Цефопектам - интраабдоминальные инфекции

Антибактериальная терапия ИАИ – основные проблемы

На выбор препарата для терапии ИАИ влияет множество факторов, такие как тяжесть течения заболевания, локализация, распространенность и особенности течения процесса, этиология возбудителей и их резистентность к антимикробным препаратам, тип инфекции (внебольничная или нозокомиальная). Фармакокинетика и особенности антибактериального действия антибиотиков также являются важным фактором, который необходимо учитывать при подборе препарата. Летальность пациентов в критическом состоянии при неадекватной антибактериальной терапии в 2—3 раза выше, чем у больных, которым была назначена адекватная стартовая деэскалационная терапия (2). Именно поэтому существуют общие принципы, на которых основывается выбор препарата.

Отличительной особенностью ИАИ является полимикробная этиология в подавляющем большинстве случаев, с сочетанием различных грамотрицательных энтеробактерий (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов (Enterobacter spp., Acinetobacter spp., P. Aeruginosa,), отличающихся высокой резистентностью к антибиотикам (1). Энтерококки как возбудители ИАИ представляют собой отдельную клиническую проблему. Систематический обзор американского Общества Хирургических Инфекций 2002 г продемонстрировал относительно слабую чувствительность энтерококков к различным классам антибиотиков (аминогликозиды в сочетании с антианаэробными агентами, тикарциллин/клавулановая кислота, пиперациллин/тазобактам, цефокситин, цефуроксим или цефепим в сочетании с метронидазолом, азтреонам, клиндамицин, ципрофлоксацин в сочетании с метронидазолом, алатрофлоксацин, меропенем или биапенем (3). Для обеспечения активности в отношении обычных изолятов Enterococcus Fecalis требуется также включение в протокол терапии ингибиторов бета-лактамаз, продуцируемых возбудителями, резистентными к бета-лактамным антибиотикам. Стандарты предписывают в этих случаях назначение отдельных представителей класса карбапенемов (с осторожностью, для предотвращения развития полирезистентности) либо цефалоспоринов III поколения, поскольку эпидемиологические исследования по мониторингу антимикробной резистентности бактерий (SMART) 2002-2005г продемонстрировали, что отдельные представители цефалоспоринов III поколения, вслед за карбапенемами, лидируют в списке препаратов, к которым энтеробактерии демонстрируют 80-97% чувствительность (6-8).

Механизм действия комбинации цефоперазон-сульбактам

Следует отметить, что не все цефалоспорины III поколения обладают одинаковой эффективностью в отношении энтерококков. В частности, к цефтриаксону как наиболее распространенному представителю данного класса антибиотиков нечувствительны большинство штаммов энтерококков, включая и Enterococcus Fecalis, как наиболее частого возбудителя ИАИ. Механизм действия цефтриаксона заключается в нарушении синтеза пептидогликанов клеточной стенки микроорганизмов. Энтерококки являются значительно более чувствительными к другому цефалоспорину III поколения, цефоперазону, действующему на микроорганизмы путем угнетения синтеза мукопептидов клеточной мембраны и таким образом, воздействующему на бактерии в стадии активной мультипликации. К цефоперазону чувствительны также большинство других возбудителей ИАИ, таких как Escherichia coli, Acinetobacter baumani, Klebsiella pneumoniae и Enterobacter cloacae.

Изучение бактериальной флоры желчного пузыря, а также ее резистентности к антибиотикам у 92 пациентов Центра заболеваний желчевыводящих путей и поджелудочной железы в Силезии 2011г показало, что одним из наиболее эффективных антибактериальных агентов в отношении данной флоры была комбинация цефоперазона\сульбактама (чувствительность 89.4%, по сравнению с чувствительностью к пиперациллину\тазобактаму и цефепиму 85.1% и 85.1% соответственно)(5). Добавление сульбактама к цефоперазону, помимо ингибирования бета-лактамаз, продуцируемых значительной частью возбудителей ИАИ, обеспечивает усиление действие цефоперазона, поскольку сульбактам связывается с определенными пенициллинсвязывающими белками, обеспечивая, таким образом, повышение чувствительности микроорганизмов к терапии. В исследовании in vitro 100 изолятов E. coli and Klebsiella spp с бета-лактамазной активностью расширенного спектра,комбинация цефоперазон-сульбактам оказалась эффективной в 100% случаев(4).

