Влияние орлистата на повторный набор веса и сердечно-сосудистые факторы риска у пациентов с абдоминальным ожирением при соблюдении очень низкоэнергетической диеты. 3-летнее рандомизированное плацебо контролируемое исследование

Снижение массы тела и повышение физической активности – ключевые факторы лечения МС. Успех лечения определяется клинически значимым снижением массы тела, которое может поддерживаться в течение длительного периода, однако этот период является ограниченным [2, 9, 25].

Показано, что ингибитор липаз ксеникал (Ксеникал) способствует снижению массы тела сверх достигнутой только при изменении образа жизни [7, 20]. Более того, результаты ряда исследований [6, 16] показали, что терапия ксеникалом пациентов с ожирением и СД и без такового улучшает чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы. Недавно в исследовании XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects Ксеникал для профилактики диабета у тучных лиц) было показано, что дополнительное снижение массы тела при терапии ксеникалом приводило к снижению частоты развития СД 2 типа у тучных пациентов на 37% в течение 4 лет исследования [22].

Соблюдение очень низкоэнергетических диет (ОНЭД; 400–800 ккал/день) с большим количеством белка может способствовать выраженному снижению массы тела за короткое время, однако данные о длительном поддержании достигнутого результата обычно разочаровывают [19]. В связи с этим мы изучили, как долго ксеникал препятствует набору веса после пребывания на ОНЭД у пациентов с ожирением и метаболическими факторами риска. Перед нами стоял вопрос: больше ли способствует терапия ксеникалом в сочетании с изменениями образа жизни поддержанию достигнутого снижения массы тела после ОНЭД, чем просто изменение образа жизни?

Основное снижение массы тела достигалось при ОНЭД, и далее проводилось рандомизированное двойное слепое исследование с терапией ксеникалом или плацебо в течение 3 лет.

Кроме того, мы анализировали изменение профиля метаболических рисков и развитие СД 2 типа за этот период. В исследовании участвовали мужчины и женщины (в соотношении 1:1) в возрасте 18–65 лет с абдоминальным ожирением: ИМТ 30–45 кг/м², окружность талии e102 см (у мужчин) или e92 см (у женщин). У участников исследования также был 1 фактор риска или более: нарушенная гликемия натощак (глюкоза плазмы e6,1 ммоль/л), СД 2 типа на диетотерапии (глюкоза плазмы e7,0 ммоль/л) или дислипидемия (холестерин липопротеидов высокой плотности – ЛПВП d0,9 ммоль/л – у мужчин или d1,1 ммоль/л – у женщин) и(или) уровень триглицеридов сыворотки крови e2,0 ммоль/л, но <10,0 ммоль/л.

В исследовании участвовали пациенты из 9 клинических научных центров Скандинавии, все они подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, его проведение было одобрено этическими комитетами в каждой из 4 стран. После скрининга 383 пациентам было рекомендовано соблюдение ОНЭД – Modifast, «Новартис» (Базель, Швейцария) или Nutrilett, «Никомед Фарма» (Осло, Норвегия): 600–800 ккал/день в течение 8 нед. В течение 8 нед пациенты еженедельно наблюдались зарегистрированными диетологами. Снижение массы тела на e5% за период пребывания на ОНЭД было необходимым условием перед рандомизацией для включения в 3-летний период поддержания сниженной массы тела. 5% снижения массы тела после соблюдения ОНЭД достигли 309 (80,7%) пациентов, и они были рандомизированы в группы 3-летней терапии с приемом капсул ксеникала (по 120 мг 3 раза в день) или соответствующего количества капсул плацебо. При рандомизации группы были подобраны по полу, центру проведения исследования и степени снижения массы тела после ОНЭД. Пациенты были случайным образом разделены на равные группы в соответствии с алгоритмом минимизации. Использовалась центральная рандомизация.

