Лечение инфекции helicobacter у пациентов c язвенной болезнью в условиях поликлиники

Цели. Мы попытались проверить правильность этого подхода и осуществимость лечения четырьмя препаратами в условиях поликлиники.

Методы. Для нерандомизированного интервенционного исследования произвольно выбран 51 больной с диагностированной ранее язвенной болезнью. Все пациенты должны были амбулаторно пройти курс семидневной тетратерапии (терапии четырьмя препаратами) — ланзопразол, коллоидный субцитрат висмута, тетрациклин и метранидазол. Результаты исследования проверялись следующим образом: 1) эндоскопическое подтверждение излечения инфекции, 2) результаты серологии вначале исследования и через 6 месяцев после окончания терапии, 3) качество жизни вначале исследования, через 6 недель после окончания терапии и через 6 месяцев, 4) желудочные симптомы вначале исследования, через 6 недель после окончания терапии и через 6 месяцев, 5) медикаментозное лечение вначале исследования и через 6 месяцев после окончания терапии.

Результаты. Лечение четырьмя препаратами хорошо переносилось больными, и никому из них курс не был отменен. Успешность лечения, согласно анализа результатов, составила 48/51 (94%. 95%, ДИ 87—100%), успешность лечения с учетом только случаев полного соблюдения курса (per protocol cure rate) составила 48/49 (98%, 95%, ДИ 94―100%). 45/50 (90%) имели положительные результаты серологии вначале исследования. Титры антител IgG уменьшились 40% в 95,2% случаев. Качество жизни заметно улучшилось после лечения, уменьшилось проявление желудочных симптомов, а также количество принимаемых медикаментов.

Выводы. Рекомендовать терапевтам выявление больных, ранее страдавших язвенной болезнью и регулярно принимающих супрессивные средства, и назначение им курса лечения от инфекции helicobacter pylori. С помощью этого подхода можно вылечить практически всех больных, повысить качество их жизни и сэкономить средства. Терапия четырьмя препаратами одинаково эффективна в амбулаторных и стационарных условиях. Серологическое обследование перед началом лечения потенциально полезно для выявления пациентов, которые действительно имеют инфекцию helicobacter pylori. Кроме того, серология — это также легкий и доступный метод контроля эффективности лечения в условиях поликлиники.

Введение

Инфекция helicobacter pyloriявляется главным причинным агентом при пептической язвенной болезни. Лечение этой инфекции предупреждает рецидивы язвы, поэтому противомикробная терапия является обязательной¹². Частота заболеваемости язвой имеет тенденцию к снижению в развитых странах. В то же время, существует большая группа пациентов, у которых язву обнаружено ранее — 5-20 лет назад и которых лечили традиционными методами3. У них отсутствуют симптомы язвы, наблюдавшиеся раньше, но они надлежащим образом не обследованы. Принято считать, что язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки — это хроническое рецидивирующее заболевание на всю жизнь и, что риск рецидива и осложнений не снижается со временем, разве что пациенты проходят курс лечения от инфекции helicobacter pylori.^3-6 То же касается и больных язвой желудка⁷. Теоретически, пациентов, ранее страдавших от проявлений язвенной болезни, можно излечить противомикробными препаратами без предварительного анализа на наличие у них инфекции helicobacter pylori.^3,8

Поэтому, врач-терапевт должен выявить таких пациентов (эпидемиологическое обследование) и назначить им лечение¹⁰. На сегодняшний день в Нидерландах этим занимаются буквально единицы терапевтов. Для излечения этой инфекционной болезни необходима самая эффективная терапия. Однако, данные о методах лечения helicobacter pylori почти полностью основаны на пациентах больниц, а не поликлиник. Терапия с помощью четырех препаратов оказывается самой эффективной: она получила хорошую оценку у пациентов голландских больниц^12,14. Некоторые считают, что она слишком сложна для применения в амбулаторных условиях, где ее можно заменить более простыми, и, соответственно, менее эффективными методами¹⁹.

