Етіологія і патогенез окремих видів екзогенних алергічних альвеолітів

Всесвітня організація охорони здоров’я (Женева, 2000) приділяє велику увагу професійним захворюванням, серед яких чільне місце займають алергічні хвороби.

Ріст захворювань, викликаний впливом професійних факторів, в останні десятиріччя показаний багатьма дослідженнями (Хоменко А.Г., Мюллер Ст., Шиллинг В., 1987; Waren P., 1987; Mathys A., 1987; Палеева Н.Р., 1990; Эглите М.Э., Капинова М.Э., Карпачевская С.М., 1991; Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В., 1991; Хоменко А.Г.,Дума З.В., Eрохин В.В., 1992; Yamashia Youshifumi, 1992; Дейнега В.Г., 1993; Лисицын Ю.В., 1995, Регеда М.С., 1996; 2001, 2007).

Проблема патогенезу, діагностики та лікування екзогенного алергічного альвеоліту (EAA) набула особливої гостроти і є однією з актуальних у сучасній алергології, пульмонології, профпатології, патофізіології та терапії. Збільшення контингенту осіб, які працюють у птахівництві, підвищує ймовірність виникнення захворювання, відомого під назвою «легені пташника». Ця патологія набула соціального значення через те, що призводить до економічних збитків, спричиняє періоди непрацездатності. З огляду на це, екзогенний алергічний альвеоліт входить у пакет проблем, які розробляються алергологами, імунологами, пульмонологами та профпатологами.

Екзогенні алергічні альвеоліти являють собою групу імунно-алергічних захворювань, які характеризуються дифузним ураженням альвеол та термінальних бронхіол і викликані достатньо інтенсивними та тривалими інгаляціями дрібнодисперсних частин органічного пилу (Путов Н.В., Федосеев Г.Б., 1984; Кокосов А.Н., Борисенко, 1987; Хоменко А.Г., Мюллер Ст., Шиллинг В., 1987; Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В., 1991; Лисицын Ю.В., 1995; Регеда М.С., 2007).

У літературі зустрічаються інші назви цієї патології: алергічна пневмонія, преципітинова пневмонія, алергічний пневмоніт, екзогенний гранулематоз легенів, дифузна інтерстиціальна пневмонія, гіперчутливий пневмоніт, інтерстиціальний гранульоматозний пневмоніт, дифузна пневмопатія (Нестеренко В.Н., 1982; Хоменко А.Г., Мюллер Ст., Шиллинг В., 1987). За даними В.В. Ерохина, О.Н. Уваровой, Л.Е. Гедымина (1986); D. Muller-Wtnning (1990), різні форми екзогенного алергічного альвеоліту складають 2,3% від числа захворювань бронхолегеневого апарату.

Один з найбільш відомих видів екзогенних алергічних альвеолітів – «легені фермера». У 1932 р. J.M. Campbell вперше описав незвичайну симптоматику цього легеневого захворювання у фермера, який працював з цвілим сіном в Англії. Y.A. Dickie, J. Rankin у 1958 р. ввели термін «гіперчутливий інтерстиціальний пневмоніт». Пізніше, у 1969 р. J. Pepys вперше запропонував термін «екзогенний алергічний альвеоліт», який згодом був розповсюджений і прийнятий у Європі. У ньому містилась важлива інформація: вказівка на проникнення антигенів з навколишнього середовища, характеристика алергічного (імунологічного) патогенезу захворювання, а також переважаючу анатомічну локалізацію патологічного процесу.

Активне вивчення цієї легеневої патології було розпочато в 60-х роках. У результаті мікробіологічного та імунологічного дослідження екстрактів цвілого сіна було встановлено, що хворобу «легені фермера» викликають термофільні актиноміцети (Pepys J., Jenkins P., 1963) перш за все Micropolyspora faeni (Тhermopolyspora polyspora, Тhermoactinomyces vulgaris). Дещо пізніше подібну клініку легеневого захворювання спостерігали в осіб, які постійно контактували з птицею (Reed C.E., Sosman A.E., 1963; Hargreave F.E., Pepys J., 1966). У дощовий сезон алергічним альвеолітом хворіють до 8% фермерів в Англії і біля 4% в США (Davies R. – B.кн.: Fіshman A., 1980).