Активность комбинации цефоперазон-сульбактам в отношении широкого спектра возбудителей позволяет рекомендовать ее в качестве препарата выбора при терапии различных абдоминальных инфекций. Эффективность в отношении широкого круга микроорганизмов позволяет применять ее в качестве деэскалационной терапии (стартовом эмпирическом назначении антибиотика максимально широкого спектра). При тяжелых бактериальных инфекциях (распространенный перитонит, панкреатогенный абсцесс и инфицированный панкреонекроз), для которых характерно быстрое развитие генерализованной реакции макроорганизма, обусловленной действием бактериальных эндо– и экзотоксинов и различных медиаторов воспаления (1), назначение комбинации цефоперазон-сульбактам ассоциировано со снижением высокой летальности за счет раннего воздействия на спектр наиболее частых возбудителей тяжелых ИАИ (Enterobacter spp., Acinetobacter spp., P. Aeruginosa). Даже если пациенту не проведена стандартная микроскопия с окраской мазков по Граму, которую следует проводить в случае нетяжелых внебольничных ИАИ, своевременное назначение комбинации цефоперазон-сульбактам в качестве эмпирической бактериальной терапии может способствовать более быстрому переходу на режим перорального приема антибиотиков(1).

Клинические исследования эффективности комбинации цефоперазон-сульбактам

Эффективность комбинации цефоперазон-сульбактам в терапии ИАИ подтверждена многочисленными исследованиями, наиболее значимым из которых было крупное рандомизированное индийское исследование 2008г, продемонстрировавшее ее превосходство (в дозе 2-8 г\день) над стандартной комбинацией цефтазидим (2-6 г/день) - амикацин (15 мг/кг/день)- метронидазол (500 мг 3 раза в день)(9). Исследование проводилось в 17 центрах в Индии, а количество участников составило 306 человек (154 человека - группа контроля, 152 человека -группа комбинации цефоперазон-сульбактам). Результаты исследования показали, что комбинация цефоперазон-сульбактам (91,9%) более эффективна в отношении снижения симптоматики и клинических признаков ИАИ, чем комбинация цефтазидим-амикацин-метронидазол (81,8%). Оценка результатов проводилась через 30 дней после окончания курса лечения (30-дневный период наблюдения)(9). Микробиологическая эффективность комбинации цефоперазон-сульбактам в отношении 202 выделенных патогенов (где наиболее частыми возбудителями были Escherichia coli (38.6%) , Klebsiella spp. (12.9%) также была выше, а безопасность – значительно выше, чем в контрольной группе (частота побочных явлений составила 6.5% по сравнению с 16.4% в группе комбинации цефтазидим- амикацин-метронидазол). Частота прекращения участниками лечения ввиду побочных явлений, соответственно, составила 3.2% по сравнению с 9.9% в контрольной группе. Авторы сделали вывод, что комбинация цефоперазон-сульбактам может быть рекомендована как эффективное дополнение к хирургическому лечению ИАИ(9).

Кроме того, фармакоэкономическая эффективность такой терапии значительно выше, чем у других комбинаций, применяемых для лечения ИАИ. Фармакоэкономический анализ показал, что стоимость курса терапии цефоперазоном-сульбактамом была на 20% ниже, чем в контрольных группах, а стоимость лечения в расчете на 1 пациента существенно снижалась при проведении терапии цефоперазоном-сульбактамом (10).

Таким образом, деэскалационная терапия цефоперазоном-сульбактамом у лиц с ИАИ позволяет увеличить фармакоэкономическую эффективность лечения, снизить устойчивость микрофлоры и летальность в послеоперационном периоде, и обеспечить улучшение состояния, ускорение перехода на пероральный режим терапии и более быстрое выздоровление пациентов.

Отечественным представителем препаратов этой группы является Цефопектам производства Борщаговского ХФЗ.

