Досвід пандемії грипу 2009-2010 рр. в Україні та перспективи його застосування

Очікування чергової пандемії та  підготовка до неї розпочалося ще у 1997 році після спалаху грипу у людей, викликаного вірусом високопатогенного пташиного грипу A(H5N1) у Гонконгу [1]. З того часу пройшло 12 років, коли у квітні місяці 2009 р. з’явилося повідомлення ВООЗ про появу абсолютно нового збудника грипу A(H1N1)2009, виділеного від захворілих людей у Мексиці. Вірус цей був настільки новим, що не міг бути ідентифікований рутинними методами. Лише секвенування його дозволило виявити фрагменти геному, які були ідентичними вірусам грипу, що традиційно циркулювали серед північно-американських та євразійських свиней.

Новий вірус також містив частини генетичної інформації вірусу грипу людини A(H3N2) та вірусу грипу птахів [2].

Метою нашого дослідження було проведення епідеміологічного аналізу  підйому грипу сезону 2009-2010 рр. в Україні та  вивчення вірусологічних та молекулярно-генетичних особливостей провідних його збудників.

Матеріали і методи досліджень

Для виконання роботи були застосовані епідеміологічний, вірусологічний та молекулярно-генетичний методи дослідження.

Матеріалами для проведення епідеміологічного аналізу були  щотижневі дані про захворюваність на грип та ГРІ в 10 великих містах України серед різних вікових груп населення.

Матеріалами для проведення вірусологічних досліджень були клінічні зразки від хворих – носо-горлянкові змиви,  а також секційний матеріал від померлих. Всього вірусологічним методом в Інституті було досліджено  94 зразки матеріалу від хворих. Проведено вивчення антигенних властивостей 87 ізолятів вірусів грипу, виділених в епідемічному сезоні 2009-2010 рр.  

Для визначення резистентності ізолятів до оселтамівіру використовували метод інгібіції нейрамінідазної активності та метод секвенування гену нейрамінідази (NA).

Для визначення резистентності ізолятів до амантадіну/ремантадіну проводили секвенування гену М2 білку.

Дослідження щодо секвенування виділених нами ізолятів вірусів грипу були проведені в Центрі контролю за хворобами  (CDC),  м. Атланта, США в лабораторії доктора О.Клімова.

Результати та їх обговорення

Інтенсивне зростання захворюваності, яке було пов’язане з новим пандемічним збудником, почалося в Україні восени 2009 року на 44-45 тижнях, тобто  раніше звичайного сезонного підйому на 5-6 тижнів. Крім того, різкий підйом захворюваності супроводжувався появою великого числа тяжких форм та летальних випадків.

На рис.1 подана багаторічна динаміка показників захворюваності на грип та ГРІ в країні за сім останніх епідемічних сезонів.

Рис.1. Динаміка захворюваності на грип та ГРІ в Україні з 2003 р. по 2010 р. (за даними Європейського сайту www.euroflu.org.)

З цього графіка наочно видно, що під час останнього епідемічного сезону  2009-2010 рр. мала місце найвища інтенсивність епідемічного процесу грипу, порівняно з усіма попередніми епідеміями в країні. Зокрема, показники захворюваності у 2009 році перевищували минулорічні у 2,3 рази. Крім того, реєструвався суттєво більш ранній початок епідемічного підйому – пік прийшовся на 45 тиждень 2009 р., в той час як минулого сезону 2008-2009 рр. пік захворюваності на грип зареєстровано на 10 тижні 2009 р.  Все це було обумовлено новим пандемічним збудником грипу A(H1N1)2009.

З графіка також видно двохвильовий характер останнього епідемічного підйому, що в свою чергу було викликано введенням позачергових канікул в навчальних закладах терміном 3 тижні. Як наслідок – було досягнуто  зниження рівня захворюваності у 2-3 рази серед усього населення.

Двохвильовий характер епідемічного підйому грипу в цьому сезоні було також зареєстровано ще в трьох країнах Європейського регіону: Туреччині, Сербії та Грузії (http://www.euroflu.org/).

За даними офіційного сайту МОЗ за п’ять місяців епідемічного підйому грипу з 29.10.2009 р. по 28.03.2010 р. на грип та ГРІ в Україні захворіло 6355402 особи, з яких 1127 людей померло. Для порівняння, в 53 країнах Європейського регіону, за даними ВООЗ, від грипу померло 4879 людей.

