Терапия орлистатом больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом

Резюме

Метаболический синдром представляет собой симптомокомплекс, включающий абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, артериальную гипертонию, нарушение толерантности к глюкозе, и ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Это состояние обратимо, и коррекция метаболических нарушений и снижение массы тела может привести к снижению артериального давления и предотвратить развитие и прогрессирование атеросклероза и сахарного диабета типа 2. Не всегда снижение веса можно достичь при помощи диеты. В этих случаях прибегают к медикаментозному лечению ожирения. Очень важно, чтобы препарат для лечения ожирения у больных с сердечно-сосудистым риском не обладал системным действием, был максимально безопасен и эффективен. Таким препаратом является ксеникал (Ксеникал), действие которого ограничено блокированием панкреатических липаз в просвете тонкого кишечника. Проведенное нами исследование показало, что снижение веса при применении Ксеникала привело к достоверному снижению артериального давления и улучшению показателей липидного и углеводного обмена у пациентов, страдающих метаболическим синдромом. Ксеникал может быть рекомендован в кардиологической практике для лечения ожирения.

Ключевые слова

Артериальная гипертония, метаболический синдром, сахарный диабет типа 2, ожирение, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, сердечно-сосудистые осложнения.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 30% населения планеты страдает ожирением. Избыточная масса тела ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском, ранней инвалидизацией, преждевременной смертностью, в связи с чем и представляет собой серьезную медико-социальную проблему [1]. У лиц с избыточной массой тела вероятность развития артериальной гипертонии (АГ) на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела (Фрамингемское исследование). Причем АГ наиболее часто развивается при центральном типе ожирения, которому сопутствуют такие симптомы, как инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемии. Сочетание всех этих симптомов определяется как метаболический синдром, распространенность которого составляет до 20%. Не вызывает сомнений наличие патогенетической связи между АГ и развитием других сердечно-сосудистых осложнений с ожирением [2]. Ожирение является также фактором риска развития сахарного диабета типа 2 (СД типа 2). Ожирение I степени увеличивает риск развития СД типа 2 в 3 раза, II степени – в 5 раз, III степени – в 10 раз.

Дислипидемия, которая в 1,5 раза чаще наблюдается у лиц с избыточной массой тела, в 2–4 раза увеличивает риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС). Причем риск развития и АГ, и СД типа 2, и атеросклероза повышается с ростом индекса массы тела (ИМТ). В связи с этим лечение ожирения является первостепенной задачей патогенетической терапии метаболического синдрома (МС).

Как показали многочисленные исследования (TOHP-1, TAIM, TOMHS и др.), для клинического улучшения и снижения сердечно-сосудистого риска достаточно уменьшение массы тела на 5–10%. Несомненно, что в основе лечения ожирения лежат гипокалорийная диета, мероприятия, направленные на изменение образа жизни и стереотипа питания, и повышение физической активности. Однако зачастую одними немедикаментозными мероприятиями не удается достичь достаточного снижения массы тела и поддержания ее на достигнутом уровне. В таком случае возникает необходимость присоединения медикаментозной терапии.

Показания к медикаментозной терапии ожирения:

• ИМТ=30 кг/м².
• ИМТ=27 кг/м², но в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к СД типа 2 и наличием факторов риска (дислипидемия, АГ и СД типа 2).

Очень важно, чтобы препарат для лечения ожирения, применяемый в кардиологии, был не только эффективен, но и максимально безопасен в отношении сердечно-сосудистой системы. Все известные в настоящее время аноректики обладают системным действием и могут негативно влиять на сердечно-сосудистую систему, повышать системное артериальное давление (АД) и давление в легочной артерии. В связи с этим в кардиологической практике, т.е. у больных с наличием или высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых осложнений, предпочтением должны пользоваться препараты периферического действия. Таким препаратом является Ксеникал, обладающий высокой селективностью, и действие которого ограничивается желудочно-кишечным трактом. Ксеникал ингибирует 30% панкреатических липаз, препятствуя таким образом гидролизу и всасыванию 30% жиров пищи, создавая тем самым дефицит калорий. Действие Ксеникала ограничено ингибированием панкреатических липаз только в ЖКТ и не распространяется на другие ферменты ЖКТ [3]. Таким образом Ксеникал не влияет на обмен углеводов, белков и фосфолипидов.

Целью нашей работы явилось оценка эффективности применения Ксеникала у больных МС с мягкой и умеренной АГ на массу тела, ИМТ, уровень АД, показатели углеводного и липидного обмена.

Динамика АД, антропометрических и биохимических показателей у больных МС под влиянием терапии ксеникалом

Материалы и методы В исследование были включены 18 больных (10 мужчин и 8 женщин) с мягкой и умеренной АГ по критериям ВОЗ и МС. Средний возраст пациентов составил 40,1±2,1года, средняя продолжительность заболевания – 8±2 года. Ксеникал (Ксеникал, "F.Hoffmann-La Roche Ltd.") назначали в дозе 120 мг 3 раза в сутки (во время приема пищи) в течение 24 нед.

