Ксеникал — Современный и перспективный препарат для лечения ожирения

АГ — артериальная гипертония
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИМТ — индекс массы тела
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
МС — метаболический синдром
НТГ — нарушение толерантности к глюкозе
ПССП — пероральные сахароснижающие препараты
СД — сахарный диабет
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ХС — холестерин

Согласно неутешительным эпидемиологическим прогнозам, к 2025 г. ожирением будут страдать 40% мужчин и 50% женщин [3]. Ежегодно в ряде европейских стран и Америке распространенность избыточной массы тела и ожирения увеличивается в среднем на 0,5%, в то время как в странах Азии и Латинской Америки — на 1,5-2% [4]. Значительны экономические затраты в связи с лечением ожирения и его осложнений: в развитых странах мира расходы на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляют 8-10% от всех затрат на здравоохранение [5].

К сожалению, во всем мире наблюдается рост распространенности ожирения у детей и подростков. В наши дни в развитых странах мира 25% подростков имеют избыточную массу тела, а 15% страдают ожирением [6]. Избыточная масса тела в детстве — значимый предиктор ожирения во взрослом возрасте: 50% детей, которые имели избыточную массу тела в 6-летнем возрасте, становятся тучными во взрослом возрасте, а в подростковом возрасте эта вероятность увеличивается до 80% [7].

Известно, что ожирение существенно сокращает продолжительность жизни человека [8]. Наряду с этим ожирение, являясь заболеванием, которое само по себе значительно повышает риск преждевременной смерти, одновременно увеличивает вероятность развития ряда тяжелых заболеваний: ИБС, артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), острого нарушения мозгового кровообращения, рака [8-10]. Наличие каждого из этих заболеваний намного повышает смертность населения. Так, у больных с ожирением риск смерти от любых причин на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела.

Риск развития СД 2-го типа значительно возрастает при ожирении [8, 11]. У 2/3 больных с ожирением развивается СД 2-го типа, около 90% больных СД 2-го типа имеют избыточную массу тела или ожирение. Распространенность СД 2-го типа пропорционально увеличивается с ростом индекса массы тела (ИМТ), составляя у лиц с ИМТ 25— 29,9 кг/м² 2%, у лиц с ИМТ 30-34,9 кг/м² 8% и при ИМТ более 35 кг/м² 13%. Кроме того, риск развития СД 2-го типа повышается при ИМТ более 25 кг/м² в 8 раз, а при ИМТ более 30 кг/м² — в 40 раз. Более половины развития случаев СД 2-го типа могли бы быть предупреждены при условии профилактики увеличения массы тела. Так, снижение массы тела на 10% и более приводит к снижению риска развития СД 2-го типа на 44% [12].

Ранее была показана взаимосвязь ожирения с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1, 3, 6]. Распространенность АГ среди больных ожирением составляет 41,9 и 37,8% для мужчин и женщин соответственно [10]. Показано, что в возрасте старше 18 лет повышение массы тела на 1 кг увеличивает риск развития АГ на 5%, а прибавка ее на 8-10,9 кг — в 1,6 раза увеличивает риск развития ССЗ. У лиц среднего возраста с избыточной массой тела вероятность развития АГ на 50% выше, чем у тех, кто не страдает ожирением [13]. Ожирение, с одной стороны, способствует усугублению АГ, с другой — непосредственно вызывает нарушение сократимости миокарда. Особенно неблагоприятным считают абдоминально-висцеральное ожирение, которое часто наблюдается и при относительно невысоких величинах ИМТ [11]. Избыточная масса тела у пациента с АГ ускоряет развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, являющейся фактором повышенного риска внезапной смерти. У лиц с ожирением, как правило, присутствует атерогенная дислипидемия, которая характеризуется повышением в крови концентрации триглицеридов и низким уровнем холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [8].

У больных с ожирением также увеличен риск возникновения различных онкологических заболеваний — рака толстой кишки, эндометрия, предстательной железы, желчного пузыря и др. [3, 14]. Ежегодно 5% новых случаев рака (3% у мужчин и 6% у женщин) среди всех онкологических заболеваний в странах Европейского союза вызываются единственной причиной — ожирением. Более половины женщин, больных раком молочной железы, имеют ИМТ 29,19 кг/м² и более.