В рамках нашего проспективного исследования врачи общей практики выявили пациентов, ранее страдавших язвенной болезнью, и назначили им семидневный курс лечения четырьмя препаратами. Цель исследования: оценить эффективность и переносимость семидневного курса лечения четырьмя препаратами пациентов с язвой в амбулаторных условиях и определить необходимость в проведении серологического обследования перед лечением и после него.

Пациенты и методы

В течение года десять врачей общей практики произвольным образом выбрали по пять пациентов, ранее страдавших язвенной болезнью, что документально подтверждалось результатами эндоскопии или радиографии. Все пациенты продолжали прием препаратов для подавления кислотности. Из исследования были исключены больные возрастом моложе 18 и старше 75 лет, и пациенты, в амбулаторной карте которых было зафиксировано, что язва вызвана применением аспирина или нестероидных противовоспалительных средств. Также исключили лиц, принимавших антибиотики для лечения других болезней в период 30 дней до включения в группу и больных, у которых зафиксирована аллергия на препараты, применяемые в терапии четырьмя препаратами. Получено устное и письменное согласие каждого больного на проведение курса лечения.

Медикаментозное лечение

Без предварительного подтверждения инфицирования helicobacter pylori всех больных лечили ланзопразолом (30 мг два раза в день, дни 1-10), коллоидным субцитратом висмута (120 мг четыре раза в день, дни 4-10), тетра циклином (500 мг четыре раза в день, дни 4-10) и метронидазолом (500 мг трижды в день, дни 4-10). Поскольку успешность лечения во многом зависит от соблюдения пациентом предписаний врача, 20 всех больных убедили, что при соблюдении 7-дневного курса лечения четырьмя препаратами его эффективность очень высока и, более того, рецидивы маловероятны. Пациентов также спросили, чему они отдают предпочтение: продолжению хронического лечения медикаментами, подавляющими кислотность, или однонедельной терапии четырьмя препаратами. Кроме того, каждому пациенту выдали распечатанные рекомендации врача и график приема препаратов. Пациентов предупредили о возможных побочных эффектах и попросили заполнить стандартную анкету о побочных эффектах и переносимости медикаментов²¹. После окончания лечения, оставшиеся таблетки были посчитаны  и таким образом проконтролировано соблюдение предписаний врача.

Контроль

Через 6 недель после окончания лечения всем пациентам проведена эндоскопия. Излечение считали доказанным в случаях helicobacter pylori-отрицательныхвосьми биопсий. Долгосрочная частота рецидивов равна 0, если суммарный результат всех этих отдельных тестов отрицательный.

До лечения и через 6 месяцев после его окончания у больных взяли образцы крови. Для быстрого распознавания антител helicobacter pylori в сыворотке на исходном образце была использована качественная реакция латекс-агглютинации (Pyloriset Dry^®, Orion diagnostica, Espoo, Finland)²². В конце этого периода сохраненная исходная сыворотка и взятая через 6 месяцев сыворотка были вместе обработаны одним и тем же набором ELISA, чтобы минимизировать погрешность результатов биологического исследования. Мы использовали Pyloriset IgG^® (Orion diagnostica, Espoo, Finland), апробированный нами в ранних исследованиях²³. Снижение титра на 40% соответствовало чувствительности 100% и специфичности 100%, по сравнению с эндоскопией и дыхательным тестом в большой группе из 794 пациентов²⁴. Уровень серологической конверсии составил 300.

Анкеты

Анкеты COOP/WONCA оценивают семь областей функционального здоровья человека: физическую активность, ощущения, каждодневную деятельность, социальную активность, изменения в состоянии здоровья, общее самочувствие и боль^25-27. По каждой области ставится только один вопрос, ответ на который измеряется по пятибалльной шкале — для иллюстрации в анкете нарисована пиктограмма. Бал подсчитывается для каждой таблицы отдельно. Пациентов попросили заполнить эти таблицы до лечения, через 6 недель и через 6 месяцев после него. Для того, чтобы получить более подробную картину жалоб со стороны ЖКТ пациентов до лечения, через 6 недель и через 6 месяцев после него, был также составлен список желудочных симптомов (боль в эпигастральной области: в течение дня и ночная боль, боль после приема пищи; тошнота, изжога, неприятный запах изо рта, вздутие живота, рвота, чувство быстрого насыщения).

