Лікування безпліддя: застосування імуноглобулінів при невиношуванні вагітності

Г.В. Стрелко,
Институт Генетики Репродукции
телефон (044) 223-28-88
Киев, ул. Зоологическая 3д

При відсутності терапії звичного невиношування вагітності вірогідність народження дитини складає (Clifford et al, Quenby and Farquharson, Cowchok et al.):

• Після 3 випадків самовільного переривання – 42 – 86%
• Після 4 випадків самовільного переривання – 41 – 72%
• Після 5 випадків самовільного переривання – 23 – 51%

З прогностичної точки зору кількість попередніх самовільних переривань є найбільш значимим фактором для оцінки вірогідності виношування наступної вагітності.

На сьогоднішній день не існує єдиного загальноприйнятого лікування звичного не виношування, що в першу чергу, пов'язано з численими причинами, які викликають невиношування вагітності. Таким чином, для ефективного лікування звичного невиношування, дуже важливо визначити можливу причину переривання вагітності.

Лікування безпліддя: причини невиношування вагітності

Причини невиношування вагітності можна умовно поділити на дві категорії: певні аномалії в самому ембріоні, як, наприклад, хромосомні аберації, що порушує процес розвитку ембріона або його імплантації. До другої групи причин можна віднести материнські фактори, що при генетично нормальному ембріоні, не дозволяють йому розвиватись чи імплантуватись. До цієї категорії відносять анатомічні, гормональні , імунні проблеми та порушення коагуляції.

Безумовно, треба пам'ятати, що в І – му триместрі 50 – 80% всіх спонтанних абортиів обумовлено хромосомними аномаліями ембріона. В ІІ-му триместрі - 15 % та не більше 5% в ІІІ-му триместрі. Ендокринні фактори невиношування вагітності складають близько 8 – 12%. Анатомічні аномалії можуть бути причиною невиношування в 0,2 – 10 %. Тромбофілії ассоціюються з невиношування ІІ та ІІІ триместрів, та не мають чіткого зв‘язку з репродуктивними втратами І - го триместру.

Імунологічні причини невиношування вагітності в останній час розглядаються, як одна з основних причин самовільного переривання генетично нормальної вагітності. До 45 % вагітностей, що перервались в першому триместрі (до 12 тижнів), та 95% пізніх самовільних переривань - мають нормальний каріотип. Вважається, що імунний чинник та тромбофілії відіграють основну роль в таких випадках.

Так, серед жінок зі звичним невиношуванням вагітності за даними Raphael B. Stricker, 2002, частота виявлення імунологічних порушень була дуже високою (див. таблицю 1)

Таблиця 1. Частота виявлення імунологічних порушень серед жінок зі звичним невиношуванням вагітності.

При аналізі власних даних серед жінок, що не завагітніли після проходження лікування за програмою екстракорпорального запліднення, при хорошій та відмінній якісті ембріонів, відсутності порушень каріотипу, нормальній структурі та товщині ендометрія, частота імунних розладів дуже висока:

• Збільшений рівень антифосфоліпідних антитіл (АФА) – 33%
• Збільшена активність натуральних кіллерів – 61%
• Два вищезгаданих порушення одночасно – 11%
• Інші порушення – 6 %
• У 38 % - серед них – не виношування вагітності в анамнезі в різних термінах

Лікування безпліддя: звичне невиношування вагітності та застосування імуноглобулінів

Для корекції звичного невиношування вагітності, асоційованого з імунними розладами, застосовують: імуноглобулін людський, глюкокортикоїди, імунизацію лімфоцитами чоловіка або донора, аспірин, гепарин та інші методи. Пропонуються різні дози, схеми, тривалість лікування. Дані по ефективності цих методів дуже відрізняються. В останній час з'явилась велика кількість робіт, в тому числі, і вітчизняних авторів, що демонструють успішність лікування звичного невиношування за допомогою імуноглобулінів.

Імуноглобуліни, що екстраговано з плазми крові, було вперше застосовано в 1952 році з метою лікування імунодефіциту. Імуноглобулін є стерильним, очищеним імуноглобуліном G, екстрагованим з плазми крові, та типово має в своєму складі 95% немодифікованого IgG, та слідові кількості IgA та IgM.