У даний час відомо до тридцяти видів екзогенного алергічного альвеоліту. Їх число швидко зростає за рахунок відкриття нових видів (таблиця 1). Це свідчить про велику побутову, екологічну та професійну розповсюдженість етіологічних факторів.

Таблиця 1. Основні види екзогенних алергічних альвеолітів

Ю.Н. Гончаров, В.E. Николаев (1988) описали випадок алергічного альвеоліту з гіпереозинофільною лейкемоїдною реакцією після введення фолікуліну жінкам або в осіб, які мали тривалий контакт з фолікуліном. Відомі у літературі випадки «акваріумної алергії» до сухого корму риб, який містить білки таких мікроорганізмів як Chironomus, Daphnia, Тubifex (Knusel J., Wuhtrich B., 1983), а також випадки екзогенних алергічних альвеолітів у робітників тютюнової промисловості. За даними L. Ekenvall (1983) через 6–12 годин після контакту з пилом, який утворюється на підприємстві з виробництва білка для тварин, відмічались остуда, підвищення температури тіла, м’язові болі, сухий кашель. Подібну картину спостерігали у 18-ти робітників фармацевтичних підприємств, які працювали з панкреатичними екстрактами свиней (Wiessman K.J., Baur X., 1985).

Підвищену реактивність легеневої тканини в поєднанні зі специфічною сенсибілізацією A.K. Henderson, A.F. Ranger (1984) виявили у робітників, які зайняті переробкою морських водоростей. D. Valeyre, G. Perret (1983) спостерігали екзогенний алергічний альвеоліт як результат багаторічного використання лаку для волосся. Dlaye N., Adam C., (1980) описали виникнення екзогенного алергічного альвеоліту у робітників ковбасного, сирового виробництва та виробництва шампіньйонів.

Відомий випадок гострого альвеоліту після прийому алкоголю (Рейдерман М.И., Ткаченко А.М., 1985).

Екзогенний алергічний альвеоліт зустрічається у жителів сільськогосподарських районів. Встановлено, що причиною захворювання є алергічна реакція на деякі види грибів, інтенсивний ріст яких відмічається у житлових приміщеннях, при зміні технології збирання сіна (Jelke G., 1986). Kolmоdin-Hedman B. (1986) виявив у 10-ти з 34-х фермерів екзогенний алергічний альвеоліт, який виник внаслідок впливу цвілої деревинної тирси.

K. Wimander, L. Belin (1980), L. Belin (1987) встановили розвиток екзогенного алергічного альвеоліту у робітників відділу очищення лісу швецького лісопильного заводу в результаті сенсибілізуючого впливу деяких фунгіцидних речовин, які застосовуються для виготовлення деревини з метою запобігання його від розмноження грибів, особливо пентахлорфенолів. F.Cox, H.Folgering, L.Griеnven (1988) спостерігали розвиток екзогенного алергічного альвеоліту у 2-х жінок і 2-х чоловіків, які мали безпосередній контакт з грибами Pleurotuspstreatus.

C. Steinfort, J. Wiggins, E. Sheffield (1989) описали альвеоліт, який виник у жінки 53 років після тривалого прийому сульфадіметоксипірідазину впродовж 12 місяців по 1 г в день, в якої були кашель, задишка. У матеріалах трансбронхіальної внутрішньо легеневої біопсії виявлено пневмоцити ІІ типу. K. Mayer, J. Liether (1991) відмічали випадок розвитку екзогенного алергічного альвеоліту у медичного працівника, який переїхав в нове службове приміщення. Описано алергічні альвеоліти в осіб, які працюють з установками, що кондиціонують та зволожують повітря.

J. Milanowski (1988) показав важливе значення в становленні точної етіології ЕАА проведення мікробіологічного аналізу матеріалів навколишнього середовища (зразки промислового сиру та рослинного пилу). У 20-ти хворих ЕАА, після контакту з вказаними матеріалами, відмічали приступи загострення хвороби. Крім цього, J.Milanowski (1988) підкреслює важливу роль комбінованого та імунологічного дослідження для визначення етіологічного агенту ЕАА.