Статистика

Результаты анкетирования по таблицам COOP/WONCA и спискам желудочных симптомов были проанализированы с помощью алгоритма PROC MIXED программы SAS (Система статистического анализа) версии 6.¹¹ с использованием анализа повторных измерений постоянных эффектов для результатов первого анкетирования и двух последующих²⁸.

Результаты

В исследовании принял участие 51 пациент с язвенной болезнью. Средний возраст больных ― 51 год (от 25,8 до 69,6 лет). 34 из них (67%) были мужчины, 28 из которых (55%) ― курильщики. У 34 больных обнаружена язва двенадцатиперстной кишки, у 13 язва желудка и в 4 случаях оба заболевания. Диагноз установлен с помощью эндоскопии (п = 24), приема взвеси сульфата бария (п = 12) или обоих методов (п = 15). В среднем период от первого проявления болезни до лечения составил 16,7 лет (от 1 до 40 лет). У восьми больных (16%) в прошлом наблюдалось кровотечение желудочной язвы, у двух (4%) — перфорация язвы и девять (18%) перенесли операцию на желудке. Все больные смогли пройти полный курс лечения. Они отлично соблюдали предписания врача, а во время проверки количества оставшихся таблеток через 6 недель после лечения оказалось, что у 49 больных их не осталось. У одного пациента осталось 5 таблеток, у одного ― две таблетки, и у двух пациентов по одной таблетке, которые они забыли принять в течении курса. Двое больных принимали таблетки, но отказались делать эндоскопию, поэтому, мы не включили их в группу излеченных пациентов (хотя по результатам серологических исследований оба они выздоровели). У 48 пациентов результаты биопсии на helicobacter pylori отрицательны. Таким образом, успешность лечения составила 48/51 (94%, 95%, ДИ 87 %100%), успешность с учетом показателя эффектив% ности лечения у больных, которые полностью выполнили условия протокола исследования и завершили исследова% ние (per protocol cure rate) составила 48/49 (98%, 95%, ДИ 94-100%).

Побочное действие

Получены данные по побочным эффектам лечения у 49 пациентов. Девятеро из них (18%) выбрали категорию А (никаких побочных эффектов), 28 (57%) выбрали В (легкое побочное действие), четверо (8%) указали на С (умеренное побочное действие) и 8 (16%) указали на категорию D (сильное побочное действие, неработоспособен), однако никто не выбрал категории Е (сильное побочное действие, прерывание лечения на ранней стадии). Наиболее распространенным побочным действием было искажение вкусовых ощущений (41%), диарея (46%) и сонливость (41%), но, ни один из этих эффектов не привел к вынужденному прекращению лечения.

Серология

Пробы крови были взяты у 51 больного до лечения и у 48 пациентов через 6 месяцев после окончания лечения. Оказалось, что только у 42/51 (80%) из них результат скрининг-теста с латексом был позитивным до начала лечения, но у 45 из 50 позитивным оказался результат серологического анализа ELISA (у одного пациента взяли слишком мало крови, чтобы достоверно провести этот анализ). У пятерых результат двух анализов был негативным. У четверых из них состояние умеренно улучшилось после лечения, но у одного желудочные симптомы рецидивировали через 6 месяцев. Однако никому из этих пациентов не понадобилось возобновлять прием кислотоподавляющих препаратов 6 месяцев спустя. Сывороточные пары были получены из 47/51 больного (92%). Из тех, у кого инфекцию обнаружено до начала лечения, у 40/42 титр снизился на более, чем 40% (95,2%), у 38 на более, чем 50% (90,5%) и у 35 на более, чем 60% (83,3%) через 6 месяцев. У двух пациентов, отказавшихся от эндоскопии, тоже наблюдалось значительное снижение титра: у одного — от 12 800 до 2000 (-84%), у другого ― более, чем на 73% (от 1100 до меньше 300). Оба они, несомненно, излечились. У единственного пациента, которого не удалось вылечить, титр повысился на 12,5% (от 1600 до 1800) через 6 месяцев.