Було продемонстровано ефективність застосування імуноглобулінів для лікування аутоімунної ідеопатичної тромбоцитопенічної пурпури в 1981 році. В той же час було продемонстровано пригнічення вовчакового антикоагулянту у жінок, що проходили лікування з приводу тяжких форм тромбоцитопенії. Ідея застосування імуноглобулінів при звичному невиношуванні вагітності полягала в можливому впливі на вовчаковий антикоагулянт, адже системний червоний вовчак – відома патологія імунної системи, що проявляється артритами, ураженням нирок та висипкою на шкірі та ін., може стати причиною мертвонародження та невиношування вагітності. ВВІ часто призначались разом з преднізолоном, аспірином та гепарином. Ефективність застосування ВВІ в якості монотерапії було продемонстровано у жінок з антифосфоліпідними антитілами а також серед тих, хто виявився рефрактерним до традиційної терапії аспірином, глюкокортикоїдами та гепарином.

При внутрішньовенному введенні імуноглобуліни:

• Знижують активність натуральних кіллерів
• Збільшують активність супресорних Т- клітин
• Пригнічують продукцію ауто антитіл В-клітинами
• Мають в своєму складі антитіла до антитіл або антиідеопатичні антитіла
Діють на Fc рецептори

В більшості випадків імуноглобуліни добре переносяться і можуть вважатись безпечним та ефективним лікарським засобом. Побічні ефекти при застосуванні імуноглобулінів спостерігаються не часто, але можливі анафілактоїдні реакції. Місцева реакція на введення препарату зустрічається у приблизно 10% пацієнтів, головний біль - приблизно 10%. Можливі також побічні прояви у вигляді ознобу, нудоти, блювоти, гіпертермії. Дуже важливим є застосування препарату в умовах стаціонару за умов наявності протишокових засобів та повільне введення препарату (для запобігання шокових реакцій) зі швидкістю 1 – 1,5 мл за хвилину. Протипоказання до застосування імуноглобулінів: алергічні реакції на білки крові людини в анамнезі. Особам, що страждають на імунопатологічні захворювання (колагенози, імунні захворювання крові, нефрит), препарат призначається після консультації відповідного спеціаліста.

Лікування безпліддя: визначення потенційних «відповідачів» на терапію імуноглобулінами

Яким же чином можливо виявити пацієнтів, серед яких лікування імуноглобулінами буде ефективним? Для визначення групи потенційних «відповідачів» необхідно виключити фактори, що не є імунними. Обсяг обстежень, що дозволить це зробити:

• Каріотипування обох батьків
• Визначення каріотипу абортного матеріалу
• Гістеросальпінгографія та/або гістероскопія
• Коагулограма
• Визначення рівнів антифосфоліпідних, антинуклеарних антитіл, люпусного антикоагулянту, імунограма, антитиреоїдні антитіла, визначення рівнів та активності натуральних кіллерів

Ймовірно, що такою групою «хороших відповідачів» будуть жінки, у яких під під впливом імуноглобулінів можуть змінюватись певні показники. Базуючись на цих механізмах дії імуноглобулінів, можна очікувати клінічного ефекту від застосування імуноглобулінів серед пацієнтів, у яких спостерігається:

• Збільшення кількості або цитотоксичності натуральних кіллерів
• Збільшення активності Т-клітин
• Надлишок прозапальних Т-хелперів І (Th1) – цитокінів
• Збільшення продукції аутоантитіл, що можуть викликати пошкодження ендометрія або тромбофілічні розлади.

Описано різноманітні режими застосування імуноглобулінів

Початок лікування:

• До зачаття 1-3 тижні
• Після зачаття 5 – 8 тиждень (по факту наявності вагітності)

Тривалість лікування:

• Однократно перед зачаттям
• До 25 – 34 тижня вагітності
• До 7 – 16 тижня вагітності

Введення дози:

• за 1 раз
• за 2-3 дні

Доза імуноглобулінів:

• Стандартна: 400 – 500 мг/кг або 8 – 10 мл/кг
• Низька: 200 – мг/кг або 4 мл/кг

Інтервал між повторним введенням:

• «Фізіологічний»: 3-4 тижні (базується на часі напівжиття IgG )
• Нефізіологічний: 1–14 днів

Лікування безпліддя: застосування імуноглобулінів при невиношуванні вагітності

Застосування імуноглобулінів при невиношуванні вагітності неясного ґенезу було проаналізовано в 10 контрольованих дослідженнях. В 4-х з них було продемонстровано суттєве покращення частоти народження у порівнянні з контролем, та у 6-и – не було виявлено клінічно значимої різниці (Stricker et al./Clin. Applied Immunol. Rev. 2 (2002) 187–199)

При аналізі опублікованих досліджень по успішності застосування імуноглобулінів в залежності від дози, тривалості, початку та режиму введення, терапія імуноглобулінами була ефективною в тих дослідженнях, де препарати призначались до моменту зачаття: ефективними виявились 4-и з 5-и опублікованих досліджень. В роботах, де лікування починали після встановлення факту вагітності, не продемонстрували покращення результатів. Серед досліджень, що продемонстрували збільшення частоти живо народження, в трьох з чотирьох в якості критеріїв включення застосовували результати імунологічних досліджень. В дослідженнях, що не виявили покращення результатів на фоні лікування, в жодному подібні тести не застосовувались. У жінок зі звичним невиношуванням та з підвищеним рівнем НК – клітин, з підвищеною їх активністю, з наявністю ембріотоксичності, частота народження дітей завдяки подібній терапії склала 70 – 80%.

