Новые подходы к диагностике и лечению множественной миеломы

Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) – парапротеинемический гемобластоз, относящийся к группе Ig-секретирующих В-клеточных лимфом.

Множественная миелома (ММ) – вторая по распространенности гематологическая опухоль, ее частота составляет 1% от всех злокачественных опухолей и 10% от всех гемобластозов. Заболевают ММ преимущественно пожилые люди (медиана возраста на момент установления диагноза – около 70 лет), лишь 5–10% пациентов моложе 40 лет. Распространенность в Европе и Америке по сведениям различных зарубежных авторов, колеблется от 3-5 до 7,5 случаев на 100 000 человек. При этом число заболевших увеличивается в старшей возрастной категории населения, достигая 20/100000 человек в год в возрасте 70–79 лет.

Субстратом опухоли при множественной миеломе являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Плазмоклеточная инфильтрация выявляется при исследовании костного мозга, при биопсии костей и мягких тканей. Поражение костного мозга может носить как очаговый, так и диффузный характер. При цитологическом исследовании костного мозга не представляется возможным определить какие-либо специфические отличия миеломных клеток от нормальных плазматических. Наиболее важными маркерами, по которым опухолевые миеломные клетки, вероятно, можно отличить от нормальных плазматических клеток костного мозга, являются экспрессия CD 138 в комбинации с высокой экспрессией CD 38 и отсутствием экспрессии CD 19 (CD 138+++, CD 38+++, CD 19-).

Одним из первых и наиболее частых симптомов заболевания являются боли в костях, которые отмечаются у 70% больных. Рентгенолочески поражение костной ткани проявляется в виде генерализованного остеопороза или множественных очагов остеолиза, патологических переломов. Остеодеструкции обнаруживаются в плоских костях (ребра, грудина, позвоночник, таз, череп), а также проксимальных эпифизах бедренных и плечевых костей. Нередко патологические переломы приводят к деформации грудной клетки, компрессии тел поясничных и грудных позвонков, что сопровождается синдромом сдавления корешков спинномозговых нервов, парезами или параличами. В случае, когда рентгенологические признаки поражения костей отсутствуют, при магнитно-резонансной томографии можно выявить очаги костной деструкции.

Рентгенологические изменения в костях не являются специфическими и позволяют только заподозрить ММ. В основе остеолитического процесса лежит усиление резорбции костной ткани, связанное с инфильтрацией миеломными клетками, повышением активности остеокластов и нарушением процесса ремоделирования кости. При ММ пролиферирующие в костном мозге опухолевые клетки, а также нормальные клетки и стромальные элементы в ответ на плазмоклеточную инфильтрацию секретируют остеокластактивирующие факторы, природа которых окончательно не выяснена. Они представляют собой гетерогенный класс различных лимфокинов TNF-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-6-рецептор.

Вследствие диффузной опухолевой инфильтрации костного мозга возможна миелосупрессия, у 60–80% больных ММ развивается нормохромная анемия. Ведущее место в патогенезе анемии занимает недостаточная продукция эритропоэтина. ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (TNF) и интерферон-γ способны подавлять эритропоэз как в условиях in vitro, так и in vivo, а ИЛ-1 и TNF подавляют также синтез эритропоэтина.

Для установления диагноза миеломной болезни необходимо получить морфологическое подтверждение плазмоклеточной природы опухоли и выявить продукт синтеза опухолевых клеток – парапротеин. При множественно-очаговых формах, когда диффузного поражения костного мозга нет, миелограмма может оставаться нормальной. В этой ситуации при наличии подозрений на плазмоцитому (остеолитические очаги, моноклональная гаммапатия) необходимо проводить повторные пункции костного мозга в разных участках (грудина, подвздошная кость); выполнять биопсии и пункции в местах остеолитических дефектов или костных опухолей.

Ведущее место в лечении больных множественной миеломой принадлежит химиотерапии (ХТ). Медиана выживаемости у нелеченных больных не превышала 6 мес. С введением в медицинскую практику мелфалана, циклофосфана, преднизолона прогноз улучшился. Хотя разброс результатов лечения по количеству положительных ответов (от 19% до 70%) и выживаемость (18-30 мес.) большой.