После курса ОНЭД участникам исследования рекомендовали соблюдать стандартную диету с ограничением калорий (суточный дефицит – 600 ккал) в течение следующих 3 лет. Пациенты обследовались ежемесячно в первые 18 мес, далее – с 3-месячным интервалом. Диетологи осуществляли консультирование по вопросам диеты и изменения образа жизни при каждом визите, при этом они были проинструктированы о необходимости давать одинаковые рекомендации во всех центрах.

Пациентам рекомендовали уменьшить количество потребляемых жиров до <30% от общего количества калорий, в частности ограничить потребление насыщенных жиров в молочных продуктах и масле, а также заменить жирную пищу птицей, рыбой и диетическим мясом, увеличить долю фруктов и овощей и ограничить потребление конфет, печенья и десертов. Рекомендовалось также увеличить повседневную физическую активность. Пациенты заполняли дневники по приему пищи с описанием и взвешиванием всех компонентов принимаемой пищи и напитков, которые они потребляли в течение 3 последовательных дней на протяжении 1 мес и 1 года после соблюдения ОНЭД. Во время визитов в клиники возвращенный препарат подсчитывался.

Если контроль гликемии у пациентов с СД 2 типа ухудшался, начинали терапию метформином в соответствии с заранее разработанным планом. Если HbA1c превышал 10% после курса терапии метформином в максимальных дозах (2 г в день), пациента исключали из исследования. Разрешался прием медикаментозных препаратов для лечения гипертензии. При включении в исследование не разрешали принимать препараты, снижающие уровень липидов, но если такая терапия, по мнению исследователей, была необходима, разрешалось лечение гиперлипидемии статинами. Почти 2/3 рандомизированных пациентов (200 из 309) завершили 3-летнее исследование.

Проводилось измерение массы тела (с градуированными шкалами в каждом центре и обязательным взвешиванием в белье и без обуви), окружности талии (c измерением посередине расстояния от края реберной дуги до верхнего края подвздошной кости) и показателей АД. Нежелательные явления и изменения в режиме приема медикаментозных препаратов фиксировались при каждом визите. Уровни гликемии натощак, инсулина, С-пептида, HbA1c, общего холестерина, холестерина ЛПВП и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также триглицеридов определялись в сертифицированной центральной лаборатории (Medi-Lab, Копенгаген, Дания).

Оценка клинических исходов

Главной целью исследования была демонстрация эффективности ксеникала в предотвращении повторного увеличения массы тела после первоначальной ее потери вследствие соблюдения ОНЭД. Эти результаты получали при оценке изменений массы тела через 36 мес терапии и подсчете числа пациентов, которым удалось достичь снижения массы тела >5% через 36 мес. Кроме того, оценивали изменения показателей окружности талии и метаболического профиля и развитие новых случаев СД 2 типа во время исследования. Диагностика развития СД основывалась на изменениях показателей гликемии натощак по сравнению с нормой или регистрации нарушенной гликемии натощак (повышение гликемии натощак до уровня >7,0 ммоль/л) при 2 последовательных определениях. К числу новых случаев СД 2 типа отнесли пациентов, у кого СД отсутствовал в анамнезе, но которые стали принимать сахароснижающие препараты во время исследования.

Статистический анализ

Первоначальный анализ данных проводился у всех больных, намеренных пройти курс лечения; учитывались все рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата и прошедшие не менее 1 клинического обследования с использованием принципа «переноса последнего наблюдения вперед».

Анализ всех данных во времени (таких, как масса тела, основные показатели жизнедеятельности, эффективность и т.д.) проводился с использованием пакета ANCOVA; скрининговые/исходные показатели использовались в качестве ковариационных показателей. 95% доверительные интервалы для оценки различий в лечении оценивались с использованием наименьших квадратов средних. Определялся также эффект взаимодействия между лечением и специфичными подгруппами. Анализ первичных клинических исходов и частоты успешных исходов терапии проводился при помощи теста Кохрана – Мантеля – Хенцеля; все стратификационные переменные включались поочередно. Новые случаи диабета анализировались с учетом соотношения рисков. Во всех этих анализах использовался уровень значимости 0,05.