Показания к применению препарата включают перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости; инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции дыхательных путей (верхних и нижних отделов); инфекции мочевыводящих путей (верхних и нижних отделов); инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов; менингит; септицемию; воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорею и другие инфекции половых органов.

Обычная доза препарата Цефопектам для взрослых составляет 2-4 г в сутки (то есть от 1-2 г в сутки цефоперазона) внутривенно или внутримышечно, в эквивалентно разделенных дозах каждые 12:00.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза препарата Цефопектам может быть повышена до 8 г (то есть доза цефоперазона - 4 г) внутривенно в равномерно распределенных дозах каждые 12:00. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г (8 г препарата Цефопектам)

Список литературы.

1. А.С. Бекетов, С.В. Сидоренко, В.В. Писарев, Р.М. Комаров. Клинико-экономические аспекты антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций. Фарматека, № 1,2003.
2. Paterson D.L. Infectious Disease Society of America, Denver, Colorado, Nov. 12—15, 1998, abstr.188.
3. J.Mazuski, R.G.Sawler, A.Nathens, J.T,Dipiro, M.Schein, K.A.Kudsk, C.Yowler for the Therapeutic Agents Committee of the Surgical Society. The Surgical Infection Society Guidelines on Antimicrobial Therapy for Intra-Abdominal Infections: Evidence for the Recommendations.Surgical Infections,Volume 3, Number 3, 2002.
4. Chitnis S1, Katara G, Hemvani N, Chitnis DS. Augmentation in zone of inhibition of cefoperazone/cefoperazone+ sulbactum compares well with the clinical laboratory standard institute standard extended spectrum beta-lactamase detection method as well as the polymerase chain reaction method. Curr Drug Saf. 2011 Jul;6(3):155-8.
5. Karpel E, Madej A, Bułdak Ł, Duława-Bułdak A, Nowakowska-Duława E, Łabuzek K, Haberka M, Stojko R, Okopień BScand J Gastroenterol. Bile bacterial flora and its in vitro resistance pattern in patients with acute cholangitis resulting from choledocholithiasis.2011 Jul;46(7-8):925-30.
6. Chow JW, Satishchandran V, Snyder TA, Harvey CM, Friedland IR, Dinubile MJ. In vitro susceptibilities of aerobic and facultative gram-negative bacilli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide: the 2002 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Surg Infect (Larchmt). 2005 Winter;6(4):439-48.
7. Paterson DL, Rossi F, Baquero F, Hsueh PR, Woods GL, Satishchandran V, Snyder TA, Harvey CM, Teppler H, Dinubile MJ, Chow JW.In vitro susceptibilities of aerobic and facultative Gram-negative bacilli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide: the 2003 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). J Antimicrob Chemother. 2005 Jun;55(6):965-73.
8. Rossi F, Baquero F, Hsueh PR, Paterson DL, Bochicchio GV, Snyder TA, Satishchandran V, McCarroll K, DiNubile MJ, Chow JW.In vitro susceptibilities of aerobic and facultatively anaerobic Gram-negative bacilli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide: 2004 results from SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends). J Antimicrob Chemother. 2006 Jul;58(1):205-10.
9. Chandra A1, Dhar P, Dharap S, Goel A, Gupta R, Hardikar JV, Kapoor VK, Mathur AK, Modi P, Narwaria M, Ramesh MK, Ramesh H, Sastry RA, Shah S, Virk S,Sudheer OV, Sreevathsa MR, Varshney S, Kochhar P, Somasundaram S, Desai C, Schou M. Cefoperazone-sulbactam for treatment of intra-abdominal infections: results from a randomized, parallel group study in India. Surg Infect (Larchmt). 2008 Jun;9(3):367-76. doi: 10.1089/sur.2007.013.
10. Kochhar P1, Suvarna V, Duttagupta S, Sarkar S. Cost-effectiveness study comparing cefoperazone-sulbactam to a three-drug combination for treatingintraabdominal infections in an Indian health-care setting. Value Health. 2008 Mar;11 Suppl 1:S33-8. doi: 10.1111/j.1524-4733.2008.00364.x.