Современные принципы лечения больных ММ основываются на том, что у большинства больных миеломной болезнью установление диагноза должно служить показанием к началу химиотерапии. Необходимо отметить, что нарастание эффективности лечения больных множественной миеломой наблюдается при использовании программ ХТ, включающих не менее 4 препаратов. Вместе с тем, с каждым годом становится все более очевидным, что многие терапевтические проблемы с помощью химиопрепаратов не могут быть решены. Одним из перспективных направлений в этом плане может быть использование ингибитора протеосомы ― вещества, получившего название PS-341 или бортезомиб, а впоследствии – торговое название “велкейд” (дипептид борониковой кислоты).

В большом количестве исследований было показано, что бортезомиб, селективно и обратимо связывается с протеосомами и ингибирует деградацию внутриклеточных протеинов, прерывая тем самым взаимодействие опухолевых клеток с клетками стромы у больных ММ, что приводит к выраженному нарастанию апоптоза в патологических плазматических клетках. Добавление дексаметазона, алкерана, талидомида позволило увеличить общий ответ больных до 70%.

Сведения об усилении ангиогенеза в костном мозге больных множественной миеломой позволили предположить возможность использования в терапии этого заболевания такого антиангинального препарата как талидомид. Большинство исследований показало, что действие талидомида не ограничивается только антиангиогенным эффектом, препарат также способен индуцировать апоптоз опухолевых клеток, ингибировать экспрессию интерлейкина-6, фактора некроза опухоли (TNF-α), эндотелиального фактора роста сосудов, участвующих в регуляции пролиферации миеломных клеток.

Материалы и методы исследования

Исследования костного мозга и проведения иммуноцитохимических исследований мазков костного мозга и периферической крови больной проводились в иммуноцитохимическом отделе НИИ экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины. Результаты иммуногистохимического исследования правой подвздошной кости были проведены на базе патологоанатомического отделения Киевской городской онкологической больницы. Исследования интерлейкинов, цитокинов предоставлены лабораторией «Eurolab»; магнитно-резонансная томография позвоночника пациентки проведена в диагностическом центре «Медівіл». Стандартные клинико-лабораторные исследования с включеним общего анализа крови, подсчета миелограмм, исследования органов брюшной полости, биохимического исследования крови проведены на базе клинико-диагностической лаборатории Киевской городской клинической больницы № 9.

Результаты и их обсуждения

Пациентка П, 62 года, была госпитализирована в гематологическое отделение Киевской городской клинической больницы № 9 с жалобами на сухость во рту, тошноту, периодически рвоту, боль в правой ноге и невозможность ходить, повышение температуры тела до 38°С в течение дня, головокружение, слабость. Считала себя больной на протяжении месяца, когда впервые при подъеме в автобус, отметила появление резкой боли в правой ноге и невозможность передвигаться. Дальнейшее обследование с проведением биопсии и оперативного вмешательства в области крыла правой подвздошной кости проводилось в НИИ травматологи и ортопедии АМН Украины. В связи с изменениями в полученных исследованиях, а также получением патогистологического заключения биопсийного материала, взятого из крыла подвздошной кости, консультирована гематологом и переведена для дальнейшего лечения в гематологическое отделение. У пациентки наблюдалась бледность кожных покровов, периодическая рвота.

Данные анализа крови, биохимического исследования крови, анализа мочи и миелограммы приводятся в таблице.

Таблица

При проведении МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника установлены дегенеративно-дистрофические изменения на уровне L1-L2 , задняя медианная протрузия на уровне  L2-L3, L3-L4,  L4-L5, L5-S1, кольцевые протрузии.

Данные иммуноцитохимических исследований крови и костного мозга (положительные реакции на кислую фосфатазу, PAS-реакцию, наличие моноклональных антител CD138, CD38, отсутствие CD19) показали наличие у пациентки миеломной болезни. По результатам иммуногистохимии при биопсии крыла правой подвздошной кости установлен диагноз множественной миеломы (опухоль состоит из мелких и средних мономорфных плазматических клеток с обильной цитоплазмой, округлым эксцентрично расположенным ядром); выявлены положительные реакции с моноклональными антителами D45 (PD7I26), D38 (SPK32), D79a (JCB117), подтверждающие наличие плазмоцитомы.