Результаты

Критериям включения в исследование соответствовали 383 пациента (мужчины и женщины),которые начали терапию с соблюдения ОНЭД. Из этой группы 309 пациентов (мужчин – 152, женщин – 157), которым удалось достичь снижения массы тела на e5% через 8 нед терапии с использованием ОНЭД, были рандомизированы для участия в двойной слепой плацебоконтролируемой фазе исследования. 74 пациента (19,3%), которые не смогли достичь 5% снижения веса тела при соблюдении ОНЭД, были исключены из исследования.

Рандомизированные группы были сопоставимы по возрасту и антропометрическим показателям (табл. 1), по средней массе тела и факторам риска.

Таблица 1 Характеристики пациентов, получавших ксеникал и плацебо на скрининге

Данные представлены в абсолютных цифрах и процентах или средних значениях (с указанием предельных). Статистически значимых различий между группами не выявлено. Пониженный уровень ЛПВП – 0,9/1,1 ммоль/л, повышенный уровень триглицеридов – >2,0 ммоль/л.

Снижение массы тела

Снижение массы тела после 8 нед соблюдения ОНЭД составило 14,3±2,0 кг в группе, рандомизированной для приема ксеникала, и 14,5±2,1 кг – в группе плацебо (рис. 1). Увеличение массы тела в течение 36 мес с момента завершения соблюдения ОНЭД было значительно меньшим в группе ксеникала (4,6±8,6 против 7,0±7,1 кг; р<0,02). Среднее уменьшение массы тела составило 9,4 кг (8,3%) в группе ксеникала и 7,2 кг (6,4%) в группе плацебо (р<0,05) за период от начала соблюдения ОНЭД (месяцы = – 2) до 36-го месяца исследования. Заранее определенных показателей успешной терапии (потеря не менее 5% от первоначальной массы тела) достигли 85% пациентов из группы ксеникала и 72% – из группы плацебо через 1 год терапии (p<0,001) и соответственно 67 и 56% – через 3 года (p<0,05). Снижение массы тела через 3 года на уровне e10% было достигнуто у 34% (ксеникал) и 29% (плацебо) пациентов (различия статистически незначимы). Через 3 года окружность талии значительно уменьшилась в группе ксеникала: на 7,7 см по сравнению с 5,4 см в группе плацебо (р<0,05) (табл. 2). Для завершивших исследование повторное после соблюдения ОНЭД увеличение массы тела составило 5,4 кг в группе ксеникала и 8,6 кг в группе плацебо (р<0,01), что было аналогично показателям в популяции больных, намеренных пройти курс лечения. Исходные характеристики для завершивших и не завершивших исследование были аналогичными (данные не показаны).

Таблица 2 Изменение массы тела и факторов риска во время исследования

Данные представлены в абсолютных цифрах, в процентах или в средних значениях ± стандартные отклонения; пациенты с абдоминальным ожирением были рандомизированы через 2 мес соблюдения ОНЭД (от месяца –2 до месяца 0) для терапии или ксеникалом (О), или плацебо (П); значения показателей в разные периоды учитывают абсолютные изменения в сравнении с первоначальными (месяц –2), рассчитанными по данным группы больных, намеренных пройти курс лечения; «минус» – снижение показателей от исходного уровня, «плюс» – возрастание; в скобках – изменение массы тела в процентах; р приведено для абсолютных изменений показателей через 36 мес в группах терапии ксеникалом и плацебо; эффект через 36 мес при сравнении с показателем в 0 мес статистически значим для всех параметров при р<0,001.