Анкеты

48 пациентов сдали заполненные анкеты COOP/WONCA до начала лечения, 46 — через 6 недель после лечения и 45 — через 6 месяцев. Проводился анализ только тех больных, которые сдали все три анкеты. Средние результаты со стандартной ошибкой по каждой категории COOP/WONCA представлены в таблице 1. Категории «социальная активность» (1,4), и «каждодневная деятельность» (1,9) имеют низкие показатели до лечения, в то время как у категорий «боль» (2,6) и «общее самочувствие» (3,1) они высокие.

Таблица 1. Результаты анкетирования COOP/WONCA

Значительное улучшение наблюдалось в категориях «изменения в состоянии здоровья» и «боль» (Р 0,001), «ощущения» и «общее самочувствие» (Р 0,01). В категориях «физическое состояние» и «социальная активность» значительных изменений не обнаружено. Данные в таблице 1 показывают, что основное улучшение функционального здоровья пациентов наступило вскоре после начала применения противомикробной терапии и, что более важно, оно длится на протяжении полгода после ее окончания.

Желудочные симптомы

В таблице 2 приведено процентное соотношение больных, имевших жалобы до начала лечения, через 6 недель и через 6 месяцев после его окончания. Вначале более 50% пациентов страдали от боли в эпигастральной области на протяжении дня, от изжоги, вздутия живота и отрыжки; 45% — от боли в эпигастральной области ночью и 35% — от боли в желудке после приема пищи. Почти во всех категориях зафиксировано снижение симптомов, кроме тошноты, неприятного запаха изо рта и рвоты. Спустя 6 месяцев после окончания лечения (по сравнению с исходными данными) только 19% больных продолжали жаловаться на боль в желудке на протяжении дня (Р 0,001), 11% — на ночную боль в желудке (Р 0,001) и 14% — на боль после приема пищи (Р 0,01). Значительное улучшение наблюдалось с изжогой (Р 0,001), вздутием живота (Р 0,001), быстрым чувством насыщения (Р 0,001) и отрыжкой (Р 0,01).

Таблица 2. Количество и процентное соотношение пациентов с желудочными симптомами до лечения, 6 недель после лечения и 6 месяцев после лечения

Применение медикаментов

В силу проявления вышеуказанных симптомов, до лечения все пациенты регулярно принимали средства, снижающие кислотность. 44 больных, принимали антагонисты рецептора гистамина-2 и 7 пациентов — ингибиторы протонового насоса. Кроме этого, семеро пациентов также принимали антацидные средства. Спустя 6 месяцев применение этих препаратов значительно сократилось. Из 50 всего двое больных продолжали принимать антагонисты рецептора гистамина-2 (4%), двое больных ―  ингибиторы протонового насоса (4%) и еще двое ― антациды для контроля над желудочными симптомами. Один больной переехал на новое место жительства и нам ничего неизвестно о его состоянии.

Обсуждение

Результаты нашего исследования позволяют сделать вывод о необходимости рекомендовать терапевтам выявлять больных, ранее страдавших язвенной болезнью и регулярно принимающих средства, подавляющие кислотность, и назначать им курс лечения от инфекции helicobacter pylori.