При исследовании уровней интерлейкинов и цитокинов, обращали на себя внимание изменения такие показатели, как β2-микроглобулин – 9,62 мг/л, при норме от 0,8 до 1,8; С-реактивный белок – 130,1 мг/л, при норме до 10,0; интерлейкин-1-альфа – 0,59 пг/мл при норме от 10,0 до 50,0; интерлейкин-2 – 0,3 пг/мл, при норме 35,0-190,0; интерлейкин-8 – 79,92 пг/мл, при норме от 0 до 20,0; моноцитарно-хемотаксичный фактор – 385,3 пг/мл, при норме от 0 до 60,0; сосудисто-эндотелиальный фактор роста 119,07 пг/мл, при норме от 13,0 до 100,0, в то время, как уровень фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в пределах нормы – 7,88 пг/мл (от 5 до 30).

Таким образом, на основании вышеприведенных исследований, был установлен окончательный диагноз: множественная миелома, IIБ стадия, диффузно-очаговая форма, ХПН I ст., поражение костей позвоночника, черепа, подвздошных костей. Патологический перелом передней верхней ости крыла подвздошной кости. Плазмоцитома крыла подвздошной кости.

Учитывая распространенность патологического процесса, стадию заболевания, возраст пациентки, а также невозможность в будущем провести аутотрансплантацию костного мозга, было решено назначить курс химиотерапии с использованием велкейда в дозе 1,0 мг/м2, алкерана – 0,15 мг/м2, дексаметазона – 12 мг/кг, талидомида – 100 мг в сутки. Таких 4-дневных курсов терапии было проведено два с интервалом в 2 дня. По окончании курсов химиотерапии количество плазматических клеток в костном мозге составило 2,5%, в протеинограмме отсутствовал М-градиент и наблюдалось восстановление до нормальных величин других показателей (см. таблицу). В дальнейшем пациентке рекомендовано продолжать лечение талидомидом в комплексе с дексаметазоном на протяжении 6 дней и наблюдение гематологом в поликлинике.

На примере истории болезни данной пациентки и использование бортезомиба в комплексе с химиотерапией отмечен быстрый ответ, а значит и благоприятный прогноз в сравнении со стандартными схемами химиотерапии, где общий ответ возможен после трех или четырех курсов терапии. Известно, что во всем мире в настоящее время высокодозовая химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией рассматривается, как терапия первой линии у больных множественной миеломой моложе 60–65 лет, а как альтернатива хорошо зарекомендовали себя индукционные курсы химиотерапии с включением бортезомиба (велкейда) у нелеченных пациентов.

По данным зарубежных авторов при использовании таких схем терапии удалось получить положительный ответ у 95% пациентов на множественную миелому, причем у 1/3 из них была достигнута полная или хорошая частичная ремиссия. Использование велкейда в комбинации с алкераном, дексаметазоном и талидомидом повышает до 60% частоту достижения полных ремиссий и более чем на 24 месяца продолжительность ответа, а значит, может рассматриваться, как новый стандарт терапии пациентов с множественной миеломой, которым в дальнейшем не планируется аутотрансплантация.

Выводы

1. Считаем необходимым проведение диагностических исследований с выявлением уровней интерлейкинов, цитокинов для выбора адекватного курса химиотерапии и получения полных и стойких клинико-гематологических ремиссий.
2. Использование препарата Велкейд в комплексе с другими цитостатиками является новым стандартом индукционного курса химиотерапии.
3. Приведенный опыт лечения больных с множественной миеломой и использование велкейда и талидомида совпадает с данными клинических международных исследований.

¹Родионова И.А., ¹Скрипниченко С.В., ²Булавина В.П.

¹Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, кафедра внутренней медицины №3

²Киевская городская клиническая больница № 9