Половые различия

Оказалось, что абсолютное снижение массы тела у женщин за 3 года было значительно бо;льшим в группе ксеникала по сравнению с плацебо: соответственно на 9,7 кг (8,4%) и 6,3 кг (5,3%); р<0,02, в то время как у мужчин эффект ксеникала был несколько ниже эффекта плацебо: соответственно на 8,1 (7,5%) и 8,9 кг (8,3%); различия статистически незначимы.

Диета

Судя по записям в дневниках, снижение содержания жира было аналогичным в группе терапии ксеникалом (на 19%) и в группе плацебо (на 22%) (с ~35% от общего потребления энергии до ~28%; различия статистически незначимы).

Изменения факторов риска

Как показано в табл. 2, показатели по всем факторам риска значительно улучшились (р<0,05) после среднего снижения массы тела на 14 кг, обусловленного 8 нед соблюдения ОНЭД. В дальнейшем отмечено постепенное возрастание всех показателей. Показатели гликемии, инсулина, С-пептида и HbA1c более выражено снизились через 3 года терапии ксеникалом, чем плацебо, но различия не достигли статистической значимости (табл. 2).

После ОНЭД значительно снизился уровень общего холестерина (на 20%). Отмечено также выраженное снижение показателей АД со снижением систолического АД (САД) на 12,5 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) – на 7,4 мм рт. ст. Однако различий между группами через 3 года не выявлено в отношении уровней общего холестерина, холестерина ЛПВП и ЛПНП и триглицеридов; уровни липидов (за исключением холестерина ЛПВП) были, тем не менее, все еще статистически значимо ниже через 3 года в обеих группах по сравнению с исходными (табл. 2).

Число пациентов, начавших в период лечения терапию статинами, метформином и препаратами для снижения повышенного АД, было в группах аналогичным. В группе ксеникала и плацебо соответственно лечились метформином 13 и 18 пациентов, статинами – 11 и 11 и антигипертензивными препаратами – 84 и 90. Ни один участник исследования не был исключен из него из-за высокого уровня HbA1c (>10%).

Сахарный диабет 2 типа

За время 3-летнего исследования были зафиксированы новые случаи СД 2 типа, причем их было значительно больше в группе плацебо (17 – 10,9%), чем в группе ксеникала (8 – 5,2%; р=0,041).

Безопасность терапии

Частота преждевременного прекращения участия в 3#летнем исследовании была аналогичной в группах: ксеникала – 33,3% и плацебо – 37,2%. Частота преждевременного прекращения участия в исследовании вследствие развития нежелательных явлений составила 5% в обеих группах, остальные случаи были обусловлены нарушениями протокола исследования (недостаточно времени и т.д.). Единственной причиной различий между группами в частоте нежелательных явлений были предсказуемые осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в группе ксеникала: жирный/маслянистый стул (23% в группе ксеникала против 2,5% в группе плацебо), масляные пятна (соответственно 17,5% и 0%), боли в области живота (21,5 и 16%), необходимость частого опорожнения кишечника (8,5% и 5%). В целом у 88% пациентов в группе ксеникала отмечалось 1 или более нежелательное явление со стороны ЖКТ (легкое, среднее или тяжелое) по сравнению с 63% в группе плацебо (р<0,01).

Серьезные нежелательные явления отмечались у 18 человек в группе ксеникала и у 28 – в группе плацебо (различия статистически незначимы).

Выводы

В данном исследовании показано, что ингибитор липаз ксеникал превосходил плацебо в поддержании сниженной массы тела, обусловленной соблюдением ОНЭД, в течение 3 лет у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний вследствие абдоминального ожирения и нарушения показателей гликемии натощак/СД или дислипидемии. Дополнительная поддержка снижения массы тела при терапии ксеникалом ассоциировалась со снижением частоты развития СД 2 типа. Соблюдение ОНЭД способствовало эффективному снижению массы тела на ~14 кг через 8 нед, что сопровождалось значительным уменьшением выраженности всех метаболических факторов риска.