Язвенная болезнь желудка имеет высокий уровень смертности²⁹. Врачи часто недооценивают важность терапии антибиотиками в лечении больных язвой желудка^10,30,31, а лечению инфекции helicobacter pylori в условиях поликлиники пока уделено мало внимания^10,30,32,35. Недавнее исследование, проведенное в Англии, показало, что всего 30% пациентов, у которых ранее обнаружено язвенную болезнь, проходят терапию антибиотиками¹⁰. Hippisley-CoxJ. с соавторами считают, что борьба с инфекцией helicobacter pylori в условиях поликлиники сможет оправдать затраты³⁶. С помощью данного проспективного нерандомизированного интервенционного исследования, в котором приняли участие больные, у которых ранее обнаружена и подтверждена язвенная болезнь, мы продемонстрировали, что успешное лечение инфекции четырьмя препаратами в амбулаторных условиях вполне осуществимо. Побочные эффекты терапии не настолько серьезны, чтобы больные нуждались в госпитализации. Лечение с помощью четырех препаратов оказалось эффективным практически во всех случаях и привело к улучшению качество жизни пациентов.

Эффективность данного лечения оказалась высокой, и сравнимой с эффективностью стационарного лечения в Нидерландах^15,17 и других странах^37,42. Такой  результат позволяет говорить о том, что нет необходимости в проведении контрольных анализов после лечения, что очень удобно в условиях поликлиники. Терапия эффективна и в случае чувствительного к метронидазолу штамма^15,43, и в случае штамма, резистентного к препарату. Поэтому для врача вопрос о резистентности вообще снимается — это еще одно преимущество предложенной нами терапии. Даже если она окажется неэффективной, существует запасной вариант — курс лечения с применением кларитромицина. В рамках этого исследования мы предварительно не собирали данных о противомикробной резистентности, но известно, что частота резистентности к метронидазолу составляет 15-20% в нашем регионе⁴⁴. Единственный пациент, которого не удалось вылечить, прошел второй 10-дневный курс лечения (ланзопразол, амоксицилин и кларитромицин) и был излечен.

Благодаря высокой вероятности излечения контрольный анализ на наличие инфекции кажется лишним, однако его стоит провести, если у пациента наблюдается рецидив симптоматики язвы. У больных, принявших участие в этом исследовании, в прошлом была обнаружена язвенная болезнь желудка или/и двенадцатиперстной кишки. Все они принимали препараты, снижающие кислотность и, как показало анкетирование, страдали от рецидивирующих симптомов. Но, поскольку, они болели уже на протяжении многих лет, они даже не посещали врача с жалобами на эти симптомы.

Таким образом, они регулярно принимали кислотоподавляющие средства и смирились с проявлениями болезни. Такие больные охотно соглашаются пройти экспериментальный курс лечения и старательно соблюдают указания врача. У четверых пациентов с отрицательным латексным тестом и положительным анализом ETISA латексный тест, вероятно, оказался неправдивым. У пяти и латексный тест, и анализ ETISA с самого начала были отрицательными — возможно, у них и не было инфекции, а возможно, что тесты показали неправильный результат. Предсказательная ценность серологии не высокая, ввиду широко распространенной инфекции среди данной категории пациентов.

Поэтому, тест латексного скрининга имеет малую ценность по сравнению с анализом ELISA. Если бы мы полагались на результаты анализа ELISA при выборе пациентов для лечения, пятеро больных (10%) получили бы другое лечение. Prach и соавторы обнаружили, что из 145 больных язвой двенадцатиперстной кишки, получающих долгосрочное лечение Г2-антагонистами, 11,7% оказываются helicobacter pylori-отрицательными, что близко к нашим 10%. Таким образом, ELISA может использоваться для выбора пациентов и исключения лечения антибиотиками в малых подгруппах больных, у которых ранее обнаружена язвенная болезнь.

Однако, затраты на серологию для всей группы пациентов должны быть взвешены, ввиду действительно малого количества (10%) случаев, которые, вероятно, не нуждаются в лечении. Анализ результатов наших исследований позволяет предположить, что врачи действительно могут лечить пациентов с ранее обнаруженной язвенной болезнью без предварительных серологических исследований^8,9.

После окончания терапии четырьмя препаратами качество жизни пациентов улучшилось во многих аспектах, количество желудочно-кишечных симптомов уменьшилось, снизилась и необходимость медикаментозного лечения. Эти данные позволяют считать, что лечение пациентов с язвенной болезнью в условиях поликлиники можно считать целесообразным, поскольку оно заметно улучшает их качество жизни. Пока остается неизвестным, повлияет ли знание результатов лечения на поведение больных относительно приема лекарств. Серология — единственный метод, который врач может применить индивидуально. Он объективен, относительно дешев и безвреден для пациента.