Протокол обследования включал стандартный опрос (семейный анамнез, статус курения, потребления алкоголя, диетологический опрос, опрос о течении АГ и сопутствующих заболеваниях), физикальный осмотр, антропометрическое обследование (измерение роста, массы тела, окружности талии – ОТ и окружности бедер – ОБ). Для оценки абдоминального типа ожирения определяли отношение ОТ/ОБ. ИМТ рассчитывали по формуле Кетле как отношение массы тела (кг) к росту (м), возведенному в квадрат. Значение ИМТ менее 25 кг/м² считали показателем нормальной массы тела, а ИМТ более 30 кг/м² – критерием диагностики ожирения, промежуточные значения рассматривали как показатель избыточной массы тела. Уровень АД определяли методом 24-часового мониторирования АД портативной автоматической системой (монитор "Space Labs") с периодичностью измерений 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы. Анализировались следующие показатели: среднее систолическое (САД) и среднее диастолическое АД (ДАД) за сутки, день и ночь.

Лабораторные исследования проводили в сыворотке венозной крови, взятой утром натощак после 12-часового голодания. Исходно, а также через 12 и 24 нед терапии ксеникалом определяли уровень общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и глюкозы натощак. Кроме того, до и спустя 6 мес терапии проводили стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (оценивали уровень глюкозы в венозной крови натощак и через 2 ч после приема per os 75 г глюкозы). Содержание общего ХС и ТГ определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы "DIASYS" на автоанализаторе HITACHI. Уровень ХС ЛПВП определяли тем же методом, что и уровень общего ХС, после осаждения из сыворотки ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфорно-вольфрамовой кислотой. Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald и соавт.: ХС ЛПНП=ХС-(ТГ:2,2+ХС ЛПВП). Содержание глюкозы в крови натощак определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе EXPREES PLUS.

Диагностическими критериями метаболического синдрома являлись:

• абдоминальное ожирение (отношение ОТ к ОБ у мужчин более 0,9–1; у женщин более 0,8);
• гипертриглицеридемия и/или гиперхолестеринемия, и/или гипоальфахолестеринемия (ХС ЛПНП > 3,36 ммоль/л, ХС ЛПВП<0,95ммоль/л, триглицериды >2,0 ммоль/л);
• нарушение толерантности к глюкозе (уровень глюкозы через 2 ч после проведения перорального теста толерантности к глюкозе 7,8–10 ммоль/л).

Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ "Statistica 5". Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений. Достоверность различий оценивали по критерию Wilcaxon. Уровень значимости считали достоверным при p<0,05.

Результаты Исходно все пациенты имели ожирение (средняя масса тела 111,5±5,4 кг; ИМТ 36,9±1,3 кг/м²) по абдоминальному типу (ОТ/ОБ 0,98±0,02), повышенный уровень глюкозы натощак (5,9±0,1 ммоль/л) и нарушенную толерантность к глюкозе. У всех больных, включенных в исследование, выявлялся повышенный уровень общего ХС (6,3±0,2 ммоль/л) и неблагоприятные изменения в липидном спектре в виде снижения уровня ХС ЛПВП (0,94±0,05 ммоль/л) и повышения уровня ХС ЛПНП (4,4±0,1 ммоль/л), уровень ТГ значимо не отличался от нормы (1,9±0,1 ммоль/л). До лечения средние показатели САД днем составляли 146,0±2,8 мм рт. ст., ночью 130,0±3,6 мм рт. ст., за сутки 140,5±2,9 мм рт. ст., средние значения ДАД составляли днем 96,0±2,3 мм рт. ст., ночью 80,0±2,6 мм рт. ст., за сутки 90,0±2,1 мм рт. ст.

Через 12 нед приема ксеникала на фоне снижения массы тела (105,0±3,2 кг) отмечено достоверное снижение концентрации общего ХС (5,4±0,2 ммоль/л, p<0,001), увеличение уровня ХС ЛПВП (1,22±0,08 ммоль/л, p=0,02) и снижение уровня ХС ЛПНП (3,4±0,1 ммоль/л), а также тенденция к снижению уровня глюкозы натощак (5,4±0,1 ммоль/л, p=0,05). К этому же сроку отмечены и явные признаки улучшения субъективного состояния (общего самочувствия, настроения).

