Мелатонин и его возможности в неврологической практике

Сегодня проблема стресса и стресс-зависимых заболеваний становится одной из ведущих в современной медицине. Особую актуальность приобретает патологическое воздействие длительного, хронического психоэмоционального стресса, лежащее в основе формирования разнообразных «болезней цивилизации», среди которых ведущее значение в неврологии принадлежит неврозам и расстройствам мозгового кровообращения.

Невротические расстройства в настоящее время являются одной из ведущих медико-социальных проблем. Распространенность их в популяции чрезвычайно высока - 10-20 % всего населения в развитых странах [ 14, 37 ], причем средний ежегодный показатель прироста их распространенности в мире превышает 10 %. Соответственно, существенно растет и социально-экономические значение неврозов (расходы на лечение, оплата нетрудоспособности, снижение эффективности труда и др.), а также их психологическая роль (влияние на социальные и личностные контакты, десоциализация и т.д.). Поэтому проблема эффективной диагностики и лечения невротических расстройств выходит сегодня на одно из первых мест в медицине и фармакологии.

Важнейшее место в патогенезе неврозов придается воздействию хронического стресса, особенно психосоциального характера («синдром менеджера» и др.). При этом, наряду с выраженностью и длительностью стрессорного воздействия, не меньшую (если не большую) роль играют особенности высшей нервной деятельности и психоэмоциональная устойчивость личности, в свою очередь определяющие адаптационно-компенсаторный потенциал конкретного человека. При ослаблении данного потенциала риск развития невроза существенно возрастает [ 10 ].

Также важное значение играют состояния хронического стресса и в развитии ангионеврологической патологии, особенно транзиторных нарушений мозгового кровообращения [ 40 ]. При отсутствии надлежащего фармакологического и/или психотерапевтического контроля, особенно у лиц среднего и пожилого возраста, при наличии атеросклеротических изменений в сосудах головного мозга, артериальной гипертензии существенно возрастает риск развития инсульта.

Ведущую роль в развитии стресс-зависимых невротических и цереброваскулярных расстройств играет нарушение центральной регуляции сосудистого тонуса и вегетативных функций в сочетании с развитием психоэмоционального дисбаланса. Патогенетическим фундаментом упомянутых нарушений служат нейрометаболические и сосудистые нарушения, приводящие к ишемии и гипоксии мозга, энергодефициту нейронов, нейромедиаторным изменениям и т.д. На доклинической стадии подобные сдвиги могут проявляться в виде жалоб на ухудшение памяти, концентрации, сосредоточенности, ослабление физической и психической работоспособности, преходящие головные боли и головокружения, эмоциональную подавленность, неустойчивость настроения т.д.

Именно на этапе «предболезни» адекватная фармакологическая коррекция способна предупредить негативную динамику патологических изменений, нормализовать проявления типичного сегодня конфликта адаптации между организмом человека и окружающей средой, обеспечить профилактику последующего развития конкретных форм патологии - нейроциркуляторной дистонии, транзиторных ишемических атак, депрессии, тревожных расстройств и др. [ 13, 20 ].

Важно отметить, что патологическое воздействие стресса на мозг характеризуется исключительным многообразием, а именно:

1. нарушения межцентральных механизмов регуляции (прежде всего корково-подкорковых взаимоотношений);
2. нарушения гемодинамики мозга, прежде всего на уровне микроциркуляции;
3. нарушения процессов энергообмена в нейронах и функций нейрональных мембран;
4. нарушения трофических процессов и нейропластичности.

Таким образом, стресс нарушает регуляторные функции ЦНС на всех уровнях организации - от молекулярного до системного. При этом важнейшее место в упомянутом дисбалансе и «срыве» адаптационных механизмов принадлежит нарушениям циркадных ритмов.

Проблемы физиологии и патофизиологии циркадных ритмов, анализа их роли в патогенезе различных заболеваний, как и вопросы хронобиологии и хрономедицины в целом, являются сегодня одними из наиболее актуальных с точки зрения клинической практики. Интенсивное изучение механизмов цикличности процессов жизнедеятельности организма на молекулярном, клеточном и системном уровнях позволило приблизиться к пониманию возможностей их направленной регуляции при самых разных формах патологии и, прежде всего, заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС).

