вход на сайт

Войти Зарегистрироваться

«Информация для медицинских работников / первый живой профессиональный портал для практикующих врачей»

Выбор направления медицины

Информационный блок

Новое на портале

Размер текста
Aa Aa Aa

Еволюція механізмів дії блокаторів β-адренорецепторів та розширення сфер клінічного застосування: у фокусі небіволол

Компания "Берлин-Хеми" (добавил(а) 2 августа 2010 в 11:31)
Добавить статью Распечатать

У статті проведений аналіз ефективності сучасних блокаторів адренорецепторів на основі оцінки додаткових властивостей, які визначають кардіопротекторні властивості препаратів.

Підкреслено, що не лише кардіоселективність визначає кардіопротекторні властивості, але також ліпофільність молекули і відсутність внутрішньої симпатоміметичної активності. Небіволол є представником третього покоління блокаторів β-адренорецепторів. Він характеризується унікальним механізмом судинорозширювальної дії, супер-β1-селективністю, високою ліпофільністю і відсутністю внутрішньої симпатоміметичної активності. Небіволол не лише є ефективним антигіпертензивним засобом, але і відрізняється чудовою переносимістю в порівнянні з іншими блокаторами β-адренорецепторів. Небиволол чинить сприятливий вплив на біг і результати серцевої недостатності у хворих з дисфункцією систоли лівого шлуночку. Унікальні гемодинамічні ефекти роблять небіволол перспективним препаратом в лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією, серцевою недостатністю і ішемічною хворобою серця, які поєднуються з метаболічним синдромом, цукровим діабетом 2-го типу, не викликаючи при цьому сексуальної дисфункції і порушення ліпідного обміну.

Сучасну кардіологію неможливо уявити без блокаторів β-адренорецепторів (β-адреноблокаторів). За відсутності абсолютних протипоказань вони показані всім хворим з ІХС як дієві протиішемічні засоби, препарати, що знижують ризик розвитку інфаркту міокарда при нестабільній стенокардії, а у разі розвитку інфаркту міокарда ― як препарати, здатні зменшити зону некрозу і ризик фібриляцій шлуночків, а також попередити раптову смерть [8, 16].

Крім цього, β-адреноблокатори є препаратами першого вибору при артеріальній гіпертензії (АГ), зменшуючи частоту розвитку інфаркту міокарда на 42% [35]. Вони мають високу антиаритмічну активність при порушеннях серцевого ритму (надшлуночкова тахікардія, передсердна і шлуночкова екстрасистолія, тахісистолічна форма фібриляції передсердь), синдромі «подовженого QT».

Без застосування β-адреноблокаторів неможливо уявити лікування АГ, хронічної серцевої недостатності (ХСН), вегетативних криз, панічних атак, тиреотоксикозу; вони з високою ефективністю використовуються в комплексній терапії гіпертрофічної кардіоміопатії, розшаровуючої аневризми аорти, абстинентного синдрому, алкоголізму тощо.

Після опису в 1948 р. відомим патофізіологом A. Ahlquist двох типів адренергічних рецепторів (α і β) була розпочата розробка препаратів, які активно впливають на дані рецептори, що сприяло появі значної кількості різноманітних лікарських препаратів. Щодо групи β-адреноблокаторів, дослідження проводилися у двох напрямах: розробка препаратів з більшою β1-селективністю, а також отримання препаратів з більшоютривалістю дії, що дозволить призначати препарат 1 раз на день [ 1, 8].

За минулі десятиріччя створено декілька десятків препаратів з властивостями β-адреноблокаторів, проте лише близько десятка залишилися потрібними і необхідними сьогодні. Перші β-адреноблокатори (пропранолол, тимолол, надолол) були неселективними, тобто блокували як β1-адренорецептори серця, такі β2-адренорецептори судин і бронхів. У 1970-ті роки були створені кардіоселективні (β1-селективні) блокатори — атенолол, іметопролол, які стали представниками II покоління β-адреноблокаторів [1]. Ще пізніше синтезовані β-адреноблокатори з особливо корисними властивостями ― препарати ІІІ покоління (карведілол, целіпролол, буциндолол, небіволол, лабеталол) [12].