В якості ілюстрації хотілося б навести клінічний випадок з пацієнткою з багаторазовими невдалими спробами ЕКЗ внаслідок імунологічних розладів.

ПАЦІЄНТКА: жінка 1974 р. н. з 7-и річною історією безпліддя

З анамнезу: З 2002 лікування безпліддя методом екстракорпорального запліднення:

• 2002 – довгий протокол стимуляції: перенос 2-х ембріонів типу А, тест (-)
• 2004 – короткий протокол стимуляції: : перенос 2-х ембріонів типу А, тест (-)
• 2008 – короткий протокол стимуляції: зупинка розвитку ембріонів на стадії 2-3 бластомерів
• 2009 – короткий протокол стимуляції: : перенос 2-х ембріонів типу А, тест (-)
• Чоловік – нормальні показники спермограми (концентрація, рухливість, морфологія)

Обстеження:

• Каріотип чоловіка та жінки – без особливостей (46 XY; 46 XX)
• Гормональне обстеження – без особливостей
• Імунологічне дослідження – збільшення рівнів антифосфоліпідних антитіл: aCl IgG – 32 GPL(N<9 GPL); aPS IgG – 23,8 U/ml (N<9 U/ml);
 Скарги на періодичний біль в суглобах, холодова алергія

Після проведеного обстеження було прийнято рішення про проведення програми екстракорпорального запліднення на фоні терапії імуноглобулінами із застосуванням аспірину та низькомолекулярних гепаринів.

Програма екстракорпорального запліднення:

Пасивна імунізація шляхом введення низьких доз імуноглобулінів (Біовен моно, «Біофарма») в/в, крапельно в дозі 50 мл х 3 однократно в день отримання яйцеклітин, Аспірін 50 мг/ день з моменту початку протокола стимуляції суперовуляції, Фрагмін в дозі 2500 МО з моменту переносу ембріонів до тесту і далі за результатами АФА.

Результат: трихоріальна, триамніотична вагітність

УЗД через 12 днів після тесту – 3 плідних яйця; к-ль АФА – рівні в межах норми

УЗД через 12 днів (скарги на кровֹянисті виділення) - зупинка розвитку 1 ембріона в 7 тижнів; к-ль АФА – збільшення рівнів;

Введення імуноглобулінів – 3 фл., продовження терапії аспіріном та Фрагміном

В 12 тижнів – біхоріальна, біамніотична двійня;

Скрінінг на наявність хромосомної патології - збільшений ризик (1:50)

Біопсія хоріону – нормальний каріотип обох плодів.

Контрольне визначення рівнійв АФА в 14 тижнів – повторне збільшення рівнів, завмирання ще 1 плоду; повторне введення імуноглобулінів, продовження терапії аспіріном та Фрагміном

Контроль рівнів АФА, гіпокоагулянти до кінця вагітності під контролем коагулограми; введення імуноглобулінів при підвищенні АФА.

Народила здорового хлопчика (плановий КР в терміні 39 тижнів; без ускладнень) – 18/03/10 – 3200 г, 50 см

Аналізуючи діаграму, де наведено динаміку змін рівнів АФА під час вагітності пацієнтки на фоні введення імуноглобулінів, звертає на себе увагу суттєве зниження рівнів АФА після введення препарату а також різна тривалість ефекту від застосування імуноглобулінів - від 1-го до2,5 місяців. Хочеться відмітити співпадіння підвищення рівнів АФА та завмирання 2-го плода.

Висновки:

• Застосування імуноглобулінів може бути доцільним серед певних категорій пацієнтів (невиношування вагітності при нормальному каріотипі ембріона та відсутності анатомічних аномалій матки; багаторазові невдалі спроби ЕКЗ при хорошій та відмінній якості ембріонів)
• Більш ефективним е початок лікування до моменту зачаття (переносу ембріонів)
• Повторне введення імуноглобулінів під час вагітності більш доцільне, ніж однократне
• Дози, нижчі за стандартні, можуть бути достатньо ефективними