Уменьшение титров антител, а не серологическая конверсия скорее является критерием успешного лечения. Доказано, что уменьшение титров на 40% в течении 6 месяцев свидетельствует об излечении инфекции со специфичностью 100%.^6,24 В нашем исследовании такое уменьшение произошло у 40/42 больных (95,2%). В последнее время обнаружено, что у некоторых пациентов, излеченных от инфекции helicobacter pylori, появились признаки желудочно-пищеводной рефлюксной болезни46. Это явление получило несколько объяснений48. Но мы пока не можем это подтвердить. По нашим данным, 60% страдали от изжоги перед лечением, и только 25% — через полгода после него. О том, что рефлюксная болезнь не могла возникнуть у вылеченных пациентов, как новая проблема свидетельствует и то, что пациенты стали принимать намного меньше лекарственных препаратов, поскольку в них пропала необходимость.

С помощью данного исследования мы попытались показать, что врачи общей практики должны выявлять больных с ранее диагностированной язвенной болезнью, которые регулярно принимают противокислотные препараты, и назначать им противомикробное лечение. Терапия с применением четырех препаратов оказалась высокоэффективной и хорошо переносимой пациентами и может назначаться врачом общей практики в амбулаторных условиях. Поскольку инфекция helicobacter pylori очень распространена среди данной категории пациентов, лечение можно назначать без предварительного анализа. Хорошей альтернативой серологическому тесту является анализ ELISA: при снижении титров антител на 40% и более в IgG-ELISA (Pyloriset IgG^®) лечение можно считать успешным.

Jonathan YL Lai, Wim JC de Grauw and Wink A de Boer
Department of General Practice and Social Medicine, University of Nijmegen, Nijmegen and a Department of Internal Medicine, Sint Anna Hospital, Oss, The Netherlands. Correspondence to: DrWAde Boer. Sint Anna Hospital, Department of Internal Medicine, Postbus 10, 5340 BE OSS, The Netherlands.

