Хроническая болезнь почек: значение кетоаналогов незаменимых аминокислот в рамках малобелковой диеты для профилактики белково-энергетической недостаточности

Несмотря на то, что внедрение методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) содействовало повышению продолжительности жизни пациентов с ХБП, ряд других вопросов остается открытым – в первую очередь они касаются высокой частоты нарушений нутритивного (пищевого, белково-энергетического) статуса, белково-энергетической недостаточности (БЭН), прежде всего, у пациентов, находящихся на регулярном гемодиализе (ГД).

Нарушения нутритивного статуса существенно влияют на выживаемость и уровень реабилитации пациентов с ХБП и имеют важное прогностическое значение. Интегральным показателем оценки нутритивного статуса является индекс массы тела (ИМТ). По статистике, смертность пациентов с ХБП с нормальным ИМТ в течение первого года диализной терапии не превышает 15%, однако среди больных с ИМТ менее 19 кг/м³ этот показатель повышается до 39%.

Введение

Антропометрия и биоэлектрический импедансный анализ (БИА) сегодня являются наиболее доступными неинвазивными методами диагностики, которые применяются для оценки степени нарушений белково-энергетического статуса, включая пациентов с отеками. Однако было проведено недостаточно исследований, в которых бы при помощи антропометрии и БИА сравнивалось состояние нутритивного статуса пациентов с ХБП на додиализных стадиях и во время регулярного гемодиализа, а также оценивались факторы риска развития нутриционных нарушений.

Как показывают некоторые ранние исследования, ограничение потребления белка до 0,3-0,6 г/кг в сутки предупреждает интоксикацию, снижает или замедляет развитие уремической диспепсии. В то же время данные нескольких исследований, включая MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), не столь однозначны.

Различие в результатах исследований можно объяснить трудностями в организации малобелковой диеты, сложностями в ее соблюдении, а также одновременно – в обеспечении достаточной калорийности пищи (не менее 35 ккал/кг в сутки). В массовом масштабе соблюсти эти критерии особенно трудно, комплайенс пациентов, поэтому контроль малобелковой диеты при ХБП – до сих пор предмет продолжающихся исследований.

Задачи нового исследования включали:

1. Определение частоты нарушений пищевого статуса и их степени при помощи антропометрии и биоэлектрического импедансного анализа (БИА).
2. Оценка значимости малобелковой диеты (МБД) в сочетании с кетоаналогами эссенциальных аминокислот в профилактике нарушений белково-энергетического статуса у пациентов с ХБП на додиализном этапе и в последующем на диализе.

Материалы и методы исследования

В новом исследование включены 180 больных гломерулонефритом. 155 из них страдали хроническим гломерулонефритом, 25 – гломерулонефритом при системных заболеваниях (13 – на фоне системной красной волчанки (СКВ), 12 – разных форм системного васкулита). В исследование вошли 119 мужчин и 61 женщина; возраст участников колебался от 21 до 80 лет. Продолжительность хронической болезни почек от начала нарушения функции почек составила 3,5–7,1 лет. Гломерулонефрит был диагностирован по клинической картине, у 2/3 участников диагноз подтвердили посредством биопсии почки.

У 80 участников была диагностирована ХБП III–IV стадий (начальной и умеренной степени ХПН) и у среди 100 больных – ХБП V стадии (ХПН тяжелая – диализная стадия). Все участники были распределены в две группы – в зависимости от от этиологии и стадии ХБП.

В первую группу вошли 155 пациентов с хроническим гломерулонефритом: 22 – с ХБП III стадии (скорость клубочковой фильтрации (СКФ): 30-59 мл/мин/1,73 м²), 40 – с ХБП IV стадии (СКФ –15–29 мл/ мин/1,73 м²), 93 – с V стадией ХБП (СКФ – менее 10 мл/мин/1,73 м²).

Гломерулонефрит у пациентов из первой группы был вне обострения. У 120 участников снижение СКФ и повышение показателей креатинина сопровождались уменьшением размеров почек разной степени.

Во вторую группу были включены 25 больных с системными заболеваниями: 10 пациентов с ХБП III стадии, 8 – IV, 7 – V стадии.

У пациентов из второй группы системные заболевания диагностировали по установленным для каждой нозологической единицы критериям. Критерием отбора было отсутствие признаков активности заболевания в период проведения исследования.

