людей показывает, что… поговорить врачу с пациентом — есть о чем. Потому что сам по себе возраст — не помеха для того, что называется «комплайенс» — взаимопонимания и согласованности действий при выполнении врачебных рекомендаций и назначений. Достичь успеха вполне возможно и реально. Правда, если доктор будет помнить о соответствующем подходе — устных и письменных инструкциях, уменьшении числа назначаемых медикаментов, использовании ретардных лекарственных форм, комбинированных препаратов и др.

Еще в Древней Греции, врачи отмечали, что меланхолики более уязвимы к заболеваниям. Поэтому сделайте юмор неотъемлемой частью своей жизни. Он не только поднимет вам настроение, но и поможет правильно принять приход старости. Следуйте простым советам психологов:

• Живите интересами и делами детей и внуков. Не читайте им нудных проповедей.
• Найдите себе увлечение, скрашивающее жизнь.
• Радуйтесь жизни. Больной и скучный, увы, никому не интересны. Даже молодой.
• Будьте щедрым. Спешите делать добрые дела.
• Уважайте себя, но не будьте самоуверенны и высокомерны.

И тогда никакие паспортные данные не заставят их владельцев «ахать», а медицинских работников произносить: «Ну, что же Вы хотите? Возраст…»