Литература

1. Walsh J.H., Peterson W.L. The treatment of Helicobacter pylori infection in the management of peptic ulcer disease. NEnglJMed 1995; 33: 984-991.
2. Soil A.H. Consensus statement. Medical treatment of peptic ulcer disease. Practice guidelines. JAMA 1996; 275: 622-629.
3. Neil G.A. et al. Do ulcers burn out or burn on? Managing duodenal ulcer diathesis in the Helicobacter pylori era. AmJ Gastroenterol 1997; 92: 387-392.
4. Hopkins R.J., Girardi L.S., Turney E.A. Relationship between Helicobacter pylori eradication and reduced duodenal and gastric ulcer recurrence: a review. Gastroenterology 1996; 110: 1244-1252.
5. Lerang F., Mourn B., Ragnhildstveit E. et al. A comparison between omeprazole-based triple therapy and bismuth based triple therapy for the treatment of Helicobacter pylori infection: a prospective randomized 1-yr followup study. AmJ Gastroenterol 1997; 92: 653-658.
6. Lai JYL, de Boer WA, Driessen WMM, Geuskens LM. Long-term follow-up after cure of Я pylori infection with 4 days of quadruple therapy. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 645-650.
7. Axon ATR, O'Morain CA, Bardhan KD et al. Randomised double blind contolled study of recurrence of gastric ulcer after treatment for eradication of Helicobacter pylori. Br MedJ 1997; 314: 565-568.
8. McCort JT, Fendrick AM. Management of patients with known duodenal ulcer disease but unknown Helicobacter pylori status: a decision analysis. Gut 1996; 39(suppl 2): A22.
9. Fendrick AM, McCort JT, Bloom BS. Clinical and economic effects of immediate Helicobacter eradication for patients with documented peptic ulcer disease but unknown Helicobacter pylori status. Gut 1996; 39(suppl 2): A31.
10. Bodger K, Daly MJ, Heatley RV. Prescribing patterns for dyspepsia in primary care: a prospective study of selected general practitioners. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 889-895.
11. de Boer WA, Tytgat GNJ. The best therapy for Helicobacter pylori infection. Should efficacy or side effect profile determine our choice? ScandJ Gastroenterol 1995; 30: 401-407.
12. van der Hulst RWM, Keller JJ, Rauws EAJ, Tytgat GNJ. Treatment of Helicobacter pylori infection in humans: a review of the world literature. Helicobacter 1996; 1: 6-19.
13. Treiber G The influence of drug dosage on Helicobacter pylori eradication: a cost-effectiveness analysis. AmJ Gastroenterol 1996; 91: 246-257.
14. Chiba N, Hunt RH. Bismuth, metronidazole and tetracycline and acid suppression in H pylori eradication: a meta-analysis. Gut 1996; 39(suppl2):A36-A37.
15. deBoerWA, Driessen WMM, JanszAR, Tytgat GNJ. Effect of acid suppression on efficacy of treatment for Helicobacter pylori. Lancet 1995; 345:817-820.
16. de Boer WA, Driessen WMM, Jansz AR, Tytgat GNJ. Quadruple therapy compared with dual therapy for eradication of Helicobacter pylori in ulcer patients. EurJ Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 1189-1194.
17. de Boer WA, van Etten RJXM, LaiJYL, Schneeberger PM, van de Wouw BAM, Driessen WMM. Effectiveness of quadruple therapy using lansoprazole instead of omeprazole in curing Helicobacter pylori infection. Helicobacter 1996; 1: 145-150.
18. Hackelsberger A, Malfertheiner P. A risk-benefit assessment of drugs used in the eradication of Helicobacter pylori infection. Drug Safety 1996; 15: 30-52.
19. Harris A, MisiewiczJJ, Hitting H. pylori for four (editorial). Lancet 1995; 345: 806-807.
20. de Boer WA. How to achieve a near 100- cure rate for Helicobacter pylori infection in peptic ulcer patients. JClin Gastroenterol 1996; 22: 313-316.
21. de Boer WA, Thys JC, Borody TJ, Graham DY, O'Morain C, Tytgat GNJ. Proposal for use of a standard side effect scoring system in studies exploring H. pylori treatment regimens. EurJ Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 641-643.
22. Lozniewski A, de KorwinJD, Conroy MC, Plenat F, Weber M. Evaluation of Pyloriset dry, a new rapid agglutination test for Helicobacter pylori antibody detection. / Gin Microbiol 1996; 34: 1773-1775.
23. van de Wouw BAM, de Boer WA, Jansz AR, Roymans RTJM, Staals APG Comparison of three commercially available enzyme-linked immunosorbent assays and biopsy dependent diagnosis for detecting H. pylori infection. / Gin Microbiol 1996; 34: 94-97.
24. Lerang F, HaugJB, Mourn В et al. Accuracy of IgG serology and other tests in confirming Helicobacter pylori eradication. ScandJ Gastroenterol 1998; 33: 710-715.