Роль алергену при екзогенному алергічному альвеоліті виконують різні речовини, насамперед, спори грибів, які знаходяться в прілому сіні, корі клену, цукровій тростині. Велику роль відіграють рослинний пил, білкові агенти, агенти домашнього пилу, лікарські речовини. Важливе значення має розмір вдихаючих частин і їх кількість; вважають, що частини до 5 мкм можуть досягти альвеол і викликати сенсибілізацію. У зв’язку з тим, що постійне вдихання тих або інших речовин пов’язано переважно з певною професією або за родом занять захворілих, число цих назв безперервно зростає (Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В., 1984; Кокосов А.Н., Борисенко Л.В., 1987; Хоменко А.Г., 1988; Соколова Т.С., Рошаль Н.И., 1990; Измеров Н.Ф., Панкова В.Б., Попова Т.Б., 1991; Эглите М.Э., Карпачевская С.И., 1991; Хоменко А.Г., Дума З.В., Ерохин В.В., 1992; Лисицын Ю.В., 1995).

«Легені пташників» – одне з різновидностей ЕАА, які виникають в результаті вдихання специфічних антигенів, що містяться в пір’ї, пташиному екскременті, тканинах птиць, і виявляється в 5–8% пташників (Лисицын Ю.В., Нугманова Ж.С., Головина А.К., 1989). Основними етіологічними факторами захворювання у пташників є професійні алергени: пух, пір’я, сироватка крові, екскременти, мікроорганізми, комбікорм (Эглите М.Э., Устиненко А.Н., Ремез И.М., 1986; Эглите М.Э., 1987; Лисицын Ю.В., Жуматов Ж.Г., Суходоева Г.С., 1988). В даний час відомо біля 300 антигенів, які можуть викликати екзогенний алергічний альвеоліт (Molina A., 1982; Fergusson A., 1984; Minarik B., 1984; Кокосов А.Н., Борисенко Л.В., Лисицын Ю.В., 1990, 1995; Регеда М.С., 1996, 2001).

Екзогенний алергічний альвеоліт (ЕАА) виникає внаслідок пошкодження легеневої тканини імунними механізмами на дію екзогенних алергенів (розміром менше, ніж 5 мікронів) і проявляється у вигляді дифузно-розсіяних альвеолітів (Warren P., Peter M., 1987; Kanzow G., Magnussen H., 1987; Fuchs A., Libetrau G., 1988).

Етіологічні фактори екзогенного алергічного альвеоліту розподіляються на кілька груп:

1. Термофільні актиноміцети.
2. Цвіль(Aspergillus, Pemellium, Alternaria).
3. Пил рослинного та тваринного походження.
4. Білкові антигени (пташиний кал, пір’я, домашній порох, підстилка).
5. Харчові антигени (сир, гриби, мука, солодощі).
6. Медикаменти (пеніцилін, нітрофурани, солі золота, ферменти, інсектициди).

А.Г. Хоменко, Ст. Мюллер, В. Шиллинг (1987) виділяють лише 3 основні групи етіологічних агентів екзогенних алергічних альвеолітів:

• мікроорганізми (термофільні актиноміцети, гриби, найпростіші, грамнегативні бактерії);
• біологічно активні субстанції тваринного та рослинного походження (протеїни, гліко- і ліпопротеїни, полісахариди, ферменти);
• низькомолекулярні сполуки (ізоціанат толуола, тримелітиковий ангідрид, важкі метали та їх солі, медикаменти).

Механізм патогенного впливу факторів 1-ї і 2-ї груп зумовлений їх алергізуючими (антигенними) і токсичними властивостями. В цей же час встановлено, що низькомолекулярні речовини набувають антигенності і біологічно стають активними після їх комплексування з білками макроорганізму (сироватки крові, бронхоальвеолярних секретів). До цього у деяких випадках (наприклад, при вивченні тримелітикового ангідриду) було виявлено, що антитіла до такого модифікованого антигену спрямовані не тільки проти гаптену, але і проти нової антигенної детермінанти (Shy R.M., Smyth L.J., 1982). У цьому зв’язку слід згадати про те, що деякі органічні субстанції, роль яких у виникненні екзогенних алергічних альвеолітів вважається з’ясованою, містять компоненти, що реагують з білками нормальної сироватки крові, зокрема, з імуноглобуліном G(lg G) i b ліпопротеїнами.

A. Chin (1983) виявив у нормальних сироватках тварин (кроликів, курей, коней, кіз, мавп, морських свинок) фракцію, яка взаємодіє з терморегулюючим lg G сироватки людини; реагуюча фракція сироваток тварин відноситься до класу lg M. Подібні компоненти, які дають преципітацію за псевдоімунологічним типом, були виявлені також у антигену амбарного довгоносика Sinophilus granarius (Mitsuhashi M., Тamura H., 1983).