Епідеміологічні дані щодо динаміки епідемії грипу 2009-2010 рр. в країні підтверджуються даними вірусологічного моніторингу, який проводиться дозорними центрами, обраними для постійного стеження за  епідеміологічною та вірусологічною ситуацією з грипу в країні (міста Київ, Дніпропетровськ, Одеса та Хмельницький). Як показано на рис. 2, найбільша кількість вірусологічних підтверджень грипу серед числа хворих на тяжкі гострі респіраторні захворювання в цих дозорних центрах припала на 46 та 50 тижні 2009 року, що фактично співпадає з двома піками минулої епідемії. Це свідчить про високий рівень та адекватність епідеміологічного нагляду за грипом в країні.

Рис.2. Кількість лабораторно підтверджених випадків грипу у хворих на тяжкі гострі респіраторні захворювання серед пацієнтів дозорних клінік.

На рис. 3 відображені дані ВООЗ щодо динаміки циркуляції вірусів грипу різних субтипів у країнах Північної півкулі у епідемічному сезоні 2009-2010 рр. З цієї діаграми видно, що найбільша кількість вірусологічних підтверджень грипу в минулому епідемічному сезоні прийшлося на 43-47 тижні 2009 р. В Україні це були 45 та 50 тижні 2009 р. Отже, динаміка вірусологічних підтверджень грипу в нашій країні та в країнах Північної півкулі в сезоні 2009-2010 рр. фактично була синхронною із незначним відставанням (2 тижні) в Україні, що також співпадало з динамікою епідемічного процесу.

Рис.3. Динаміка циркуляції вірусів грипу різних субтипів  з 19 квітня 2009 р. по 13 березня 2010 р. в країнах Північної півкулі.

Щодо структури популяції вірусів грипу минулої епідемії, то як в Україні, так і в країнах Північної півкулі абсолютним домінуючим збудником (до 92%) був новий пандемічний вірус A(H1N1)2009, а саме - штам А/Каліфорнія/7/2009. Крім того, на 13-20 тижнях 2010 року спорадичні захворювання серед населення України викликали також віруси грипу В (рис.2), подібні до штаму В/Брізбен/60/2008, що, однак, не призвело до розвитку епідемії.

Велика увага у веденні хворих на грип приділяється специфічній противірусній терапії. За рекомендаціями ВООЗ та CDC емпіричній противірусній терапії підлягають пацієнти з підозрою на грип або уточненим діагнозом, у яких захворювання має тяжкий, прогресуючий, ускладнений перебіг, що потребує госпіталізації, а також пацієнти з груп ризику.

До груп ризику за рекомендаціями ВООЗ належать наступні категорії пацієнтів:

• Діти до 2- років життя
• Дорослі старші 65 років
• Вагітні та жінки протягом 2-х тижнів після закінчення вагітності
• Особи з хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинної, нервової та дихальної систем, гематологічними та ендокринологічними порушеннями, розладами метаболізму, імунодефіцитами
• Особи, які отримують планову терапію імуносупресивними препаратами або аспірином.

Для специфічної терапії грипу ВООЗ та CDC рекомендують використовувати інгібітори нейрамінідази, такі як озельтамівір, занамівір, перамівір. Блокатори М2 рецепторів (адамантами) для емпіричної терапії використовувати недоцільно, оскільки пандемічний штам грипу A/Каліфорнія/07/2009(H1N1) та сучасні віруси А(Н3N2) мають до них високий рівень резистентності.

Для визначення резистентності ізолятів вірусів грипу до препарату оселтамівір проводили секвенування їх геному з метою виявлення специфічної мутації H275Y в гені нейрамінідази, за якою гістидин замінюється на тирозин, та з присутністю якої асоціюють виникнення резистентності до препарату. Для визначення резистентності ізолятів до амантадіну/ремантадіну проводили секвенування гену М2 білку з метою виявлення специфічної мутації в положенні  S31N (серин замінюється на аспарагін).

Результати секвенування вірусів грипу, виділених в Україні у двох останніх епідемічних сезонах для виявлення резистентності їх до оселтамівіру та амантадіну/ремантадіну представлене в таблиці 1.

Таблиця 1. Результати визначення антивірусної резистентності вірусів грипу сезонів 2008-2009рр. та 2009-2010 рр., виділених в Україні.

