вход на сайт

Войти Зарегистрироваться

«Информация для медицинских работников / первый живой профессиональный портал для практикующих врачей»

Выбор направления медицины

Информационный блок

Новое на портале

Размер текста
Aa Aa Aa

Деякі цікаві аспекти канцерогенезу щитовидної залози або рак щитовидної залози - хвороба генів

Рейти Андриан (добавил(а) 18 января 2010 в 13:02)
Добавить статью Распечатать

Дана стаття освітлює основні теорії онкогенезу та роль генетичних дефектів в формуванні раку щитовидної залози. Відзначено вплив теломер та теломераз на даний процес. Автор наводить коротке описання схеми сигнальної системи, задіяної в процесі розвитку медулярного раку щитовидної залози, а також представляє перспективи подальшого вивчення проблеми.

Порушення генетичної інформації - провідна роль в генезі неопластичних перетворень.

Сучасний рівень розвитку медицини не залишає сумнівів в тому, що провідну роль в генезі неопластичних перетворень відіграють порушення генетичної інформації, а несприятливі умови зовнішнього середовища впливають на даний процес опосередковано, сприяючи накопиченню мутацій. Відомо декілька факторів, які можуть підвищувати вірогідність виникнення онкологічних захворювань, але у більшості онкологічних хворих нема очевидних факторів ризику. Завдяки відкриттю протоонкогенів, онкогенів та пухлинних супресорів є значний прогрес в розумінні механізмів канцерогенезу, який здобутий молекулярною онкологією.

Онкогени - це гени, експресія яких призводить до розвитку неоплазії.

Протоонкогени - це нормальні клітинні гени. Посилення або модифікація функцій протоонкогенів перетворює їх в онкогени.

Супресори пухлин (антионкогени, рецесивні пухлинні гени, рецесивні онкогени) є негативними регуляторами мітотичної активності клітини в нормі. Втрата або дефект цих генів призводить до виникнення пухлин, а відновлення їх функціонування, навпаки, може пригнітити атиповий ріст.

Багато генів було ідентифіковано як проонкогени. Близько 1% генів людини асоційовані з канцерогенезом. Протоонкогени виконують в клітині різноманітні функції. Багато з них відповідальні за передачу сигналів шляхом синтезу білкових молекул, що контролюють клітинний поділ.

Різноманітність функції проонкогенів в нормі не дає можливості об`єднати їх по шляху реалізації впливу на неопластичний процес при перетворен ні даних генів в мутантну (онкогенну) форму. Мутантні білки часто зберігають свої нормальні функції, але стають не чутливими до регуляторних впливів. Тому процес проліферації, індукований прямо чи опосередковано через каскад молекулярних взаємодій, може відбуватись без нормальних ростових сигналів, які створюються факторами росту. Результати досліджень вказують на значнішу роль в канцерогенезі проонкогенів в порівнянні із супресорами пухлин. Зміна лише в одній алелі протоонкогена веде до неконтрольованого поділу клітин, а у випадку рецесивних пухлинних генів - до аномального клітинного поділу, який призводить дефект виключно обидвох алелей.

Рак щитовидної залози та система скринінгу

При різних типах пухлин щитовидної залози виявляють характерні генетичні дефекти. Виникнення раку ЩЗ - це багатоетапний складний процес, подальше дослідження якого надає нову інформацію, яка необхідна для профілактики та лікування даної патології. Розширення наших знань стосовно генетики пухлин ЩЗ, може допомогти розробити, неіснуючу до сьогодні, систему скринінгу.

Рак щитовидної залози вважається одною з найчастіших ендокринних малігнізацій, з характерною тенденцією до росту частоти захворювання як в індустріально розвинутих країнах, так і в країнах третього світу. Як свідчить медична статистика, Україна не складає виключення в цьому переліку. Зважаючи на об'ємність та складність проблеми, розглянемо лише деякі аспекти, які активно обговорюються на даний час в науковому світі.

Основні причини, які задіяні в сигнальній системі злоякісного переродження фолікулярних клітин щитовидної залози

Вчені Інституту клінічних досліджень в Майсені (Т.J. Musholt and al.,) встановили, що мутації в домінантному онкогені BRAF V600Е, та перебудова в рецепторах тирозинкінази RET i NTRK1 ідентифіковані як основні причини, які задіяні в сигнальній системі злоякісного переродження фолікулярних клітин щитовидної залози. Прогностичне значення виявлення цих генетичних змін в можливості майбутнього скрінінгу людей з наявними порушеннями, та визначення стратегії щодо подальшого обстеження і методу лікування.