Антигени, які входять до складу повітряного пилу часто бувають специфічними для окремого виробництва, що відображається на характері екзогенних алергічних альвеолітів, які перебувають у стадії розвитку («легені фермера», «легені сировара», легені у робітників, що працюють з солодощами). У багатьох людей алергізація антигенами може відбуватись у домашніх умовах в зв’язку з їх улюбленим захопленням та звичками, наприклад, при розведенні кімнатних птахів. У НДР кожна третя дитина і відповідно її батьки мають контакт з хвилястими папугами (таблиця 2).

Таблиця 2. Контакт з птахами у домашніх умовах в дітей віком 6 – 16 років

У США число кімнатних птахів становить 25–30 млн (Marks L.,1984). Ці дані підкреслюють значимість контингенту осіб, які піддаються алергізуючому впливу антигенів тваринного походження. В останні десятиріччя з’являється все більше повідомлень про екзогенний алергічний альвеоліт, який викликаний забрудненням навколишнього середовища – повітря, води, ґрунту (Scribner G.H., Barboriak J., 1980; Grimm J., 1982; Kawai Т., 1983; Staib F., 1984; Shimazu K., Ando M., 1984). У виникненні цих захворювань важливу роль відіграють різні мікроорганізми: аспергіли (Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus), термофільні актиноміцети, кандиди, альтернарії (M. Faeni, Т. vulgaris, Тrichosporon cutaneum), різні грамнегативні бактерії. Описано декілька випадків екзогенного алергічного альвеоліту у робітників, які працювали з важкими металами.

За допомогою мікробіологічного та імунологічного дослідження доказана участь у патогенезі захворювання мікробного фактору – аспергіл, кандид, Micropolyspora faeni, Aurоbasidium pullulans (Mac Lead J.M., Rhing J., 1982; Liebtrau G., 1983). За даними Тhelin A., Тegler O. (1984), виникнення симптомів подразнення дихальних шляхів у 1/3 обстежених пташників і стискання у грудній клітці у 10% обстежених пов’язують з високим рівнем бактеріальних ендотоксинів у повітрі птахоферм.

Таким чином, у патогенезі екзогенного алергічного альвеоліту (ЕАА) можуть брати участь як складні високомолекулярні субстанції так і відносно прості за структурою молекули.

Найбільш вивченими за антигенним складом є етіологічні агенти, які викликають захворювання «легені пташника», «легені фермера». З літератури відомо, що важливу роль у патогенезі хвороби «легені фермера» відіграють термофільні актиноміцети: Micropolyspora faeni, Тhermoactinomyces vulgaris, Тhermoactinomyces candidus, Sacharomonospora viridis, Тhermoactinomyces sacchari, (Хоменко А.Г., Мюллер Ст., Шиллинг В., 1987). Більше як 35 антигенних субстанцій виділено лише з Micropolyspora faeni. Вони є протеїнами, полісахаридами і у них виражена висока активність (Blyth W., 1997; Nicollet J., Bannerman E., 1977). Велику кількість досліджень присвячено виділенню окремих фракцій пташиних антигенів з різних джерел: сироватки, кишечника, екскрементів птахів. Дослідженнями L. Berrens., C. Guikers (1974) показано, що екстракти екскрементів голубів мають виражену протеолітичну та естеролітичну активність.

H. Тheise (1983) за допомогою імуноелектрофорезу виявив в екстракті кишечника голубів 10 антигенних фракцій. Вони були класифіковані на великі, малі та проміжні. Автор дослідив 21 сироватку хворих ЕАА і 9 – пташників, які не мали ознак захворювання. Результати показали, що антигени у великій кількості виявляли в основному при захворюванні. Не дивлячись на надзвичайний поліетіологічний характер екзогенного алергічного альвеоліту, а також хімічну, біологічну та імунологічну багатокомпонентність агентів, можна виділити основні властивості, які мають більшість із них і відіграють важливу роль у патогенезі цих захворювань.