Нарушения цикла сон-бодрствование, связанные с этим сдвиги в секреции гормонов и нейромедиаторов сегодня рассматриваются как важный фактор старения мозга, развития стресс-индуцированных реакций и, наконец, как существенный компонент патогенеза различных неврологических и психических заболеваний и, в частности, неврозов, цереброваскулярной патологии, депрессивных расстройств и др. [ 11, 17, 18, 46 ].

Как известно, основные структуры регуляции циркадных ритмов локализуются в различных регионах головного мозга. Главным «водителем» упомянутых служит супрахиазматическое ядро гипоталамуса (СХЯ). Основным синхронизатором «биологических часов» организма является свет, достигающий СХЯ от фоторецепторов сетчатки через специализированную систему проводящих путей [ 35 ]. Дальнейшая реализация регуляторных хронобиологических процессов осуществляется через вовлечение в этот процесс другого ядра гипоталамуса - паравентрикулярного (ПВЯ), от которого проводящие пути идут к эпифизу, где осуществляется синтез и продукция «гормона сна» - мелатонина - главного фактора гуморальной регуляции цикла сон-бодрствование и одного из ключевых факторов, определяющих адаптационные возможности ЦНС и всего организма.

Роль и функции мелатонина в организме поистине уникальны и в самом общем виде включают в себя: а) регуляцию циркадианных и сезонных ритмов; б) регуляцию психоэмоциональной и когнитивной сферы; в) антиоксидантное, нейро- и геропротекторное действие; г) иммуномодулирующее действие; д) вегетостабилизирующее действие; е) онкопротекторное действие; ж) универсальное стресс-протекторное действие [ 2, 4, 8, 17, 21, 38, 44 ].

Особого внимания заслуживают центральные регуляторные и адаптогенные возможности мелатонина, являющиеся основой его применения в неврологической практике. Рассмотрим их более подробно.

1.Хронотропное действие

Известно, что эпифизарная секреция мелатонина имеет четкую суточную динамику – повышается в темное время суток и резко снижается днем на свету [ 21, 24 ]. Мелатонин синтезируется в эпифизе из аминокислоты триптофана, путем ряда химических реакций трансформирующегося в серотонин, а затем в мелатонин. Свои эффекты мелатонин реализует двумя путями: а) через систему специфических мелатониновых рецепторов (МТ1-, МТ2- , МТ3), различных по функции (возбуждающие и тормозные) и локализации (мембранные и ядерные) и широко представленных в различных структурах мозга, непосредственно участвующих в организации познавательной деятельности, психических и психоэмоциональных реакциях, и б) путем взаимодействия (за счет своего свободного проникновения через все тканевые и гистогематические барьеры) другими ядерными рецепторами и субклеточными структурами, локализующимися в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, мезэнцефальных ядрах и т.д. [ 5, 8, 41 ]. Будучи естественным хронобиотиком, синхронизирующим циркадианные биоритмы, мелатонин обеспечивает нормализацию различных сторон деятельности ЦНС, выведенных из равновесного состояния, т.е. десинхронизированных [ 5 ]. В клинической практике это отражается в наличии гипногенного эффекта мелатонина, служащего основой для ведущего клинического показания к его применению – инсомниям различной природы.

Инсомнии являются одним из ведущих симптомокомплексов, сопровождающих возникновение и развитие различных форм патологии – как невротической, так и психосоматической и органической природы [ 12 ]. При неврозах нарушения сна можно рассматривать как облигатное проявление клинической картины заболевания и, одновременно, важнейший механизм его прогрессирования [ 16 ]. Инсомнии при психосоматических заболеваниях также играют важную роль в их патогенезе, а при цереброваскулярной патологии, являясь одним из наиболее тяжело психологически переносящихся синдромов, создают неблагоприятный эмоциональный фон, не способствующий успешному лечению и, по сути, усугубляющий течение основного заболевания.

В лечении инсомний в настоящее время ведущее место принадлежит фармакотерапии. Сегодня в мире около 3 % людей - постоянно, и 25 - 29 % - периодически принимают различные снотворные средства, причем частота их употребления увеличивается с возрастом [ 19, 23 ]. Вместе с тем, в настоящее время снотворные средства или гипнотики остаются одной из наиболее проблемных в практическом плане групп нейрофармакологических средств в силу целого ряда причин:

1. недостаточная разработанность номенклатуры данных препаратов в мировой клинической практике по сравнению с другими нейротропными средствами;
2. наличие значительного количества побочных эффектов у многих средств, традиционно применяющихся в качестве снотворных (бензодиазепины, гистаминергческие средства и, в определенной степени – снотворные средства «нового поколения» - Z-препараты).
3. отсутствие четких критериев выбора того или иного снотворного средства у конкретного пациента.