Втім, не всі β-адреноблокатори ІІ і ІІІ поколінь витримали випробування часом. Непотрібними виявилися піндолол і окспренолол як препарати, що не здійснюють кардіопротективного впливу у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, через наявність внутрішньої симпатоміметичної активності (ВСА). Непотрібною виявилася також низка препаратів із гідрофільними властивостями, оскільки на відміну від ліпофільних препаратів без внутрішньої симпатоміметичної активності вони також не мали кардіопротективної дії.

Після негативних результатів рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження BEST (Beta-blocker Evaluation Survival Trial) з фармацевтичного ринку був відізваний гідрофільний β-адреноблокатор із судинорозширюючою дією буциндолол [10]. Відтак на сьогодні тільки два препарати з переліку β-адреноблокаторів ІІІ покоління (небіволол та карведілол) довели свою безсумнівну перевагу над препаратами І та II поколінь. Із них лише небіволол є кардіоселективним β-адреноблокатором з вазодилатуючими властивостями [4, 6, 22, 29].

Таблиця. Кардіоселективність деяких блокаторів β-адренорецепторів (за T.J. Cleophas, 1998 [15])

Блокатор β-адренорецепторів

Індекс  β1-селективності (відношення β12)

Небіволол

1 : 288

Метопрлол

1 : 25

Атенолол

1 : 15

Буциндолол

1 : 3,5

Піндолол

1 : 1,9

Пропранолол

1 : 1,9

Бунолол

1 : 0,17

Поряд із блокадою β1-рецепторів β-адреноблокатори можуть блокувати чи не блокувати β2-адренорецептори, що й визначає селективність цих препаратів.

Небіволол ― це препарат, що має найвищу селективність щодо β1-рецепторів, що дозволило говорити про нього як про суперселективний препарат [7] (таблиця). Внаслідок цього небіволол має найменший вплив на бронхи, а також на метаболізм глюкози і ліпідів порівняно з менш селективними β-адреноблокаторами, такими як метопролол і атенолол [19].

У даний час розрізняють не два, а щонайменше три підтипи β-адренорецепторів ― β1, β2 і β3; водночас проводяться спроби клонувати β4-адренорецептори.

β3-адренорецептори виявлені в міокарді, ендотеліальних клітинах судин і бурій жировій тканині; вони були клоновані наприкінці 80-х років ХХ століття і всебічно вивчені як мішень для створення препаратів для боротьби з надмірною масою тіла та цукровим діабетом [20].

β3-адренорецептори, що розташовуються на мембранах адипоцитів, опосередковують стимулюючий ефект катехоламінів на ліполіз і термогенез. За деякими даними гіпофункція β3-адренорецепторів, що пов'язана з мутацією гена, відповідального за їх синтез, поєднується з патологічним ожирінням, інсулінорезистентністю і раннім розвитком цукрового діабету 2-го типу. В експерименті продемонстрована висока дієвість агоністів β3-адренергічних рецепторів у лікуванні патологічного ожиріння. У міокарді β3-адренорецептори опосередковують негативний інотропний ефект катехоламінів [6]. У судинній стінці через β3-адренорецептори реалізується судинорозширюючий ефект катехоламінів, опосередкований накопиченням циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) у гладеньких м'язових клітинах та вивільненим з ендотелію судин оксиду азоту(NO) [33]. Нещодавно отримані експериментальні дані про те, що β3-адренорецептори в міокарді моделюють релаксацію лівого шлуночка через шлях eNOS/NO/цГМФ/ протеїнкіназа G [11 ].

Встановлено, що небіволол здійснює стимулюючий вплив на β3-адренорецептори, локалізовані в мікросудинному руслі серця, системних артеріях, кавернозній частині статевого члена, та опосередковує ендотелій-залежну вазодилатацію, не викликаючи еректильної дисфункції у чоловіків з АГ. Саме ця особливість зумовлює відсутність збільшення маси тіла, додає позитивний метаболічний профіль небівололу та висуває його на перші сходинки в лікуванні АГ та ішемічної хвороби серця (ІХС), що поєднуються з хронічною обструктивною хворобою легенів, цукровим діабетом, метаболічним синдромом [25].