Пил, що здатний викликати екзогенний алергічний альвеоліт має такі властивості:

1. Здебільшого є корпускулярної природи, розміром частин менше як 5 мкм.
2. Стійкий до перетравлення лізосомальними ферментами фагоцитів.
3. Чужерідністю, необхідною кількістю і конфігурацією детермінантних груп.
4. Властивістю безпосередньо, без втягування антитіл, активувати комплемент за альтернативним шляхом, викликати при цьому звільнення його біологічно активних ферментів.
5. Здатністю активувати макрофаги в основному двома шляхами – за рахунок активації комплементу і прямим альтернуючим впливом сильними протеолітичними ферментами.
6. Ад’ювантним ефектом (властивістю неспецифічно підсилювати імунну відповідь), особливо виражених для Т- і В-лімфоцитів (Bice D.E., Мc Cаrron K., 1977; Smith J., Snyder H., 1980), здійснюване переважно через пептидоглікани.

Власне такі біологічні особливості алергенів сприяють тому, що вони досягають дистальних відділів легенів, тривалий час у них персистуються, при цьому викликають виражену та тривалу імунну відповідь, яка проявляється розвитком реакцій легеневої тканини під впливом імунних та неімунних механізмів.

Різні види пилу, що ініціювали екзогенний алергічний альвеоліт (термофільні актиноміцети, антигени птахів, рослинний пил), містять субстанції, які здатні безпосередньо, без залучення антитіл, активувати комплемент по непрямому та так званому альтернативному шляхах (Edvards J.H., 1976). Активізація комплементу призводить до утворення його фрагментів (С3а, С5а), які діють як медіатори запалення. Вони є анафілотоксинами, які викликають виділення гістаміну та інших вазоактивних речовин.

Як відомо, анафілатоксини беруть участь у синтезі простагландинів, лейкотрієнів та інших похідних арахідонової кислоти, які відіграють важливу роль у індукуванні алергічних реакцій. Разом з тим, ці фрагменти мають високу хемотаксичну активність по відношенню до поліморфно-ядерних лейкоцитів та макрофагів. Підвищена судинна проникливість, виділення лізосомальних ферментів, та клітинна міграція сприяє виникненню запальних реакцій. Цей неімунний механізм активації комплементу у певній мірі є першим стимулом для запуску наступних імунологічних реакцій (Stankus P.R., Salvagio J., 1981).

Більшість етіологічних агентів мають високу антигенність і викликають утворення відповідних антитіл у значних кількостях, навіть при першій інгаляції. Повторний вплив антигена-індуктора сприяє взаємодії його з утвореними антитілами, при цьому формуються імунні комплекси, які здатні фіксувати комплемент і активувати його по прямому шляху, з С1 (другий стимул). Це супроводжується утворенням ферментів комплементу, які мають анафілатоксичну та хемотоксичну активність, що в кінцевому результаті призводить до виникнення гострої запальної реакції легеневої тканини та підвищення температури тіла. Клінічно це проявляється гострим приступом захворювання.

Утворення імунних комплексів та виділення фрагментів комплементу призводить також до активації макрофагів, які мають на своїй поверхні рецептори до фрагментів комплементу і імуноглобуліну G. За допомогою медіаторів – інтерлейкіну-1 викликається активація Т-лімфоцитів. Це складний багатоступеневий процес, який до кінця ще не з’ясований. Спочатку активують Т-хелперні лімфоцити, які призводять до стимуляції В-лімфоцитів та формування за допомогою специфічного медіатора Т-хелперів (інтерлейкіну-2) популяції Т-лімфоцитів, що мають цитотоксичну властивість. Ця популяція Т-клітин згодом вступає у взаємодію з антипротеолітичною системою легеневої тканини.

Таким чином, в патогенезі екзогенного алергічного альвеоліту беруть участь два типи імунологічного реагування, які опосередковані імунними комплексами і клітинною імунною відповіддю (Регеда М.С., 1994 – 2000).

За класифікацією P.G. Gell, R.A. Coombs (1968) це ІІІ і IV типи. Імунні реакції ІІІ типу опосередковані Іg G i Іg M-антитілами, які здатні до утворення комплексів з антигеном, що призводить до характерного біологічного ефекту. В останні десятиріччя є достатньо фактичного матеріалу, який свідчить про важливу роль у розвитку цього захворювання ― негайних імунних реакцій (тип І), опосередкованих антитілами-реагінами (Іg E). Взаємодія цих антитіл з клітинами-ефекторами призводить до виділення медіаторів запалення (гістамін, серотонін, ацетилхолін, брадикінін) та розвитку клінічної картини ЕАА.