Ожирение также считают фактором риска развития тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии, что приобретает существенное значение в случае наличия других предрасполагающих факторов (перелом проксимального отдела бедра, большие хирургические операции).

Лечение ожирения — достаточно сложная задача, поскольку это хроническое заболевание, требующее длительного систематического наблюдения и лечения [8, 12]. Современные подходы к терапии ожирения заключаются в использовании нефармакологических методов, которые при необходимости дополняются фармакотерапией. Основными целями лечения ожирения наряду со снижением массы тела являются предотвращение или улучшение течения сопутствующих заболеваний, максимальное снижение риска развития ССЗ и их осложнений и повышение качества жизни [10, 13]. Для улучшения состояния здоровья пациентам с ожирением вовсе не обязательно стремиться к достижению идеальной массы тела. Согласно современным рекомендациям, клинически значимое снижение массы тела составляет 5% от исходной величины [11, 12]. Для пациентов с ИМТ более 35 кг/м² целью терапии является снижение массы тела на 10% от исходной величины. Снижение массы тела в пределах 5-9,9 кг уменьшает риск развития АГ на 15%, снижение на 10 кг и более — на 26% [10].

Основу лечения ожирения составляют низкокалорийное питание и ограничение потребления жиров. Снижение массы тела и отрицательный энергетический баланс достигаются снижением физиологической калорийности рациона на 500-600 ккал/сут. Снижение массы тела может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей не более 25-30% жира от суточной калорийности рациона, в том числе насыщенных жиров менее 710%, полиненасыщенных — до 10% и мононенасыщенных — менее 20%, ХС менее 200-300 мг; содержание клетчатки должно составлять более 20-25 г/сут. Потребление углеводов (медленноусваиваемых) должно составлять 55-60%, белков — 15% от общей калорийности рациона. Также рекомендуется ограничить употребление соли (не более 5 г/сут). Контроль эффективности снижения массы тела достигается обязательным ежедневным ведением пациентом дневника питания, в котором указываются все приемы пищи, полный перечень продуктов и их объем, количество потребленной жидкости.

Важно заметить, что снижение массы тела всегда более эффективно на фоне сочетания диетотерапии и повышения физической активности, которая снижает пристрастие к потреблению пищи, особенно богатой жирами [15]. Несмотря на доказанную эффективность сочетания диетотерапии с повышением физической активности, только 20% пациентов, стремящихся снизить массу тела, используют эти лечебные подходы одновременно. Больным могут быть рекомендованы регулярные динамические физические нагрузки (дозированная ходьба, плавание, велотренажер) умеренной интенсивности (4-5 занятий в неделю по 30-45 мин), поскольку в начале терапии больные часто не в состоянии выполнять продолжительные и интенсивные нагрузки.

К сожалению, большинству пациентов с ожирением не удается сохранить полученный результат в течение длительного времени. Так, около 2/3 пациентов, снизивших массу тела с помощью диеты и физических нагрузок, вновь прибавляют ее в течение года и большинство — в последующие 5 лет жизни [12]. В тех случаях, когда диета и физическая активность не обеспечивают желаемого снижения массы тела и/или не позволяют длительное время удерживать ее на достигнутом уровне, применяется фармакотерапия. Фармакотерапию ожирения используют в качестве дополнения к немедикаментозным методам. Медикаментозная терапия проводится пациентам с ИМТ 30 кг/м² и более, а также имеющим ИМТ 27 кг/м² и более в случае наличия связанных с ожирением заболеваний и факторов риска ССЗ [1, 2].

Фармакотерапия позволяет повысить приверженность пациентов немедикаментозному лечению, более эффективно снижать массу тела и поддерживать ее в течение длительного периода. Лекарственные препараты, используемые при лечении ожирения, должны не только снижать массу тела, но и препятствовать возникновению и прогрессирующему развитию заболеваний, связанных с ожирением (ИБС, АГ) [2, 12]. В связи с этим наибольший интерес вызывают препараты, фармакологическое действие которых направлено не только на снижение массы тела, но и на коррекцию гормонально-метаболических нарушений и сопутствующих ожирению патологических состояний.