Доведено, що дана мутація сприяє більш важкій клінічній картині маніфестації раку і дуже часто ускладнює перебіг захворювання рецидивами і віддаленими метастазами порівняно з хворими на РЩЗ, в яких дана мутація відсутня. Деякі дослідники вважають, що саме ця мутація веде до феномену „стійкої хвороби“. Тобто, диференційовані клітини раку щитовидної залози, які зазвичай добре піддаються лікуванню радіопрепаратами, нечутливі до лікування радіойодом.

Вивчення феномену „стійкої хвороби“

Дану проблему вивчають в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка (Г.В.Зелінська та інші). Аналіз інформації, яка накопичена в процесі вивчення феномену „стійкої хвороби“, дає можливість стверджувати, що в основі вислизання клітини з-під впливу радіотерапії лежить в надбанні нею складних механізмів захисту:

  • попередження поглинання радіойоду - відсутність або дисфункція симпортеру натрію/йоду (NIS), глікопротеїну, який бере учать в захоплені і транспортуванні його до клітини проти градієнту концентрації;
  • надмірно швидка елімінація з клітини, в основі якого лежить дисфункція пендрину - протеїну, розташованому на апікальній поверхні цитоплазматичної мембрани;
  • порушення метаболізму самої клітини шляхом вповільнення процесів життєдіяльності, рідкі поділи та висока диференціація згідно радіобіологічного закону Бергоньє-Трибондо відносять такі клітини до радіорезистентних.

В основі цих „адаптивних“ процесів лежать зміни властивостей регуляторних та структурних білків, що, звичайно, зумовлено дефектом або порушенням функціонування ДНК.

 

Дослідження онкогенів-супресорів

Молекулярна генетика за останні роки зробила крок вперед у дослідженні онкогенів-супресорів, які в нормальних умовах здійснюють негативний вплив на проліферативну активність клітини, вилучення з клітинного пулу дефектних одиниць шляхом активування механізму апоптозу або сенесенції (senescence - старіння). При ушкодженні даного механізму розвивається неконтрольований поділ.

Функція і вплив теломер та теломераз

Нетиповою представницею регуляції клітинного циклу є теломера. Так як, з одного боку, вона бере участь в контролюванні геномної цілісності, з іншого ж - не кодує ніякої генетичної інформації.

Теломери (telos-кінець і meros-частина гр.) - спеціалізовані кінцеві частини лінійної хромосомної ДНК, що складаються з багаторазових повторів коротких нуклеотидних послідовностей, зв'язаних з специфічними протеїнами. Кінцева частина теломери представлена одноланцюговою "хвостовою" ДНК, так званий, G-збагачений ланцюг, що складається з послідовності TTAGGG універсальної для всіх хребетних тварин і людини.

Функція теломери полягає в попереджені деградації і злиття хромосом (тим самим зберігає геномну цілісність), а також в прикріпленні до спеціальної внутріядерної структури - ядерного матриксу. Теломерна хромосома людини містить від 2 до 20 тисяч пар основ. Проте, при поділі, внаслідок феномену клітинної недореплікації, з кожним новим циклом людська теломера втрачає 40-60 пар основ, що врешті-решт веде до критичного вкорочення теломерного ланцюга і, як наслідок, до генетичної нестабільності та загибелі клітини в нормі. Це явище вперше відмітив Хейфлік, згодом воно було назване „лімітом Хейфліка“.

Ліміт Хейфліка

Хейфлік встановив, що лейкоцити людини після 50 циклів поділу помирають. Причиною цього явища, як з`ясувалося значно пізніше, є саме критичне вкорочення теломер. Проте пізніше був відкритий феномен „безсмертних“ клітин, в яких довжина теломери, після численних поділів, залишається сталою (чоловічі статеві клітини, стовбурові клітини, клітини дериватів шкіри).