В итоге, методология применения гипнотиков остается слабо разработанной, а их практическое назначение нередко происходит эмпирически, без должного учета механизмов действия, особенностей клинико-фармакологических эффектов и возможного побочного действия.

Вместе с тем, наиболее распространенной формой инсомний (до 2/3 всех клинических случаев) является ситуационная (или - в соответствии с Международной классификацией расстройств сна - ICSD-2, 2005 - адаптационная) инсомния, т.е. нарушения сна, возникающие у здоровых людей в результате воздействия острого стрессогенного фактора (психоэмоциональное перенапряжение, резкое изменение образа жизни и/или часовых поясов в результате командировки, отъезда в отпуск, смены места жительства и т.д.), т.е. при ситуациях, периодически возникающих практически у каждого человека в течение жизни. Для данной категории лиц особенно актуальным является сохранение полноценной социальной активности и отсутствие побочных эффектов и, прежде всего, наиболее распространенного при применении гипнотиков - постсомнического синдрома, проявляющегося в виде утренней вялости, слабости, головной боли или тяжести в голове, затруднениях в концентрации внимания, ослаблении памяти и др., что крайне негативно переносится потребителем препарата и ведет к отказу от дальнейшего лечения.

Таким образом, сегодня стратегию фармакотерапии инсомний следует рассматривать не с позиций традиционного симптоматического подхода к назначению снотворных средств – достижению одноразового гипногенного эффекта – а с точки зрения нормализации адаптационно-компенсаторного потенциала ЦНС в целом в условиях воздействия стрессового фактора либо той или иной формы хронической патологии ЦНС, т.е. в условиях десинхроноза. Именно с таких позиций следует оценивать преимущества мелатонина в качестве снотворного средства.

Применение мелатонина в качестве эффективного и безопасного гипнотика при неврозах, цереброваскулярной и психосоматической патологии, а также при стрессогенных реакциях имеет обширную доказательную базу [ 4, 15, 21, 22, 29, 47 ]. Хотя по мощности собственно гипногенного эффекта мелатонин и уступает традиционным гипнотикам – бензодиазепинам и Z-препаратам, он превосходит упомянутые средства, прежде всего, по критериям мягкости и физиологичности действия. Сон в результате приема мелатонина максимально близок к естественному, без нарушений его структуры. Под влиянием мелатонина ускоряется засыпание, уменьшается число ночных пробуждений и увеличивается общая продолжительность сна. Наконец, мелатонин характеризуется высоким уровнем безопасности, полным отсутствием постсомнического синдрома и психомоторных нарушений, а также риска развития привыкания и зависимости, что делает его препаратом выбора при:

• ситуационных инсомниях, вызванных острым или хроническим стрессом, сменой часовых поясов, сменной работой и др.;
• нарушениях сна при неврозах, цереброваскулярной и психосоматической патологии.

Учитывая физиологичность действия и безопасность, мелатонин особенно показан при нарушениях сна у лиц пожилого и старческого возраста. Целесообразность назначения именно мелатонина у лиц данных возрастных групп определяется не только высокой частотой инсомний и оптимальным сочетание эффективность/безопасность у данного средства, но и наличием у мелатонина геропротекторных свойств, о чем подробнее будет сказано ниже. Кроме того, снотворное действие мелатонина тесно связано с его регулирующим влиянием на психоэмоциональную и когнитивную сферу.

2. Анксиолитическое и антидепрессивное действие

Анксиолитическое действие мелатонина сегодня рассматривается как важная составная часть его комплексного адаптогенного, стресс-протекторного потенциала [ 4, 9, 34 ]. Важно подчеркнуть, что этот эффект хотя и сочетается со снотворным действием мелатонина, реализуется совершенно самостоятельно, за счет модулирующего влияния на ГАМК-ергические рецепторы, приводящего к повышению сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК [ 26 ]. Профиль анксиолитической активности мелатонина сходен с таковым для бензодиазепинов. Хотя мелатонин по выраженности анксиолитического эффекта уступает бензодиазепиновым анксиолитикам, но существенно превосходит последние по критериям безопасности [ 9 ]. Он не обладает отмеченными выше типичными побочными эффектами бензодиазепинов и поэтому может эффективно применяться не только в режиме монотерапии, но и в комбинации с бензодиазепинами с целью как усиления их действия, так и возможного снижения их дозы и, соответственно, повышения безопасности лечения синдрома тревоги [ 25 ]. Учитывая частоту сочетания нарушений сна и тревожности у пациентов с неврозами и цереброваскулярной патологией, применение мелатонина существенно расширяет возможности фармакотерапии в неврологии.