У вивченні патогенетичних механізмів екзогенного алергічного альвеоліту значний вклад внесли дослідження із застосуванням експериментального моделювання даних захворювань на тваринах. Для цього використовувалось багато тварин (кроликів, морських свинок, мишей, хом’яків, собак, мавп). Вважається, що оптимальна модель екзогенного алергічного альвеоліту з формуванням характерних морфологічних змін повинна обов’язково включати три компоненти: антиген, частину і ад’ювант (Finki J.N., 1984).

H.B. Richerson, D.W. Rachards (1981) демонстрували цікавий ефект, одержаний при індукуванні ЕАА у кроликів. Авторам вдалося багаторазовими інгаляціями сироватки голубів викликати типовий гострий альвеоліт, який був підтверджений клінічними, гістологічними та імунологічними реакціями, що тривали протягом 2–3 тижнів. Проте не спостерігалось переходу гострої фази в хронічну навіть на фоні постійних інгаляцій антигену (сироватка голубів). Функціонування імунних і неімунних механізмів знаходить своє відображення у ряді загальних феноменів, які характерні екзогенному алергічному альвеоліту за умови типових їх проявів.

1. Клінічні явища гострого приступу захворювання спостерігаються через декілька годин (2–12) після повторної інгаляції антигену, які виражаються як локальною реакцією легенів, так і загальними порушеннями.
2. У патологічний процес, насамперед, втягуються периферичні відділи легенів (альвеоли, інтерстиціальна легенева тканина).
3. Спостерігаються функціональні зміни за обструктивним та рестриктивним типами.
4. При гістологічному дослідженні виявляються альвеолярні і інтерстиціальні (переважно мононуклеарноклітинних) інфільтрати, утворення гранульом.
5. Виявляються значні імунологічні реакції як гуморальні, так і клітинно-опосередковані.
6. Спостерігаються суттєві зміни локальної легеневої імунної відповіді, особливо її клітинної (лімфоцитарної ланки).

Як уже підкреслювалось, патогенез ЕАА має виражену імунологічну основу, яка включає гуморальні і клітинні механізми. Важливе значення в патогенезі екзогенного алергічного альвеоліту приділяється виявленню ролі гуморальної специфічної регуляції. Це було пов’язане, перш за все, з тим, що антитіла (до антигенів Micropolyspora faeni голуб’ячих антигенів) постійно виявляються при відповідних ЕАА. Крім цього, було встановлено, що типова гостра симптоматика захворювання мала чітку залежність від часу експозиції антигену і виникає через 2–12 годин.

Екзогенний алергічний альвеоліт розглядається як захворювання, яке характеризується імунокомплексним механізмом пошкодження тканин (Регеда М.С., 1994 – 1996). Про це свідчать такі аргументи:

1. Виникнення симптомів через 2–12 годин після інгаляції відповідного антигену (алергену), що нагадує реакцію Артюса, опосередковану імунними комплексами. В шкірно-провокаційних тестах подібна реакція виникає з таким інтервалом (Pepys J., 1969).
2. Виявлення специфічних циркулюючих антитіл до антигенів – етіологічних факторів захворювання (Barboriak J., Sosman. A., 1965).
3. Зниження рівня сироваткового комплементу у хворих ЕАА у результаті його фіксації утвореними комплексами антиген-антитіло (Marx J.J., 1978).
4. Наявність гострого запалення у легенях, яке на ранніх стадіях характеризується нейтрофільною і мононуклеарною периваскулярною інфільтрацією, внутрішньоклітинним виявленням фрагментів компоненту (С3) і імуноглобулінів (Roska A.K., Garancis J.C., 1979).
5. Безпосереднє виявлення імунних комплексів у циркулюючій крові та у легенях при ЕАА (Mc Sharry C.P., Banham S.W., 1981).

Цей механізм пов’язують з імунними комплексами. Власне має значення і характер утворення цих комплексів.

Великі імунні комплекси з молекулярною масою більш як 106 дальтон піддаються фагоцитуванню і руйнуванню у клітинах ретикулоендотелію. «Малі» імунні комплекси, які утворені з надлишком антигену або антитіл, продовжують персистувати і є потенційно патогенні (Daniel R.P., Henson P.M., 1981).