Вчені вважають, що ця властивість досягається за допомогою спеціальних ензимів теломераз, які мають здатність добудовувати кінцеві нуклеотидні повтори. Однак і тут є виключення. Теломеразна активність виявляється в таких „смертних“ клітинах, як лейкоцити та макрофаги. Встановлено, що в зрілих соматичних клітинах теломеразна активність відсутня. Причина - в блокуванні експресії гена, відповідального за кодування її каталітичної одиниці, звротньої транскриптази, відповідальної за розплітання спіралі ДНК. Хоча інші структурні одиниці, включаючи теломеразну мРНК, необхідну для синтезу нуклеотидних повторів, синтезуються, проте в меншій кількості.

Досліджено, що довжина теломер атипових клітин порівняно невелика. Це наводить на думку про походження неоплазій із звичайних соматичних клітин, які досягнули передкризового стану. Більшість з них помирають, проте якщо навіть в однієї активується теломеразна активність, то клітина (з різноманітними біохімічними порушеннями і накопиченими хромосомними перебудовами) отримає здатність до неконтрольованого безперервного поділу.

Дослідження папілярного раку щитовидної залози (ПРЩЗ)

Гени-супресори

Вчені з Nihon University, Японія (S. Amano аnd al.) провели дослідження випадків папілярного раку щитовидної залози (ПРЩЗ), використовуючи кількісний флуоресцентний метод гібридизації in situ теломерного повтору ДНК (tissue Q-FISH method), з визначенням пропорцій (співвідношення) теломер до центромер, для порівняння довжини в ракових і здорових клітинах одного і того ж пацієнта. В ході дослідження достеменно встановлено, що ракові клітини мають коротші теломери, в порівнянні зі здоровими клітинами щитовидної залози. А це свідчить про розблокування теломеразної активності, яка забезпечує довжину теломери на рівні, достатньому для росту пухлини. Отже, супресорні онкогени не виконують своєї функції.

До генів-супресорів відноситься ген АТМ, відповідальний за розвиток важкого аутосомно-рецисивного захворювання - атаксії-телеангіектазіі. В даному випадку відбувається одночасне порушення механізмів репарації ДНК, генетичної рекомбінації та контролю клітинного циклу. Ризик виникнення канцерогенезу в таких хворих, по даним літератури, більш ніж в 100 разів перевищує контрольну групу, і вражає клітини лімфоїдного ряду, а також клітини залозистих тканин. Показано, що в культивованих клітинах даної патології порушена система негативної регуляції проходження контрольних точок циклу G1-S, G2-M.

Анапластичний рак щитовидної залози (АРЩЗ)

Ще одним представником інактивації генів-супресорів канцерогенезу - є соматична мутація в р53-„захисник генома“, яка веде до пригнічення його функції. Це оцінюється як критична подія патогенезу анапластичного раку щитовидної залози (АРЩЗ), так як дана мутація присутня в понад 80% випадків. АРЩЗ одна з найагресивніших пухлин людини, характеризується високою смертністю і рефрактерністю до радіо- та хіміотерапії.

Загально прийнятою концепцією розвитку даного виду раку - є виникнення його з папілярного та фолікулярного шляхом подальшої генетичної модифікації. Свідченням чого є наявність мутацій BRAF і RAS в 73% випадків. Крім того, при АРЩЗ наявна структурна активація двох сигнальних шляхів - каскаду PTEN, PI3K-AKT (внаслідок соматичної мутації PI3K), що підтверджує багатоступінчатість злоякісних новоутворень.

Проте, канцерогенез - складний та багатоступінчатий процес, який зазвичай не обмежується активацією лише одного механізму життєвого циклу клітини - імпресії чи супресії, а формується каскадом взаємопов'язаних структурних змін генома.

Сигнальна система медулярного раку щитовидної залози (МРЩЗ)

Прикладом такого складного процесу, з залученням активації проонкогенів та генів-супресорів є - медулярна тироїдна карцинома (МТК), або медулярний рак щитовидної залози (МРЩЗ). Виникає з кальцитонін-продукуючих парафолікулярних клітин, це С-клітини, що походять з невринального гребня. МТК складає 5-8% з всіх тироїдних пухлин. Дана пухлина в більш ніж в 75% випадків є спорадичною. В інших випадках вона є складовим компонентом аутосомно-домінантної сімейної множинної ендокринної неоплазії МЕН типу 2.