Абсолютные различия в массе тела между группами пациентов, получавших ксеникал и плацебо, составили ~2,2 г (так, снижение массы тела в группе ксеникала составило 9,4 кг против 7,2 кг в группе плацебо после 3 лет динамического наблюдения). Успех лечения, определяемый как потеря не менее 5% от исходной массы тела, был достигнут у 67% пациентов из группы ксеникала и 56% – из группы плацебо через 3 года терапии.

Уменьшение окружности талии через 3 года было на2–3 см бо;льшим в группе ксеникала (р<0,05). Степень снижения массы тела после длительного периода динамического наблюдения – параметр, очень редко оцениваемый при лечении ожирения; мы считаем, что результаты исследования подчеркивают особую важность первоначального снижения массы тела и последующей интенсивной длительной терапии, направленной на коррекцию пищевого поведения.

Фармакологическая терапия ожирения изучалась лишь в нескольких длительных (>2 лет) клинических исследованиях. Недавно были опубликованы результаты 4-летнего исследования влияния Ксеникала на снижение массы тела и развитие СД [22]. Данные о дополнительном снижении массы тела при приеме ксеникала, полученные в этом исследовании, аналогичны результатам 3-летнего исследования. Более того, недавние систематические обзоры фармакотерапии, направленной на снижение массы тела у пациентов с ожирением и пациентов с ожирением и СД 2 типа без первоначальной терапии с соблюдением ОНЭД, показали, что дополнительное снижение массы тела, обусловленное приемом ксеникала, составило от 2,6 до 3,2 кг после 1 года терапии [14–16].

Благодаря изменению метаболических факторов риска за 3 года в группе ксеникала отмечалась незначимая тенденция к лучшим клиническим исходам в отношении глюкозо-инсулинового гомеостаза по сравнению с группой плацебо, однако в обеих группах наблюдались сходные эффекты в отношении изменения липидных показателей и показателей АД (табл. 2). Уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов значительно снизились после выраженного снижения массы тела, обусловленного соблюдением ОНЭД. Но мы, в отличие от других исследователей ксеникала [8], не обнаружили его дополнительного воздействия на липидные показатели, т.е., по нашим данным, влияние ксеникала на факторы риска было менее выраженным, чем приведенное в других исследованиях [8, 17, 18, 20]. Так как разрешалась сопутствующая терапия сахароснижающими препаратами, статинами и антигипертензивными препаратами, можно предположить ее влияние на результаты исследования. Эту возможность нельзя полностью исключать, однако число обследуемых, получающих терапию в связи с указанными факторами риска, было аналогичным в обеих группах. С другой стороны, снижение выраженности всех факторов риска после соблюдения ОНЭД было столь явным, что возможные специфические, положительные, преимущественные эффекты ксеникала, наблюдавшиеся во многих других исследованиях, могли оказаться «в тени» столь значимого первоначального снижения массы тела. В заключение можно сказать, что в нашем исследовании изменение образа жизни в сочетании с плацебо дало заметно больший эффект, чем в некоторых других плацебоконтролируемых исследованиях [1, 3, 24].

Хотя специфическое влияние ксеникала на факторы риска было умеренным или для некоторых из них отсутствовало, терапия ксеникалом в течение 3 лет ассоциировалась со значительным снижением частоты развития СД 2 типа. На основании данных настоящего исследования невозможно выяснить, были эти эффекты обусловлены специфическим действием ксеникала или они связаны с дополнительным поддержанием вследствие терапии ксеникалом снижения массы тела на 2,2–2,4 кг. Данные нашей работы соответствуют результатам 4-летнего исследования XENDOS, в котором отмечалось снижение частоты развития СД 2 типа на 37% в группе ксеникала по сравнению с группой плацебо [22]. То, что терапия ксеникалом может снижать частоту развития СД и улучшать глюкозо-инсулиновый гомеостаз, подтверждено и другими авторами [16]. В ряде исследований, посвященных воздействию изменения образа жизни на снижение массы тела, констатируется также снижение частоты развития СД 2 типа в сочетании с умеренным снижением массы тела [10, 23].