Взаимосвязь между мелатонином и депрессией представляется более сложной. Нарушения сна при депрессиях - один из наиболее типичных диагностических признаков данной патологии, отраженный в DSM-IV [ 32 ], и наблюдающийся у 80-90 % депрессивных пациентов, что сочетается со снижением секреции мелатонина [ 36 ]. Эти нарушения включают нарушения засыпания и пробуждения, дезорганизацию структуры сна. Хорошо известен и феномен снижения концентрации мелатонина в крови у значительного числа пациентов с депрессией [ 1, 18, 45 ]. Также известен факт стимулирующего влияния многих антидепрессантов на синтез и секрецию мелатонина [ 18 ]. Однако попытки использования мелатонина в качестве антидепрессанта оказались достаточно противоречивыми [ 18, 30 ]. В то же время эффективность мелатонина в качестве антидепрессанта была выше у лиц с изначально ослабленной его эпифизарной секрецией [ 30 ], что позволяет предположить возможность клинически выраженного антидепрессивного действия мелатонина у пациентов с наличием «конфликта адаптации» и десинхронозом, т.е. при депрессивных расстройствах психогенной природы на почве стресса, при неврозах, психосоматике и т.д. И хотя в целом проблема первичности или вторичности взаимоотношений между депрессиями и нарушениями сна остается до настоящего времени нерешенной, частота сочетанных инсомнических, депрессивных и тревожных расстройств в неврологической практике позволяет рассматривать мелатонин как универсальный комплексный корректор нарушений сна и психоэмоционального баланса при различных формах неврологической патологии.

3. Когнитивное действие

В последние годы у мелатонина в эксперименте и клинике были выявлены отчетливые мнемотропные свойства, в частности улучшение вербальной и зрительной памяти, ослабление проявлений амнезии [ 6, 43 ]. Важно подчеркнуть, что антиамнестическое действие мелатонина особенно четко выражено в условиях ишемии, как раз и приводящей к «срыву адаптации» в результате развития ишемического каскада. Так, профилактическое введение мелатонина уменьшало выраженность морфологических и поведенческих сдвигов на модели острой ишемии в эксперименте, а удаление эпифиза, наоборот, ухудшало когнитивное функционирование [ 4 ]. Полученные данные тесно связаны с наличием у мелатонина выраженного нейро- и геропротекторного потенциала.

4. Нейрогеропротекторное действие

В основе упомянутого действия мелатонина лежат, прежде всего, его антиоксидантные свойства. Мелатонин обладает как прямым, так и непрямым антиоксидантным действием, т.е. свойствами как «ловушки» свободных радикалов, так и активатора естественной антиоксидантной системы организма – супероксиддисмутазы, каталазы, глютатиона [ 4, 42 ]. Кроме того, у мелатонина выявлена способность ослаблять проявления глутаматной эксайтотоксичности и процессы апоптоза, активировать нейрональные ростовые факторы – NGF и BDNF [ 4 ]. Также у мелатонина обнаружены уникальные протективные свойства при болезни Альцгеймера – способность тормозить образование в мозге бета-амилоидного пептида, являющегося морфологической основой данного заболевания [ 7, 39 ]. В клинических исследованиях показано положительное влияние мелатонина на когнитивные функции, сон и циркадные ритмы у пациентов с ранними стадиями болезни Альцгеймера [ 27, 28 ], что позволяет рассматривать мелатонин как возможный перспективный инструмент комплексной фармакотерапии деменций.

Положительное действие мелатонина, реализуемое за счет его нейропротекторных свойств, обнаружено и при другой форме нейродегенеративной патологии – болезни Паркинсона. В эксперименте на модели болезни Паркинсона, вызванной инъекциями нейротоксина МФТП, мелатонин ослаблял нарушения моторики, условнорефлекторной деятельности, предотвращал гибель дофаминовых нейронов в черной субстанции и повышал содержание дофамина в стриатуме [ 5, 33 ]. В клинике у пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона после курса лечения мелатонином показано ослабление тремора и ригидности на фоне улучшения когнитивных функций и нормализации сна [ 5, 31 ].