МЕН2 вперше описано Сіплом в 1961 р. МЕН типу 2 асоційований МРЩЗ завжди білатеральний, мультицентричний, в спорадичній формі МРЩЗ одностороннє ураження. Встановлено, що RET (rearranged during transfection) протоонкоген при мутації перетворюється в домінантно-трансформуючий онкоген, що призводить до безперервної стимуляції рецепторів відповідальних за поділ клітини. RET мутував в 50% випадків спорадичного медулярного раку, та більш ніж 95% в МЕН2 родин.

В МРЩЗ росткова лінія RET-мутацій присутня в усіх соматичних клітинах хворого (наявні в лейкоцитах при аналізі), але так як пухлина є моноклональною, то виходить, що інша мутація повинна бути присутньою поряд з RET для розвитку пухлини. Більше того, описані випадки МЕН2 без мутацій в RET, що також наводить на думку про існування додаткового локуса, який приводить до розвитку пухлини (Montero-Conde et al. 2007).

І, наостанок, більш як 50% спорадичних пухлин не мають RET-мутації. Не відомо, який ген чи багатоточкова низькочастотна мутація сприяє розвитку RET негативного типу пухлин.

В МЕН2 МРЩЗ асоційований більш ніж в 50% випадків з феохромоцитомою (МЕН2а, 2б) і в 10-35% випадків з гіперплазією або аденомою паращитовидних залоз (MEN2A; Gagel & Marx2003). Це наводить на думку, що МТС - невід'ємна частка патогенетичного механізму з феохромоцитомою і раком паращитовидних залоз (РПЩЗ). Однак МТС не є фенотипом non-МЕН2 сімейних форм, ні РПЗ, ні феохромоцитоми (Gagel & Marx2003, Zbuk & Eng2007). Відповідно Prad1/Ccnd1, Men1 і Hprt2 гени (асоційовані з non-МЕН2 формою РПЩЗ (Ferris & Simental 2004) і Vhl, Nf1 і субодиниці сукцинатдегідрогенази B, C і D (Sdhb, Sdhc & Sdhd асоційовані з non-МЕН2 формою феохромацитоми Maher & Eng2002, Kalein2008) не мутували в МРЩЗ. Sdhb субодиниці С і D не мали мутацій в випадках спорадичного МРЩЗ (Сascon et al. 2005, Montani et al. 2005), хоч росткові лінії Sdhb і Sdhd варіантів були представлені в взірцях МРЩЗ по відношенню до контрольної групи (Sobrinho et al. 2008).

Одна заміна та три моноалельні делеції були знайдені в гені Vhl в п'яти взірцях МРЩЗ сімейних RET-мутацій, це наводить на думку кооперації Ret набутої з Vhl втраченою мутацією в формації МРЩЗ.

Інтригуючим є факт співпраці продуктів генів Vhl, Nf1 і Sdh з RET в сигнальній системі, задіяної в контролюванні EglN3 проліл-гідроксилази, медіатора апоптоза невринальних клітин, а отже і С-клітин. В цьому ланцюгу RET (отримана функція) і VHL (втрачена функція) мутації ведуть до збільшення JunB фактору транскрипції, який перехресно пригнічує експресію EglN3, що веде до патологічного виживанню дефектних клітин та канцерогенезу. Втрата СDH-активності проявляється в підвищенні рівня сукцинату. Це стартова точка в патологічному ланцюгу, бо сукцинат зворотно інгібує EglN3, який під дією супресивних факторів не в змозі виконувати свою контролюючу функцію. Недавно відкритий KIF 1B ген-супресор пухлин, який картується в хромосомі 1р36, і необхідний для активації проапоптичного гену EglN3, часто відсутній в МРЩЗ.

Таким чином, в канцерогенезі ЩЗ провідну роль відіграють численні генетичні порушення, зумовлені експресією проонкогенів та дефектами генів-супресорів.

Перспектива подальших досліджень полягає в вирішенні проблеми скрінінгу, диференціальної діагностики, стратегії та об'єму лікування РЩЗ.

 

Спеціально для порталу „Страна Врачей“

підготував Рейті А.О.

Правовая информация: http://medstrana.com.ua/page/lawinfo/

«Информация для медицинских работников / первый живой профессиональный портал для практикующих врачей»