25. van Weel C, Kohnig-Zahn C, Touw-Otten FWMM, van Duijn NP, Meyboom-de Jong B. Measuring Functional Health Status with the COOP/WONCA Charts: a Manual. Groningen: Noordelijke Centrum voor Gezondheidsvraagstukken (NCG)/Northern Centre of Health Care Research (NCH)
26. Nelson EC, Wasson JJ, KirkJ et al. Assessment of function in routine clinical practice. Description of the COOP Chart method and preliminary findings. / Chron Dis 1987; 40(suppl 1): 55S-64S.
27. Nelson EC, Landgraf JM, Hays RD et al. The COOP Function Charts. A system to measure patient function in physicians office. In: Classification Committee of WONCA. Functional status in primary care. New York Springer, 1990.
28. SAS Procedure Guide, Version 6. 3rd edn. Cary, NC: SAS Institute Inc., 1990.
29. Sonnenberg A, Everhart JE. Health impact of peptic ulcer in the United States. Am J Gastroenterol 1997; 92: 614-620.
30. PenstonJG, Mistry KR. Eradication of Helicobacter pylori in general practice. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 139-145.
31. Fendrick AM, Hirth RA, Chernew ME. Differences between generalist and specialist physicians regarding Helicobacter pylori and peptic ulcer disease. Am J Gastroenterol 1996; 91: 1544-1548.
32. Delaney ВС. Role of Helicobacter pylori in gastrointestinal disease: implications for primary care of a revolution in management of dyspepsia. Br J Gen Pract 1995; 45: 489-494.
33. Hobbs FDR, Delaney ВС, Rowsby M, KenkreJE. Effect of Helicobacter eradication therapy on dyspeptic symptoms in primary care. Fam Pract 1996; 13: 225-228.
34. Ryder SD, O'Reilly S, Miller RJ, Ross J, Jacyna MR, Levi AJ. Long term acid suppressing treatment in general practice. BrMedJ 1994; 308: 827-830.
35. Rosengren H, Poison RJ. The role of screening for Helicobacter pylori in patients with duodenal ulceration in the primary health care setting. BrJ Gen Pract 1996; 46: 177-179.
36. Hippisley-Cox J, Pringle M. A pilot study of a randomized controlled trial of pragmatic eradication of Helicobacter pylori in primary care. BrJ Gen Pract 1997; 47: 375-377.
37. Kung NNS, SungJJY, Yuen NWF et al. Anti-Helicobacter pylori treatment in bleeding ulcers: randomized controlled trial comparing 2-day versus 7-day bismuth quadruple therapy. Am J Gastroenterol 1997; 92: 438-441.
38. Hosking SW, Ling TKW, Yung MY et al. Randomised controlled trial of short term treatment to eradicate H pylori in patients with duodenal ulcer. BrMedJ 1992; 305: 502-504.
39. Hosking SW, Ling TKW, Chung SCS et al. Duodenal ulcer healing by eradication of Я pylori without anti-acid treatment. Randomised controlled trial. Lancet 1994; 343: 508-510.
40. SungJJY, Leung VKS, Chung SCS et al. Triple therapy with sucralfate, tetracycline and metronidazole for Helicobacter associated duodenal ulcers. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1424-1427.
41. Vautier G, Scott BB. A one week quadruple eradication regimen for Helicobacter pylori in routine clinical practice. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 107-108.
42. Bolin TD, Korman MG, EngelmanJL, Nicholson FB. Lansoprazole and bismuth triple therapy in the eradication of Helicobacter pylori. Gastroenterology 1997; 112: A76.
43. de Boer WA, Tytgat GNJ. How to treat H pylori infection. Should treatment strategies be based on testing bacterial susceptibility? A personal viewpoint. EurJ Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 709-716.
44. van Zwet AA, de Boer WA, Schneeberger PM, WeelJ, Jansz AR, ThysJC. Prevalence of primary Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarithromycin in The Netherlands. EurJClin Microb Infect Dis 1996; 15: 861-864.
45. Prach AT, Senior BW, Hopwood D, McBride PDP, Kerr MA, Murray FE. Helicobacter pylori infection status in relation to antibiotic and non-steroidal prescribing in patients on maintenance treatment for chronic duodenal ulcer. EurJ Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 251-256.
46. LabenzJB, Tillenburg B, Peitz U, Borsch G Long-term consequences of Helicobacter pylori eradication: clinical aspects. ScandJ Gastroenterol 1996; 31(suppl 215): 111-115.
47. Sacca N, De Medici A, Rodina S, Giglio A. Reflux oesofagitis: a complication of Helicobacter pylori eradication therapy. Gut 1996; 39 (suppl3):A35.
48. Tytgat GNJ. Role of Helicobacter pylori infection in gastrooesophageal reflux disease. In Hunt RH, Tytgat GNJ (eds). Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure 1996. Kluwer: Dordrecht, 1996.