Касаясь нейропротекторных свойств мелатонина, следует отметить его эффективность именно при тех заболеваниях, которые относят к категории возраст-зависимых (болезни Альцгеймера и Паркинсона, депрессии, цереброваскулярная патология). В процессе старения происходят значительные нарушения в системе обеспечения нормального уровня циркадных ритмов, связанных с резким ослаблением биосинтеза и секреции мелатонина [ 3, 24 ]. Именно с дефицитом мелатонина в значительной степени связывается глобальное нарушение процессов адаптации при старении и проявление возрастного десинхроноза, лежащего в основе многих неврологических и кардиологических заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста [ 3, 17 ]. Поэтому эффекты мелатонина в отношении ЦНС могут квалифицироваться не только как нейро-, но и как геропротекторные. Известные данные о продлении жизни экспериментальных животных различных видов под влиянием экзогенного вводимого мелатонина [ 2, 3 ] подтверждают его роль в процессах старения и развитии возрастной патологии.

В итоге, мелатонин сегодня можно рассматривать как уникальный биорегулятор, адаптоген и стабилизатор деятельности всего организма и, в частности, функций ЦНС. Его терапевтический потенциал существенно превосходит по широте подавляющее большинство известных нейрофармакологических средств. Однако, вследствие ряда сложностей в организации клинических исследований мелатонина и, нередко, одностороннего подхода к оценке его возможностей, показания к его клиническому применению ограничиваются, преимущественно, расстройствами сна, что неоправданно сужает перспективы применения данного средств. Вместе с тем, следует помнить, что инсомнии не просто служат одним из наиболее характерных проявлений десинхроноза и маркером нарушений процессов адаптации, но и в подавляющем большинстве случаев сопряжены с нарушениями аффективной и когнитивной сферы, цереброваскулярной, нейродегенеративной либо психосоматической патологией. Поэтому коррекция нарушений сна под влиянием мелатонина (в отличие от «классических» снотворных средств) становится не просто результатом гипногенного эффекта, а затрагивает нормализацию деятельности различных структур мозга, обеспечивающих процессы центральной регуляции во всей их комплексности. Именно с таких системных позиций и следует рассматривать назначение мелатонина при самых разных заболеваниях в неврологической практике.

Среди препаратов мелатонина, представленных в Украине, особого внимания заслуживает препарат Мелаксен в форме таблеток, содержащих 3 мг мелатонина. Именно на Мелаксене получена основная мировая доказательная база клинической эффективности и безопасности мелатонина. Кроме того, данный препарат полностью соответствует всем современным международным стандартам качества и максимально доступен в экономическом плане.

Применяют Мелаксен по 1 таблетке в день, за 1-2 часа до сна после еды. Оптимальный курс лечения - 3 недели.

Мелаксен характеризуется высоким уровнем безопасности. Большинство побочных эффектов отмечаются редко (1/1000 - 1/10000) и очень редко (1/10000 и реже). Иногда могут отмечаться парадоксальные реакции в виде возбуждения, беспокойства, бессонницы (чаще при превышении рекомендуемой дозы), головная боль, головокружение, сонливость, диспепсические расстройства. Следует отметить, что все потенциальные побочные эффекты мелатонина не относятся к категории серьезных и часто спонтанно исчезают в процессе лечения. Случаи передозировки Мелаксена не описаны.

В связи с отсутствием специальных исследований прием Мелаксена детьми до 18 лет, беременными и кормящими женщинами не рекомендуется.

В заключение, следует подчеркнуть, что появление в Украине препарата мелатонина Мелаксен можно рассматривать как существенное расширение возможностей традиционной терапии неврозов, цереброваскулярной и нейродегенеративной патологии, острых стрессорных реакций, т.е. основных форм заболеваний и патологических состояний в практике врача-невролога, сопровождающихся не только нарушениями сна, но и «конфликтом адаптации» между организмом и окружающей средой. Применение Мелаксена позволяет реализовать качественно иной, системный подход к терапии упомянутых заболеваний и состояний, и поэтому заслуживает особого внимания.