В нашем исследовании пациенты были адекватно распределены по полу. Различия в снижении массы тела в группах терапии ксеникалом и плацебо были больше выражены у женщин. Возможно, причина данного эффекта состоит в том, что женщины, получавшие плацебо, не могли поддерживать достигнутое снижение массы тела в той же степени, что и мужчины (снижение массы тела у женщин только на 5,3% против 7,5% у мужчин). Эти различия необходимо более детально изучить в дальнейшем. Абсолютные показатели снижения массы тела в нашем исследовании были достаточно выражены (поддержание снижения массы тела на 9,6 кг после 1,5 года и на 7,3 кг после 3 лет в группе изменения образа жизни в сочетании с приемом плацебо, поддержание снижения массы тела на 11,7 кг после 1,5 года и на 9,3 кг после 3 лет в группе терапии ксеникалом в сочетании с изменением образа жизни) в сравнении с результатами некоторых других вмешательств в виде фармакотерапии и изменения образа жизни. Такие результаты могут иметь множество причин, но наиболее значимая из них заключается в том, что, согласно дизайну исследования, в него включали пациентов, которые смогли потерять, как минимум, 5% массы тела за 8 нед соблюдения ОНЭД (~80% от числа всех соблюдавших ОНЭД). То есть в исследование были включены наиболее приверженные лечению пациенты с ожирением, в связи с чем можно было ожидать лучших результатов, чем при включении в исследование всех пациентов. Мы считаем, что такая тактика может быть предложена для большинства программ по терапии.

Как ингибитор липаз ксеникал теоретически способен нарушать всасывание жирорастворимых витаминов. В исследовании XENDOS было выявлено достоверное снижение уровней жирорастворимых витаминов в группе ксеникала через 4 года терапии, но средние уровни оставались в пределах референтных значений для всех витаминов в течение 4 лет [22]. Из этих данных следует, что при лечении ксеникалом назначение дополнительной витаминотерапии является рациональным.

Мы выявили, что терапия ингибитором липаз ксеникалом в течение 3 лет способствует умеренному снижению тенденции к повторному увеличению массы тела после первоначального выраженного ее снижения на фоне соблюдения ОНЭД у пациентов с абдоминальным ожирением. Очень важно подчеркнуть то, что частота развития СД 2 типа во время 3-летней терапии ксеникалом была значительно меньшей, чем при приеме плацебо.

Таким образом, для пациентов с ожирением группы высокого риска ксеникал может быть полезным дополнением к традиционной диетотерапии в сочетании с изменением образа жизни. Отметим также, что исходное соблюдение ОНЭД – очень эффективный метод при его включении в четко разработанную стратегию терапии ожирения. Такой подход приводит к выраженной и быстрой потере массы тела, сопровождающейся заметным улучшением метаболических факторов риска. Данное клиническое исследование было инициировано исследователями и спонсировано Roche Scandinavia.

Авторы выражают глубокую благодарность доктору David Laaksonen и его сотрудникам из Медицинского департамента, Университетского госпиталя Kuopio (Финляндия) за значительный вклад в исследование. Мы весьма признательны также сотрудникам каждого из 9 участвующих в исследовании центров и Fredrik Hansson, MSc, за статистическую обработку результатов.