В фармакотерапии ожирения широко применяют ксеникал (орлистат) — препарат периферического действия, не обладающий системными эффектами [16, 17]. Фармакологическое действие ксеникала обусловлено способностью препарата ковалентно связываться с активным центром липаз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в дальнейшем инактивируя его. Липазы ЖКТ являются основными ферментами, контролирующими гидролиз пищевых триглицеридов до моноглицеридов и жирных кислот. Ингибируя липазы ЖКТ, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30% пищевых жиров. Подобный механизм вызывает хронический дефицит энергии, что при длительном приеме способствует снижению массы тела. Ксеникал назначают по 120 мг 3 раз в день во время еды или в течение часа после нее при условии наличия жиров в пище. В комбинации с умеренно низкокалорийной диетой ксеникал значительно уменьшает массу тела и ее повторную прибавку, улучшает течение сопутствующих ожирению заболеваний и повышает качество жизни [18, 19]. Это позволяет рекомендовать применение препарата для долгосрочного контроля массы тела у больных ожирением. Противопоказаниями к применению орлистата являются синдром мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к препарату или его компонентам.

Детальное изучение клинической эффективности орлистата в многочисленных исследованиях определило новые возможности в лечении больных с ожирением [18, 20, 21]. Недавно в Германии завершилось крупное исследование XXL (Xenical eX-traLarge Study), которое включало 15 549 тучных пациентов (средний возраст 48 лет) с рядом сопутствующих заболеваний (около половины имели 2— 3, треть пациентов — 3 и более коморбидных ожирению заболевания). Так, АГ имела место у 41%, дислипидемия — у 34% и СД 2-го типа — у 16% пациентов. Большинство пациентов (15 201 человек) наблюдались в амбулаторных условиях терапевтами, 348 пациентов — врачами стационаров. Длительность терапии ксеникалом составила в среднем 7,1 мес. Большинство пациентов ранее имели попытки снизить массу тела, однако, менее 10% из них сумело достигнуть 5% снижения массы тела и дальнейшего его поддержания. В конце исследования среднее снижение массы тела составило 10,7%, ИМТ — 3,76 кг/м². 87% пациентов потеряли более 5%, а 51% пациентов — более 10% от исходной массы тела. Наряду со снижением массы тела, благоприятные эффекты ксеникала отмечалась у пациентов, имеющих патологические состояния, ассоциированные с ожирением. В первую очередь наблюдалась положительная динамика гемодинамических показателей. Так, снижение систолического и диастолического АД в конце исследования составило 8,7 и 5,1 мм рт. ст. соответственно. У пациентов с АГ в среднем систолическое АД снизилось на 12,9 мм рт ст., а диастолическое — на 7,6 мм рт. ст. [17].

Снижение массы тела на фоне приема ксеникала сопровождалось улучшением метаболических показателей. Улучшилось состояние углеводного обмена у больных с ожирением, в том числе и при наличии СД 2-го типа. В целом, к концу исследования снижение гликемии натощак составило 7,5% у всех пациентов, принимавших участие в исследовании, а у больных с СД типа 2 достигло 15,0%. Изменялись и показатели липидного профиля: наблюдалось снижение на 15,4% соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. У пациентов с дислипидемией отмечалось достоверное уменьшение концентрации общего ХС, ХС ЛПНП (на 14%) и триглицеридов (на 18%), в то время как уровень ХС ЛПВП возрос на 13% [17].

Важным практическим результатом исследования явились изменения в лечении сочетанных с ожирением состояний, включая прекращение или сокращение приема некоторых препаратов у больных с ожирением, получавших ксеникал. 18% пациентов с АГ и 31% пациентов с дислипидемией прекратили прием антигипертензивных и гиполипидемических препаратов соответственно. У 8% пациентов с АГ и 15% с дислипидемией была снижена суточная доза упомянутых выше препаратов. Среди больных с СД типа 2 у 16% была отменена сахароснижающая терапия, а у 18% — уменьшена суточная доза ПССП. Приблизительно один из шести пациентов с ожирением, имеющих АГ или СД 2-го типа, прекратил прием антигипертензивных или сахароснижающих препаратов соответственно. Среди пациентов с ожирением и дислипидемией у одного из трех была прекращена гиполипидемическая терапия [17].