У пациентов из второй группы отмечалось рецидивирующее течение нефрита. У части больных (у 10 с СКВ, 2 – микроскопическим полиартеритом, 2 – гранулематозом Вегенера) ранее отмечались обострения, протекающие по типу быстропрогрессирующего нефрита – с целью купирования обострений проводилась терапия кортикостероидами, в том числе – пульс-терапия.

Для более точной оценки роли степени почечной недостаточности в развитии белково-энергетических нарушений пациенты на III стадии из обеих групп были разделены на две подгруппы:

• в подгруппу III-А включены пациенты с СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м²,
• в III-Б – пациенты с СКФ 30–44 мл/мин/1,73 м² (табл. 2).

Стадии ХБП определены по критериям NKF K/DOQI (2002); по формуле CKD EPI рассчитывалась скорость клубочковой фильтрации.

Кроме общеклинического обследования, принятого в нефрологическом отделении, были также проведены дополнительные исследования (табл. 3).

Для определения степени нарушения пищевого статуса использовалось два метода:

1. Антропометрические измерения.
2. Инструментальная диагностика при помощи биоэлектрического импедансного анализа (монитор БИА производства компании Tanita, США).

Полученные данные дополнялись субъективной общей оценкой (анамнез, расспрос на предмет характерных жалоб, выявления этиологических факторов), а также и лабораторными анализами (табл. 3). Для оценки качества жизни использовали опросник SF–36 (Medical Outcomes Study Survey Short Form–36) в собственной модификации.

При расчете выживаемости за конечную точку принято начало заместительной терапии. У всех 100 пациентов с ХБП на V стадии (рСКФ ≤ 10 мл/мин/1,73 м²) применили стандартный интермиттирующий lowflux-гемодиализ или интермиттирующая гемодиафильтрация (ГДФ) в режиме реального времени.

Результаты исследования

Статистическую обработку материала проводили по программе SPSS 12.0. У 33,9% участников при помощи антропометрии были выявлены нарушения белково-энергетического статуса – сравнительно с 34,4%, выявленных с помощью БИА.

Частота нарушений белково-энергетического статуса зависела от степени ХПН: среди пациентов с СКФ 59–30 мл/мин/1,73 м² нарушения пищевого статуса диагностировались как по данным антропометрии, так и с помощью БИА только у 3,1%, а среди пациентов с уровнем СКФ 29–15 мл/мин/1,73 м² они выявлялись уже у 14,5 и 18,7 % соответственно. Пациенты на диализе показали частоту нарушений нутритивного статуса 51 и 54 % - по данным антропометрии и БИА соответственно. (рис. 2).

Среди пациентов второй группы с высокой протеинурией (> 1,5 г/сут), лечением кортикостероидами в анамнезе (>6 месяцев до начала исследования) нарушения белково-энергетического статуса выявлялись уже даже при умеренном снижении СКФ (44–30 мл/мин/1,73 м²). В то же время в первой группе они отмечались только среди пациентов с IV стадией ХБП.

Результаты скрининга выявили разное число пациентов с нарушениями нутритивного статуса в зависимости от используемого метода диагностики: антропометрии – для 59 больных (9% на додиализных стадиях и 51 % на диализе), и БИА – для 64 больных (10 и 64 % соответственно).

При выяснении причины расхождения результатов выяснилось, что у 5 участниц, у которых антропометрия не выявила нарушения пищевого статуса, имелись умеренные отеки туловища и конечностей – это стало причиной завышения результата антропометрических измерений и, соответственно завышения числа баллов при подсчете. Таким образом, БИА можно считать более точным методом диагностики, чем традиционный: антропометрию, данные определения тощей и жировой массы пациентов с наличием отеков.

Профилактика белково-энергетической недостаточности: роль кетоаналогов незаменимых аминокислот

Среди участников обеих групп (n=39), соблюдавших малобелковую диету в сочетании с дополнительным приемом незаменимых аминокислот и их кетоаналогов (ЭАК и КА) – Кетостерил^® не менее чем 12 месяцев до начала исследования, ни у одного не было диагностировано нарушение белково-энергетического статуса, в том числе и при помощи метода БИА.

При этом среди пациентов (n=10), получавших только малобелковую диету без применения ЭАК и КА, нарушения пищевого статуса были диагностированы у 1,2 %, а среди пациентов (n = 31), не ограничивающих белок в рационе, –нарушения нутритивного статуса были выявлены более чем в 11 % случаев. (табл. 4).