Роботою А.Г. Хоменка (1985) показано переважання антигенів у сироватці крові пташників, хворих на екзогенний алергічний альвеоліт, над антитілами. У них захворювання, як правило, перебігало з наявністю гострих приступів по типу flu-like-синдрому (ядуха, кашель, підвищення температури, міалгії), який виникає через декілька годин після контакту з птицею. В іншому випадку були виявлені високі титри антитіл за відсутності або незначних титрах антигенів. Для таких хворих характерним є хронічний перебіг захворювання без гострих епізодів.

Імунно-комплексний механізм пошкодження тканин, безумовно, і нині залишається у патогенезі екзогенного алергічного альвеоліту. Цей механізм до деякої міри описано таким чином: алерген, потрапляючи в організм, викликає сенсибілізацію, яка проявляється утворенням антитіл до даного антигену. Основну роль відіграють преципітуючі антитіла, які утворюють з алергеном імунні комплекси, що фагоцитуються та метаболізуються здебільшого без шкідливих для організму наслідків. Разом з тим, в деяких випадках, ці комплекси відкладаються в стінках альвеол і дрібних бронхіолах, викликаючи запалення, яке проявляється у вигляді бронхіоліту та альвеоліту. Остання умова створюється у випадку включення реагінового (І типу) алергічного механізму.

При цьому з тучних клітин або базофілів виділяються вазоактивні аміни; з них основну роль відіграють аміни, які виділяються з тромбоцитів під впливом тромбоцитактивуючого фактору; вони викликають підвищення судинної проникності, сприяючи включенню імунно-комплексного механізму пошкодження тканин. До цих механізмів здебільшого приєднується реакція сповільненого типу, яка супроводжується утворенням гранульом. Її приєднання зумовлене особливостями алергену. У деяких випадках алергени можуть фіксуватись на клітинах легеневої тканини і замінюють їх антигенні властивості, що може викликати включення цитотоксичного механізму пошкодження (Kust M., Sudow J., 1981; Matthys H., 1981; Путов Н.В., Федосеев Г.Б., 1984; Кокосов А.Н.,   Борисенко Л.В., 1987; Путов Н.В., Федосеев Г.Б.. Хоменко А.Г., 1988; Соколова Т.С., Рошаль Н.И., 1990; Лисицын Ю.В., 1990; Пыцкий В.Н., Адрианова Н.В., Артомасова А.В., 1991, Регеда М.С., 1993 – 1996).

У розвитку альвеоліту можуть приймати участь і псевдоалергічні механізми. Встановлена можливість активації комплементу за альтернативним або навіть за класичним шляхом алергенами з деяких грибів або екстрактами з пороху цвілого сіна, антигенного впливу тютюну та інших джерел алергенів (Пыцкий В.Н., Адрианова Н.В., Артомасова А.В., 1984; Путов Н.В., Федосеев Г.Б., 1984; Хоменко А.Г., Жалолов Л.И., Дмитриева Л.В., 1989).

В експерименті була встановлена участь в патогенезі ЕАА реакції, яка викликана активованими альвеолярними макрофагами (Гогин Е.Е., Тихомиров Е.С., Алексеев В.Г., 1982; Путов Н.В., Федосеев Г.Б., 1984; Магалиф Н.И., Мюллер З.М., Зариня З.М., 1986). На базі даних, отриманих авторами, показано, що у хворих на екзогенний алергічний альвеоліт алергічна реакція перебігає переважно за ІІІ типом і характеризується наявністю специфічних преципітинових антитіл, які відносяться до імуноглобулінів G з утворенням імунних комплексів (Каганов С.Ю., Нестеренко В.Н., 1985).

Відомо, що в сироватці крові 80% хворих з «легенями фермера» були знайдені преципітуючі антитіла до антигенів цвілого сіна. Патогенна роль антитіл з «легенями фермера» в даний час заперечується, так як у великого проценту практично здорових фермерів, які мають контакт з цвілим сіном, також виявлено преципітуючі антитіла (Kust M., Sydow J., 1981; Путов Н.В., Федосеев Г.Б., 1984).

В патогенезі екзогенного алергічного альвеоліту поряд з імунопатологією, викликаною утворенням імунних комплексів, важливу роль відіграють клітинно-опосередковані реакції, можлива сенсибілізація за негайним типом. Разом з тим до цього часу немає повного уявлення про ступінь та характер участі кожного з імунопатологічних механізмів у розвитку хвороби.