Литература

1. Амон М., Буле П.-А., Моке Е. Перспективы в изучении патогенеза и терапии аффективных расстройств: роль мелатонина и серотонина // Журн. Неврол. Психиат. – 2007. – т.107. № 11. – С. 77-83.
2. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. – С-Пб. : Наука, 2003. – 467 с.
3. Анисимов В.Н. Влияние мелатонина на процесс старения // Мелатонин в норме и патологии. – М., 2004. – С. 223-236.
4. Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности // Рус. Мед. Журн. – 2005. – т.13. № 26. – С. 1755-1760.
5. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология // Рус. Мед. Журн. – 2006. – т.14. № 23. – С. 1657-1773.
6. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Арушанян А.Э. Вляиние гормонов на деятельность мозга: мнемотропные свойства эпифизарного мелатонина // Бюл. Сиб. Мед. – 2006, прилож.2. – С.58-59.
7. Арушанян Э.Б. Мелатонин и болезнь Альцгеймера // Журн. Неврол. Психиат. – 2010. – т.110. № 1. – С. 100-106.
8. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Гормон мозговой железы эпифиза мелатонин – универсальный естественный адаптоген // Успехи Физиол. Наук. – 2012. – т.43. № 2. – С. 82-100.
9. Арушанян Э.Б. Сравнительная оценка эпифизарного мелатонина и бензодиазепиновых анксиолитиков // Эксп. Клинэ Фармакол. – 2012. – т.75. № 3. – С. 35-40.
10. Бурчинский С.Г. Возможности и перспективы применения ноотропных средств при психосоматической патологии // Журн. Практ. Лікаря. – 2003. - № 5. – С. 43-46.
11. Бурчинский С.Г. Нарушения сна при депрессиях: новые возможности антидепрессантов // Укр. Неврол. Журн. – 2012. - № 2. – С. 84-89.
12. Вакуленко Л.А. Современная сомнология и некоторые аспекты применения снотворных препаратов // Нов. Мед. Фарм. – 2006. - № 20-22. – С. 20.
13. Вознесенская Т.Г. Эмоциональный стресс и профилактика его последствий // Здоров'я України. – 2006. - № 23/1.- С. 50-51.
14. Карвасарский Б.Д. Неврозы. – М. : Медицина, 1990. – 573 с.
15. Ковальзон В.М., Вейн А.М. Мелатонин и сон // Мелатонин в норме и патологии. – М., 2004. – С. 182-197.
16. Ковров Г.В., Любшина О.В. Современные тенденции в диагностике и лечении инсомнии // Рус. Мед. Журн. – 2007. - № 4. – С. 202-205.
17. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Писарук А.В. та ін. Біоритми, мелатонін та старіння // Журн. Практ. Лікаря. – 2004. - № 1. – С. 38-43.
18. Кочетков Я.А. Мелатонин и депрессия // Журн. Неврол. Психиат. – 2007. – т.107, № 6. – С. 79-83.
19. Левин Я.И., Вейн А.М. Проблемы инсомнии в общемедицинской практике // Рус. Мед. Журн. – 1996. - № 3. – С. 16-19.
20. Маркова М.В. Синдром менеджера: реальная угроза «цвету нации» ? // Therapia. – 2006. - № 1. – С. 42-44.
21. Мендель В.Э., Мендель О.И. Мелатонин: роль в организме и терапевтические возможности. Опыт применения препарата Мелаксен в российской медицинской практике // Рус. Мед. Журн. – 2010. – т.18, № 6. – С. 336-341.
22. Полуэктов М.Г., Левин Я.И., Бойко А.Н. и др. Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности Мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью // Журн. Неврол. Психиат. – 2012. – т.112. № 9. – С. 26-31.
23. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А. Лечение расстройств сна у пациентов инволюционного возраста // Нов. Мед. Фарм. – 2002. - № 3-4. – С. 3.
24. Шатило В.Б. Мелатонин: физиологические функции, фармакологические эффекты и возможные области применения в медицине // Журн. Практ. Лікаря. – 1999. - № 6. – С. 35-41.
25. Acil M., Basgul E., Celiker V. et al. Perioperative effects of melatonin and midazolam premedication on sedation, orientation, anxiety scores and psychomotor performance // Eur. J. Anaesthesiol. – 2004. – v.21. – P. 553-557.