Через 24 нед терапии ксеникалом отмечено достоверное снижение массы тела (102,7±5 кг, p< 0,001) и ИМТ (33,6±1,3 кг/м², p<0,001). После окончания терапии появилась тенденция к снижению ТГ (1,30±0,08 ммоль/л, p=0,05) и достоверно снизился уровень глюкозы натощак (5,2±0,2 ммоль/л). Кроме этого, через 24 нед сохранились достоверные положительные изменения в липидном спектре, отмеченные через 3 мес терапии (см. таблицу). Полученные результаты свидетельствуют о существенном улучшении липидного метаболизма под влиянием терапии ксеникалом у больных АГ с сопутствующим МС. Также зарегистрировано достоверное снижение среднесуточного, ночного и дневного САД и ДАД после 6-месячной терапии ксеникалом (среднее САД 124,0±2,7 мм рт. ст., p<0,01; среднее ДАД 77,0±0,9 мм рт. ст., p<0,01, см. таблицу). Гипотензивный эффект препарата сопровождался выраженным улучшением клинического состояния больных. Нами отмечена хорошая переносимость ксеникала, побочных эффектов не зарегистрировано ни у одного пациента.

Обсуждение В результате приема ксеникала на протяжении 24 нед масса тела снизилась в среднем на 10 кг, что сопровождалось достоверным снижением как САД, так и ДАД в дневное и ночное время. Наши результаты в отношении снижения уровня АД вполне согласуются с исследованиями, проведенными в США по изучению эффективности и безопасности ксеникала [4]. А результаты исследований TOMHS показали, что уменьшение массы тела в среднем на 4,5 кг приводило к снижению САД на 9,1 мм рт. ст., а ДАД на 8,6 мм рт. ст. [5].

В нашем исследовании снижению массы тела сопутствовало улучшение показателей липидного обмена. Достоверно снизился уровень холестерина ЛПНП, повысился уровень ЛПВП и отмечалась тенденция к снижению ТГ. Необходимо отметить, что ксеникал обладает собственным дополнительным гиполипидемическим действием. В результате ингибирования 30% липаз уменьшается количество свободных жирных кислот в кишечнике, что препятствует растворимости и всасыванию холестерина. Уровень холестерина при приеме ксеникала снижается в большей степени, чем этого можно было бы ожидать только от снижения массы тела [6]. Благодаря этому свойству ксеникал может служить средством профилактики прогрессирования дислипидемии и развития атеросклероза у больных МС.

Прием ксеникала в нашем исследовании привел также к достоверному снижению уровня глюкозы в плазме натощак. По данным литературы известно, что он способствует также снижению ИР и повышению толерантности к углеводам, таким образом, снижая риск развития СД типа 2.

Безопасность ксеникала обусловлена его высокой селективностью и отсутствием системного действия. Ксеникал практически не всасывается в кровь и почти полностью до 97% выводится с калом, причем 83% в неизмененном виде.

Из нежелательных явлений в нашем исследовании у пациентов наблюдали только стеаторею, которая, как известно, возникает лишь при превышении приема жиров с пищей более 30%. Стеаторея являлась своеобразным "индикатором" излишнего потребления жиров, и это помогало пациентам самостоятельно корригировать диету.

Высокая периферическая селективность ксеникала, отсутствие системного действия и серьезных побочных эффектов, достаточное уменьшение массы тела, которое сопровождается снижением АД и значительным улучшением липидного и углеводного обмена, являющихся серьезными факторами сердечно-сосудистого риска, дает основание рекомендовать ксеникал для применения в кардиологической практике. Ксеникал может также успешно применяться для профилактики развития МС у здоровых лиц с избыточной массой тела.

Выводы

1. Прием ксеникала способствует уменьшению массы тела, которое сопровождается достоверным снижением уровня САД и ДАД у больных мягкой умеренной АГ и МС.
2. При длительном приеме ксеникала наблюдаются снижение холестерина, ЛПНП, ЛПВП, тенденция к снижению ТГ у больных МС.
3. На фоне приема ксеникала у больных МС достоверно снижается уровень глюкозы натощак.
4. Ксеникал является средством профилактики прогрессирования АГ, развития атеросклероза и СД типа 2 у больных МС.
5. Ксеникал может применяться с целью профилактики развития МС у лиц с избыточной массой тела и наследственной предрасположенностью к развитию СД типа 2, АГ и ИБС.

Литература

1. Seidell JC, Flegall KM. Br Med Bull 1997; 53: 238–52.
2. Vannitaline TB. Body weight, morbidity and longevity. In: Bjorntorp P, Brodoff BN, eds. Obecity. Philadelphia: Jb Lippincot Company, 1992; 361–9.
3. Van-Gaal LF, Broom JI, Enzi G et al. Eur J Clin Pharmacol. In Press.
4. Sjostrem L, Rissanen A, Andersen T et al. Lancet 1998; 352: 167–72.
5. Grimn RH Jr, Grandits GA, Cutler JA et al. Circulation 1995; 91: 698–706.
6. Guy-Grand B, Crepaldi G, Lefebvre P, Apelbaum M, Gries A, Turner P. Lancet 1989; 2: 1142–5.

Сайт-первоисточник