Также было установлена связь других показателей нарушения нутритивного статуса:

• снижения ИМТ,
• низкой калорийности питания (< 33 ккал/сутки) (рис. 3),
• тяжести ХПН (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), степени анемии (Hb < 9 г/дл),
• а также высокой протеинурии (> 1,5 г/ сутки) и продолжительности кортикостероидной терапии (>6 месяцев) у пациентов второй группы (рис. 4).

Два и больше из указанных факторов существенно повышают риск развития нарушений белково-энергетического статуса. Влияние низкой калорийности питания на снижение ИМТ (на 3–5 % в месяц) демонстрирует рис. 4. У пациентов с ХБП на додиализном этапе сохраняющаяся протеинурия (> 1,5 г/сут) повышает риск снижения ИМТ (рис. 4).

Связь между нарушением пищевого статуса и степенью тяжести анемии показывает рис. 5. Нарушения нутритивного статуса (равно как и вирусные, бактериальные инфекции) более распространены среди больных пожилого возраста (> 65 лет), с симптомами депрессии и непереносимостью бессолевой пресной пищи. (табл. 6)

Среди этих участников (n=39) в течение первого года гемодиализной терапии нарушения пищевого статуса (БИА) отмечались достоверно реже, чем среди пациентов (n = 61), которым не назначались ЭАК и КА в додиализный период. Среди больных на программном гемодиализе нарушения пищевого статуса (БИА + лабораторные методы) также диагностировались достоверно чаще, среди пациентов с синдромом неадекватного диализа (Kt/V < 1,0; URR < 65 %), хронического воспаления (инфицированный сосудистый доступ, оппортунистические инфекции, вирусоносительство, повышенный уровень С-реактивного белка). (табл. 8)

В группе риска находились пациенты при длительном использовании стандартного диализирующего концентрата, содержащего уксусную кислоту и развитии вторичного гиперпаратиреоза. У 12 участников диализ с использованием стандартного раствора для диализа вызывал нестабильность гемодинамических показателей (интрадиализную гипотензию), тошноту, головную боль, анорексию. Замена всем 12 пациентам стандартного концентрата на раствор, в котором вместо уксусной используется соляная кислота, устранила нестабильность гемодинамических показателей, улучшила переносимость процедуры и нормализовала аппетит.

Установлена обратная корреляция между ИМТ и ПТГ. (рис. 6). Результаты исследования подтверждают данные в литературе: повышение уровня интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в крови повышает катаболизм (отмечается падение массы тела на фоне прогрессирования метаболического ацидоза и гиперурикемии), усугубляет течение почечной недостаточности. Нарастание концентрации иПТГ при хронической болезни почек на фоне дефицита кальцитриола и снижения активности клеточных рецепторов витамина D (VDR) индуцирует формирование гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза.

Нарушения пищевого статуса чаще распространены у пациентов, получавших лечение методом интермиттирующего low-flux-гемодиализа (χ² = 5,945, р = 0,01), по сравнению с пациентами, лечение которых проводилось интермиттирующей гемодиафильтрацией (ГДФ) (табл. 9).

Облегчения выведения избытка жидкости во время процедуры, улучшения пищевого статуса (нормализации мышечной массы, повышения уровня альбумина) удавалось достигать с помощью гемодиафильтрации за счет высокой скорости кровотока (300–400 мл/мин) и интенсивной ультрафильтрации с гемодилюцией и автоматическим волюметрическим контролем.

С помощью регрессионной модели С_ох было определено неблагоприятное влияние гипоальбуминемии у пациентов на программном гемодиализе на:

• риск смерти от любой причины (сердечно-сосудистые осложнения, инфекции и пр.),
• госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений,
• потребности в коррекции диализного режима. (рис. 7 и 8).

С учетом полученных результатов можно заключить, что уровень снижения альбумина является фактором неблагоприятного прогноза и развития осложнений ХБП. Среди больных с наиболее тяжелой гипоальбуминемией (<30 г/л) установлен более высокий риск смерти по сравнению с пациентами без гипоальбуминемии.

Оценка качества жизни: опрос проведился с помощью модифицированной авторами работы формы SF-36. Результаты представлены в табл. 10.