26. Becker-Andre M., Wiesenberg J., Schaeren-Wilmers N. et al. Pineal hormone melatonin binds and activates an orphan pf the nuclear receptor superfamily // J. Biol. Chem. – 1994. – v.269. – P. 28531-28534.
27. Brasco L.J., Marquez M., Cardinali D.P. Melatonin treatment stabilizes chronobiological and cognitive symptoms in Alzheimer's disease // Neuroendocrinol. Lett. – 2000. – v.21. – P. 39-42.
28. Cardinali D.P., Brasco L.J., Liberczuk C. The use of melatonin in Alzheimer's disease // Neuroendocrinol. Lett. – 2002. – v.23, suppl. 1. – P. 20-23.
29. Cardinali D.P., Srinivasan V., Brzecinsky A. et al. Melatonin and its analogs in insomnia and depression // J. Pineal Res. – 2012. – v.52. – P. 365-375.
30. Dolberg O.T., Hirshmann S., Grunhaus L. Melatonin for the treatment of sleep disturbances in major depressive disorder // Amer. J. Psychiat. – 1998. – v.155. – P. 1119-1121.
31. Dowling G.A., Mastick J., Colling E. et al. Melatonin for sleep disturbances in Parkinson's disease // Sleep Med. – 2005. – v.39. – P. 34-42.
32. Fuchs E., Simon M., Schmelting B. Pharmacology of a new antidepressant: benefit of the implication of the melatonergic system // Int. Clin. Psychopharmacol. – 2006. – v. 21, suppl. 1. – P. S17-S20.
33. Jin B.K., Shin D.J., Jeong M.J. et al. Melatonin protects nigral dopaminergic neurons from 1-methyl -4-phenylpyridinum (MPP) neurotoxicity in rats // Neurosci. Lett. – 1998. – v.245. – P. 61-64.
34. Karakas A., Coskun H., Kaya A. et al. The effect of intraamygdalar melatonin injections on the anxiety like behaviour and the spatial memory performance in male Wistar rats // Behav. Brain Res. – 2011. – v.222. – P. 141-150.
35. Klein D.C., Moore R.Y., Reppert S.M. Suprachiasmatic Nucleus: The Minds Clock. – N.Y. : N.Y. Univ. Press, 1991. – 225 p.
36. Lam R.W. Sleep disturbances and depression: a challenge for antidepressants // Int. Clin. Psychopharmacol. 2006. – v. 21, suppl. 1. – P. S25-S29.
37. Marks I.E. Cure and care of neurosis. – N.Y. : J. V. Scott Med. Found., 2001. – 429 p.
38. Pandi-Perumal S.R., Zisapel N., Srinivasan V. et al. Melatonin and slee[ in aging population // Exp. Gerontol. – 2005. – v.40. – P. 911-925.
39. Pappolla M.A., Bozner B., Solo C. et al. Inhibition of Alzheimer beta-fibrillogenesis by melatonin // J. Biol. Chem. – 1998. – v.273. – P. 7185-7189.
40. Petersen A., Darber G., Klingwood N.I. Cironic psychoemotional stress and cerebrovascular pathology // Physiology and Pathophysiology of Brain Circulation. – Los Angeles : Univ. Press, 2006. – P. 194-211.
41. Pevet P. Melatonin and biological rhythms // Therapie. – 1998. – v.53. – P. 411-420.
42. Reiter R.J., Melchiotti D., Sewerynek E. et al. A review of the evidence supporting melatonin's role as an antioxidant // J. Pineal Res. – 1995. – v.18. – P. 2-11.
43. Rimmele U., Spillmann M., Bartschi C. et al. Melatonin improves memory acquisition under stress independent of stress hormone release // Psychopharmacology. – 2009. – v.202. – P. 663-672.
44. Srinivasan V., Melatonin, oxidative stress and neurodegenerative diseases // Ind. J. Exp. Biol. – 2002. – v.40. – P. 668-679.
45. Srinivasan V., Smits M., Spence M. et al. Melatonin in mood disorders // World J. Biol. Psychiat. – 2006. – v.7. – P. 138-152.
46. Wirz-Justice A. Circadian disturbances in depression: therapeutic perspectives // Medicographia. – 2003. – v.25. – P. 29-36.
47. Wyatt J.K., Dijk D.J., Ritz-de Cecco A. et al. Sleep-facilitating effect of exogenous melatonin in healthy young men and women is circadian-phase dependent // Sleep. – 2006. – v.29. – P. 609-618.