В ряде работ оценивали клиническую эффективность и переносимость ксеникала у больных с метаболическим синдромом (МС). В одном из исследований изучали эффективность ксеникала и модификации образа жизни (в сравнении с только модификацией образа жизни) у 107 женщин с МС (возраст 21-65 лет) [20]. Через год наблюдения в группе больных МС, получавших ксеникал, снижение массы тела и ИМТ составило соответственно 9,3 ± 7,5 кг и 3,1 ±3,9 кг/м², в то время как в другой группе — лишь 0,2 ± 3,1 кг и 0,1 ± 1,2 кг/м². В другом исследовании изучали эффекты терапии ксеникалом, оценивая 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) согласно Фремингемской шкале у 181 пациента с МС. К концу 36-й недели лечения ксеникалом ИМТ снизился с 35,0 ± 4,2 до 32,6 ± 4,5 кг/м², окружность талии с 108,1 ± 10,1 до 100,5 ± 11,1 см. Снижение массы тела более 5% было достигнуто у 64,6% больных. У 38 (71,7%) из 53 пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) наблюдалось ее улучшение. К концу исследования 49,2% пациентов переместились в более низкую категорию риска развития ССЗ по Фремингемской шкале [21]. Это исследование и ряд других показали возможность применения ксеникала с целью профилактики сосудистых осложнений у больных с ожирением, том числе сочетающимся с НТГ и СД 2-го типа.

Еще одним принципиальным моментом является положительное влияние ксеникала на метаболические показатели компенсации СД 2-го типа у тучных больных. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 368 пациентов с СД 2-го типа (ИМТ более 28 кг/м², НЬА1с 6,5-11%). Через 1 год наблюдения снижение массы тела более 5% было достигнуто у 51,5% пациентов, получавших ксеникал и ПССП, и у 31,6% пациентов, получавших ПССП и плацебо. У пациентов, получавших ксеникал, наблюдалось достоверно большее изменение целевых показателей компенсации СД 2-го типа, чем у пациентов, получавших только ПССП: НЬ А1с (-0,9% против -0,4%; р < 0,001), гликемии натощак (-1,6 ммоль/л против -0,7 ммоль/л; р = 0,004), постпрандиальной гликемии (-1,8 ммоль/л против -0,5 ммоль/л; р = 0,003). В прогностическом плане крайне важно подчеркнуть воздействие терапии ксеникалом на показатели постпрандиальной гликемии, доказанного фактора риска сосудистых осложнений [22].

При лечении ксеникалом 100 больных СД (91% с СД 2-го типа) через 6 мес масса тела снизилась в среднем на 7,1 кг, уровень НЬ А1с — на 0,62%. В начале исследования 50 больных СД 2-го типа получали инсулинотерапию, к концу исследования — 47. Лечение ксеникалом позволило снизить суточную дозу инсулина у больных со 130 до 90 ед. У 44,4% больных СД 2-го типа, получавших ПССП, была также уменьшена суточная доза препаратов [23]. Важно, что к концу исследования улучшилась чувствительность к инсулину (исходно 1,24 ед/кг; через 6 мес 0,90 ед/кг, [p < 0.001]).

Таким образом, снижение массы тела при лечении ксеникалом у больных ожирением, в том числе с НТГ и СД, сопровождается улучшением метаболического профиля, гемодинамических показателей при хорошей переносимости препарата. И, наконец, самое главное, фармакотерапия ксеникалом снижает кардиоваскулярные риски и улучшает течение коморбидных заболеваний, а также сопровождается изменением фармакотерапии сопутствующих заболеваний: уменьшением числа используемых препаратов, а в ряде случаев их полной отменой.

Значительно пополнились наши знания о профилактических аспектах фармакотерапии ксеникалом. Хорошо известно, что поддержание нормальной массы тела является наилучшей стратегией профилактики СД 2-го типа. В рамках исследования XENDOC, было обследовано 3304 пациента с ожирением, которые были рандомизированы в группы приема ксеникала и плацебо. Спустя 4 года относительный риск развития СД 2-го типа пациентов, принимавших ксеникал, был на 37% ниже, чем в группе получавших плацебо [24]. Полученные данные демонстрируют долгосрочные эффекты препарата, связанные со снижением потенциально высокого риска развития СД типа 2 у больных с ожирением и НТГ.

В заключение следует отметить, что ожирение является широко распространенным хроническим заболеванием, имеющим серьезные медицинские и социальные последствия. Фармакотерапия ожирения должна рассматриваться в качестве дополнения к немедикаметозным методам лечения этого заболевания, базирующимся на изменении образа жизни. Исходя из обсуждения метаболических и гемодинамических эффектов препарата ксеникал, следует рекомендовать его широкое использование в клинической практике, в том числе у больных ожирением с НТГ, СД типа 2 и артериальной гипертензией. Лечение ксеникалом позволит не только улучшить качество и продолжительность жизни пациентов, но и существенно снизить заболеваемость и смертность от осложнений ожирения, а в ряде случаев устранить полипрагмазию, нередко имеющую место у больных с ожирением.