Литература

1. Arterburn D. E., Crane P. K., Veenstra D. L. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review // Arch. Intern. Med. – 2004. – 164: 994–1003.
2. Ayyad C., Andersen T. Long_term efficacy of dietary treatment of obesity: a systematic review of studies published between 1931 and 1999. Obes Rev 1:113–119, 2000. Richelsen and Associates DIABETES CARE. – 2007. – Vol. 30, № 1, january 31.
3. Despres J. P., Golay A., Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia // N. Engl. J. Med. – 2005. – 353: 2121–2134.
4. Eckel R. H., Grundy S. M., Zimmet P. Z. The metabolic syndrome // Lancet. – 2005. – 365: 1415–1428.
5. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – 285: 2486–2497.
6. Heymsfield S. B., Segal K. R., Hauptman J. et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults // Arch. Intern. Med. – 2000. – 160: 1321–1326.
7. Hill J. O., Hauptman J., Anderson J. W. et al. Orlistat, a lipase inhibitor, for weight maintenance after conventional dieting: a 1_y study // Am. J. Clin. Nutr. – 1999. – 69: 1108–1116.
8. Hutton B., Fergusson D. Changes in body weight and serum lipid profile in obese patients treated with orlistat in addition to a hypocaloric diet: a systematic review of randomized clinical trials // Am. J. Clin. Nutr. – 2004. – 80: 1461–1468.
9. Kramer F. M., Jeffery R. W., Forster J. L., Snell M. K. Long_term follow_up of behavioral treatment for obesity: patterns of weight regain among men and women // Int. J. Obes. – 1989. – 13: 123–136.
10. Knowler W. C., Barrett_Connor E., Fowler S. E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. – 2002. – 346: 393–403.
11. Laaksonen D. E., Lakka H. M., Niskanen L. K. et al. Metabolic syndrome and development of diabetes mellitus: application and validation of recently suggested definitions of the metabolic syndrome in a prospective cohort study // Am. J. Epidemiol. – 2002. 156:1070–1077.
12. Lakka H. M., Laaksonen D. E., Lakka T. A. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle_aged men // JAMA. – 2002. – 288:2709–2716.
13. Lemieux I., Pascot A., Couillard C. et al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? // Circulation. – 2000. – 102:179–184.
14. Norris S. L., Zhang X., Avenell A. et al. Efficacy of pharmacotherapy for weight loss in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta_analysis // Arch. Intern. Med. – 2004. – 164: 1395–1404.
15. O'Meara S., Riemsma R., Shirran L. et al. A systematic review of the clinical effectiveness of orlistat used for the management of obesity // Obes Rev. – 2004. – 5: 51–68.
16. Padwal R., Majumdar S. R., Johnson J. A. et al. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2005. – 28: 736–744.
17. Reaven G., Segal K., Hauptman J. et al. Effect of orlistat_assisted weight loss in decreasing coronary heart disease risk in patients with syndrome X // Am. J. Cardiol. – 2001. – 87: 827–831.
18. Rossner S., Sjostrom L., Noack R. et al. Weight loss, weight maintenance, and improved cardiovascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity: European Orlistat Obesity Study Group // Obes Res. – 2000. – 8: 49–61.
19. Saris W. H. Very_low_calorie diets and sustained weight loss // Obes Res 9 (Suppl. 4). – 2001. – 295–301.21.
20. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T. et al. Randomised placebo_controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients: European Multicentre Orlistat Study Group // Lancet. – 1998. – 352: 167–172.
21. Tanko L. B., Bruun J. M., Alexandersen P. et al. Novel associations between bioavailable estradiol and adipokines in elderly women with different phenotypes of obesity: implications for atherogenesis // Circulation. – 2004. – 110: 2246–2252.
22. Torgerson J. S., Hauptman J., Boldrin M. N., Sjostrom L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. – 2004. – 27: 155–161.
23. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J. G. et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. – 2001. – 344: 1343–1350.
24. Van Gaal L. F., Rissanen A. M., Scheen A. J. et al. Effects of the cannabinoid_1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1_year experience from the RIO_Europe study // Lancet. – 2005. – 365: 1389–1397.
25. Wadden T. A., Butryn M. L., Byrne K. J. Efficacy of lifestyle modification for longterm weight control // Obes Res. – 2004. – 12 (suppl.): 151–162.

Сайт-первоисточник