Недостатньо вивчені питання місцевої імунопатології, що також має велике значення в патогенезі екзогенного алергічного альвеоліту, оскільки проникнення етіологічного агенту відбувається через респіраторний тракт і реакція легень в багатьох випадках буде визначати початок і подальший розвиток хвороби. Залишаються також не виясненими різні аспекти взаємозв’язку і взаємодії локальних системних процесів при ЕАА. Практично не вивчені питання імунопатогенезу із врахуванням стану імунної системи (Chrussanthropoulos F., 1983; Bauer Y., Vogelmeier C., 1988; Sugihara Keiko, Manaba Toshiaki, 1989; Salvaggio J., (1990); Лисицын Ю.В., 1990).

Дослідженнями Davies D. (1980), Fergusson R., Лисицына Ю.В., Нугмановой Ж.С., Головиной А.К. (1989) показано, що розвиток хронічного екзогенного алергічного альвеоліту зумовлений клітинно-опосередкованими механізмами, де найбільшу роль відіграють місцеві процеси, а не системні реакції. Місцеві зміни в прикореневих лімфовузлах легень не співпадають з такими в периферичній крові.

Роботами Ильиной И.Н. (1981), Нугмановой Ж.С., Лисицына Ю.В., Андреевой Н.А. (1989) показано, що важливе значення в патогенезі екзогенного алергічного альвеоліту має вивчення локального легеневого імунітету. Дослідження бронхіального лаважу доказує участь легень в імунітеті при ЕАА. L. Vinarik, V. Votrubava, V. Pokorna (1987) вважають, що важливу роль в розумінні патогенезу екзогенного алергічного альвеоліту відіграють наявність бактеріальної флори у харкотинні хворих ЕАА.

У розвитку екзогенного алергічного альвеоліту можуть приймати участь алергічні реакції як негайного, так і сповільненого типів. У зв’язку з цим запропоновано (Golstein A., 1978; Linderman H., 1982) використовувати в імунологічній діагностиці проведення шкірних проб, визначення вмісту Ig E, реакції бластної трансформації лімфоцитів під впливом специфічних алергенів.

К. Бергман (1984), С.Ю. Каганов, В.Н. Нестеренко, М.В. Костюченко (1985) розглядають екзогенний алергічний альвеоліт як складний імунологічний процес з гуморальним та клітинним опосередкуванням.

Доказом участі в патогенезі імунно-опосередкованих реакцій є наступні дані:

• спостерігається специфічна, викликана відповідним антигеном продукція лімфокінів – медіаторів клітинного імунітету (Hansen P., Penny R., 1974);
• типовий для клітинно-опосередкованого імунітету характер морфологічних змін і їх динаміка при ЕАА з утворенням мононуклеарноклітинних інфільтратів та гранульом (Harris J.O., Bice D., 1976);
• можливість здійснювати пасивне перенесення ЕАА (в експерименті) сенсибілізованими клітинами тваринного донора, викликаючи у інтактних тварин-реціпієнтів характерні для захворювання імунної та морфологічної відповіді (Peterson L.B., Thrall R.S., 1977).

Дослідженнями V.L. Moore, J.N. Fink (1975) показано наявність специфічних антитіл в осіб, які піддавались антигенній експозиції, але у них була відсутня респіраторна симптоматика і навпаки не виявлялись специфічні антитіла у хворих в яких уже був діагностований екзогенний алергічний альвеоліт.

З цього приводу був зроблений такий висновок: антитіла при ЕАА вказують лише на недавню експозицію з антигеном, який є індикатором специфічної сенсибілізації, але не бере участі в патогенезі цих захворювань (Burrel R., Rylander R., 1981). Відсутність антитіл у клінічних верифікованих випадках захворювання не можливо пояснити однозначно. Здебільшого всі дослідження, як відомо, відрізняються відносно низькою чутливістю (Moore V.L., Fink J.N., 1975). Використання більш чутливих імунологічних тестів (імуноферментний метод, радіоімунологічний аналіз) значно знизило число таких «псевдонегативних результатів» (Andersen P., Christensen K.M., 1982).

У цьому контексті слід відмітити, що на сьогоднішній день існує однозначна думка про те, що визначення специфічних антитіл до відповідних антигенів при ЕАА є обов’язковим для діагностики і служить одним з кр