Литература

1. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Ожирение. М.: Мед. ин-форм. агентство; М.; 2004.
2. Yanovski S. Z., Yanovski J. A. Obesity. N. Engl. J. Med. 2002; 346:591-602.
3. BjorntorpP. Obesity. Lancet 1997; 350:423-426.
4. Flegal K. M, Carroll M. D., Kuczmarski R. J., Johnson C. L. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends, 1960-1994. Int. J. Obes. Relat. Metabol. Disord. 1998; 22:39-47.
5. Wolf A. M., Colditz G. A. Current estimates of the economic cost of obersity in the United States. Obes. Res. 1998; 6:97-106.
6. Tounian P., Aggoun Y, Dubern B. et al. Presence of increased stiffness of the common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese children: a prospective study. Lancet 2001; 385:1400-1404.
7. Desideri G., De Simone M., Iughetti L. et al. Early activation of vascular endothelial cells and platelets in obese children. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2005; 90(6):3145-3152.
8. Kahn В. В., Flier J. S. Obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest. 2000; 106:473-481.
9. Galanis D. J., Harris Т., Sharp D., Petrovich H Relative weight, weight change, and risk of coronary heart disease in the Honolulu Heart Program. Am. J. Epidemiol. 1998; 147:379-386.
10. Rahmouni K., Correia M. L. G., Haynes W. G. et al. Obesity-associated hypertension. Hypertension 2005;45:9-14.
11. Aronne L. J., Segal R. K. Adiposity and fat distribution outcome measures: assessment and clinical implications. Obes. Res. 2002; 10(l):14S-21S.
12. Btay G. A., Greenway F. L. Current and potential drugs for treatment of obesity. Endocr. Rev. 1999; 20:805-875.
13. Aronne L. J. Therapeutic options for modifying cardiometabolic risk factors. Am. J. Med. 2007; 120(3, suppl.l):S26-S34.
14. Calle E. E., Rodriguez C., Walker-Thurmond K., Thun M. J. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U. S. adults. N. Engl. J. Med. 2003; 348(17):1625-1638.
15. Tremblay A., Buemann B. Exercise-training, macronutrient balance and body weight control. Int. J. Obes. Relat. Metabol. Disord. 1995; 19:79-86.
16. Heck A. M., Yanovski J. A., Calis K. A. Orlistat, a new lipase inhibitor for the management of obesity. Pharmacotherapy. 2000; 20:270-279.
17. Wirth A. Reduction of body weight and co-morbidities by orlistat: The XXL- primary Health Care Trial. Diabet. Obes. Metabol. 2005; 7:21-22.
18. Richelsen В., Tonstad S., Rossner S. et al. Effect of orlistat on weight regain and cardiovascular risk factors following a very-low-energy diet in abdominally obese patients: a 3-year randomized, placebo-controlled study. Diabet. Care 2007; 30(l):27-32.
19. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T. et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 1998; 352:167-172.
20. Pinkston M. M., Poston W. S., Reeves R. S. et al. Does metabolic syndrome mitigate weight loss in overweight Mexican American women treated for 1-year with orlistat and lifestyle modification? Eat Weight Disord. 2006; 11(1):e35-e41.
21. Zanella M. Т., Uehara M. H., Ribeiro A. B. Orlistat and cardiovascular risk profile in hypertensive patients with metabolic syndrome: the ARCOS study. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2006; 50(2):368-376.
22. Hanefeld M., Sachse G. The effects of orlistat on body weight and glycaemic control in overweight patients with type 2 diabetes. Diabetes. Obes. Metabol. 2002;4:415-423.
23. Rowe R., Cowx M., Poole C. et al. The effects of orlistat in patients with diabetes: improvement in glycaemic control and weight loss. Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21(11):1885-1890.
24. Torgerson J. S., Hauptman J., Boldrin M. N. et al. Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOC) study, a randomized study of orlistat as an agjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patient. Diabet. Care 2004; 27:155-161.

Сайт-первоисточник