З таблиці 1 видно, що всі 29 вірусів пандемічного грипу А(H1N1), виділені в епідемічному сезоні 2009-2010 рр. та 9 вірусів А(H3N2), виділені в попередньому епідемічному сезоні, були чутливими до оселтамівіру та резистентними до амантадіну/ремантадіну.

Віруси грипу В, перевірені на наявність специфічної мутації у гені нейрамінідази, також виявилися чутливими до оселтамівіру. Оскільки ремантадін та амантадін не діють на віруси грипу В, то чутливість цих вірусів до амантадіну/ремантадіну не визначали.

Отже, у вірусів грипу, виділених в Україні за останні 2 епідемічних сезони, не розвинулася поки що стійкість до оселтамівіру. Навпаки, використання амантадіну/ремантадіну протягом двох останніх епідемій грипу було неефективним внаслідок генетичних змін у вірусах грипу А та появі у них резистентності до цих препаратів.

Характерно, що дані стосовно чутливості вірусів грипу, виділених в Україні, до оселтамівіру та амантадіну/ремантадіну співпадають з такими, одержаними в США. Так дослідження майже 4500 вірусів грипу, виділених в США в епідемічному сезоні 2009-2010 рр. засвідчили, що лише 1,2% вірусів  А(H1N1)2009 були резистентними до оселтамівіру і 99,8% їх були резистентними до амантадіну/ремантадіну.

Слід зазначити, що, за рахунок швидкого розвитку хвороби при грипі або зниженої настороженості, хворі на грип не завжди встигають із вчасним застосуванням противірусних препаратів (перші 2 доби від початку захворювання), що, відповідно, знижує ефективність лікування.  Так, за даними дозорних клінік, з усіх хворих на тяжку респіраторну вірусну інфекцію, що одержали лікування оселтамівіром під час пандемії грипу 2009-2010 рр., лише 1% хворих почали лікування протягом першої доби, а 22% хворих – протягом другої доби  від початку захворювання. Всі інші 77% хворих почали лікування у більш пізні терміни (Рис.4).

Рис.4. Терміни призначення противірусної терапії хворим в Україні в період пандемії грипу 2009-2010 рр.

Причиною такої кількості летальних випадків в Україні (23% від усіх померлих в Європейському регіоні), скоріш за все, була відсутність на той час в країні вакцини для профілактики пандемічного грипу, а також пізніми строками звернення хворих за медичною допомогою, внаслідок цього - пізнім  призначення осельтамівіру (на 3 – 5 добу), що суттєво впливало на ефективність лікування.

Наступного епідемічного сезону грипу 2010-2011 рр. в Україні очікується епідемія, яка буде викликана переважно вірусами грипу А(H3N2), а саме його штамом А/Перт/16/2009. Вірус грипу А/Каліфорнія/7/2009(H1N1)p також прийме участь в епідемії, оскільки повністю не реалізував свій епідемічний потенціал. Вірус грипу В/Брізбен/60/2008 може прийняти участь в наступній епідемії, хоча роль його не буде провідною.

Висновки:

Враховуючи досвід минулого епідемічного сезону грипу, основним профілактичним заходом залишається вакцинопрофілактика грипу актуальними вакцинами. Найбільш ефективним методом попередження небажаних наслідків грипу є своєчасне звернення за медичною допомогою та ранній початок лікування осельтамівіром (в перші 2 доби).

Дослідження вірусів грипу А(H1N1)2009, А(H3N2) та В, виділених в Україні протягом двох останніх епідемічних сезонів, показали чутливість їх до препарату осельтамівір та резистентність вірусів типу А до амантадіну/ремантадіну.

Перспективи подальших досліджень:

Оскільки антигенні та генетичні властивості вірусів грипу постійно змінюються, це може призводити до виникнення у них резистентності до противірусних препаратів. У зв’язку з цим в країні постійно має проводитись моніторинг резистентності вірусів грипу до противірусних препаратів.

Міроненко А.П., Онищенко О.В., Голубка О.С., Курінько Н.А., Лейбенко Л.В.

Український центр грипу та ГРІ МОЗ України, м.Київ

Weekly epidemiological record, 1997, vol.72, N 50, p. 373,380.
Smith G., Vijaykrishna D., Bahl J., et al. Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemic // Nature. – 2009. – V. 459, P. 1122–1125.