Частота случаев депрессии, которая влияет на физическую активность и социальные контакты, у пациентов с ХБП на додиализных стадиях составляет 20%, и резко повышается среди диализных (до 50 %). Вместе с тем некоторые факторы качества жизни, (самочувствие, утомляемость, тревожность) ухудшаются с увеличением диализного стажа.

Значение методов диагностики, МДБ и кетоаналогов незаменимых аминокислот: выводы исследования

При сравнительной оценке посредством антропометрии (традиционный метод) и при помощи биоэлектрического импедансного анализа среди 180 пациентов с начальной стадией почечной недостаточности (ХБП IIIB) нарушения белково-энергетического статуса были диагностированы у 3,1% случаев.

Частота нарушений нутритивного статуса прямо пропорциональна стадии почечной недостаточности. Частота определения нарушений нутритивного статуса зависит от выбранного метода диагностики – антропометрии или БИА. В этом отношении частота нарушений нутритивного статуса у пациентов с ХБП IV стадии составила 14,5 и 18,7% соответственно, а у пациентов на гемодиализе – 51 и 54%.

По данным исследования метод БИА дает более точную информацию о соотношении тощей и жировой массы больных с ХБП, особенно при наличии отеков – по сравнению с антропометрией. БИА удобен и оперативен для скрининг-оценки белково-энергетического статуса как среди пациентов с ХБП на додиализном этапе лечения, так и у находящихся на диализе. Антропометрия в среднем занимала 40 ± 10,4 минуты, то измерение с помощью БИА – 2,5 ± 0,5 минуты.

Диагностика с помощью БИА должна также дополняться знакомством с анамнезом, расспросом о жалобах, определением содержания в плазме крови висцеральных белков (альбумина, трансферрина), а также подсчетом лимфоцитов в периферической крови.

Оценка общих факторов риска для ХБП (тип питания, высокая протеинурия, продолжительность терапии кортикостероидами, симптомы депрессии), а также факторов риска, связанных с уремией (вторичный гиперпаратиреоз, программный гемодиализ, анемия) показала их прямую связь с развитием или нарастанием нарушений нутритивного статуса. Выраженность депрессии, анорексии, дополнительное усиление катаболизма на регулярном гемодиализе, а также синдром недодиализа повышают частоту нарушений нутритивного статуса.

Синдром хронического воспаления, диагностированный у 18,8 % пациентов с нарушениями нутритивного статуса был индуцирован инфицированным сосудистым доступом и оппортунистическими инфекциями. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, увеличение объема циркулирующей жидкости в организме, синдром непереносимости ацетата, анемия также задействованы в развитии хронического воспаления и нарушений белково-энергетического статуса.

Результаты исследования и анализ литературы позволили определить принципы ранней диагностики нарушений нутритивного статуса у пациентов с ХБП III–V стадий (рис. 9).

Скрининг белково-энергетической недостаточности следует проводить на додиализном этапе всем пациентам с ХБП при подозрении наличие нарушений белково-энергетического статуса. Основные жалобы:

• прогрессирующее снижение веса;
• усугубление проявлений артериальной гипертензии,
• развитие тяжелой анемии, не соответствующей степени ХПН: поскольку угнетение эритропоэза может быть связано со снижением синтеза протеинов.
• депрессия.

Скринингу нарушений пищевого статуса подлежат все пациенты с ХБП уже на IIIB- стадии, которые получают малобелковую диету (0,6 г белка/кг/сутки) при энергетическом дефиците питания, при высокой протеинурии (> 1,5 г/сутки) и\или продолжительной (>6 месяцев) терапии кортикостероидами.

Необходимо регулярно проводить контроль нутритивного статуса, что быстро реализуется посредством БИА. При этом следует учитывать ИМТ, динамику "сухого веса", объем безжировой и мышечной массы тела, желудочно-кишечные симптомы, уровень альбумина и трансферина в крови, у пациентов на диализе – частоту госпитализаций, диализное время, риск летальности на гемодиализе.

Также в исследовании было доказано, что соблюдение малобелковой диеты с использованием кетоаналогов незаменимых аминокислот позволяет проводить рациональное сбалансированное питание пациентов с ХБП на додиализном этапе, что предотвращает развитие нарушений белково-энергетического статуса до этапа гемодиализа, а также проявляет благоприятный эффект в будущем на диализе.

Применение кетоаналогов незаменимых аминокислот при использовании МБД на додиализном этапе позволяет сохранять белково-энергетический статус у пациентов хронической болезнью почек.