Загалом, до класу β-адреноблокаторів належать засоби з різними фармакологічними властивостями [3]. Селективність щодо β1-рецепторів, ВСА, розчинність у ліпідах, додаткові фармакологічні ефекти, що є корисними в клінічній практиці, визначають відмінності у ступені кардіопротективної дії, переносимості і безпечності клінічного застосування різних β-адреноблокаторів. Саме ці особливості фармакодинаміки і фармакокінетики визначають показання до вибору конкретного β-адреноблокатора в конкретній клінічній ситуації, а не лише наявність чи відсутність β1-селективності [31]. Тому принципи класифікації β-адреноблокаторів ґрунтуються на декількох позиціях, що мають значення для оцінки кардіопротективних властивостей: кардіоселективність, наявність вазодилатуючих ефектів, внутрішня симпатоміметична активність, тривалість дії, ліпо- або гідрофільність [8].

Одночасно зі створенням нових β-адреноблокаторів було доведено, що їм притаманний вазоконстрикторний вплив, що суттєво звужувало галузь застосування. У більшості хворих з АГ загальний периферичний судинний опір (ЗПСО), як відомо, підвищений. ЗПСО підвищений також у пацієнтів з ХСН, що зумовлено систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Тому для тривалої терапії цих станів очевидну перевагу слід віддати β-адреноблокаторам з вазодилатуючими властивостями [27, 30]. Спроба отримати β-адреноблокатор із судинорозширюючим ефектом завершилася створенням неселективного β-адреноблокатора карведилолу, судинорозширюючий ефект якого реалізувався за рахунок α1-блокуючої дії.

Наступною сходинкою став синтез нового високоселективного β1-блокатора із судинорозширюючими властивостями ― небівололу, що здійснював моделюючий вплив щодо вивільнення NO ендотелієм судин із подальшою фізіологічною вазодилатацією. Обидва вказані механізми зумовлюють ефективний контроль артеріального тиску (АТ) і збереження функції лівого шлуночка [32, 35].

Слід враховувати, що механізми судинорозширюючої дії у різних «вазодилатуючих» β-адреноблокаторів є різними і іноді досить складними, остаточно не розкритими. Здебільшого вони реалізуються за рахунок таких чотирьох механізмів:

  • виражена внутрішня симпатоміметична активність (піндолол, ацебутолол, целіпролол);
  • блокада β1-адренорецепторів (карведілол, лабеталол);
  • вивільнення з ендотеліальних клітин оксиду азоту, що має вазодилатуючі властивості (небіволол) [33].

Небіволол моделює вивільнення ендогенного вазодилатуючого фактора ― NO в судинному ендотелії в великих і дрібних артеріях за участі кальцій-залежного механізму [29]. В меншому ступені небіволол викликає дилатацію вен. Отже, з одного боку, небіволол збільшує активність NO-синтетази, що сприяє утворенню NO з L-аргініну, з іншого ― знижує руйнування оксиду азоту супероксидними радикалами [17]. Завдяки цим ефектам молекулі небівололу приписують антиоксидантні, антисклеротичні, антипроліферативні, ангіопротективні і нефропротективні властивості [28].

Сукупний гемодинамічний ефект небівололу є результатом більш селективної β1-блокади, поєднаної з β3-стимуляцією [21 ].

Внутрішня симпатоміметична активність властива деяким β-адреноблокаторам, ― це здатність зумовлювати за певних обставин активацію симпатичного відділу вегетативної нервової системи на фоні блокування рецептора [26]. Сьогодні під терміном «внутрішня симпатоміметична активність» розуміють виключно властивість препарату виявляти агоністичну дію щодо заблокованого рецептора. Терапевтичними перевагами β-адреноблокаторів з ВСА є менша вірогідність виникнення брадикардії, зниження толерантності до фізичного навантаження, розвиток інсулінорезистентності, порушення ліпідного обміну, що уможливлює застосування таких препаратів у різних клінічних ситуаціях.

Наприклад, деякі американські експерти вважають доцільним застосовувати піндолол у пацієнтів з нормо- чи брадиформою фібриляції передсердь. Однак у дослідженнях, присвячених вторинній профілактиці інфаркту міокарда і ХСН, теоретичні переваги β-адреноблокаторів із ВСА не були реалізовані. Ефективними кардіопротективними засобами, здатними покращити прогноз виживання, зменшити ризик нових коронарних подій і раптової серцевої смерті, в дослідженнях, проведених в 80-х роках минулого століття виявилися лише препарати без внутрішньої симпатоміметичної активності [3, 23].

Окрім того, в реальній клінічній практиці ефективність β-адреноблокаторів із ВСА для зниження рівня АТ, попередження стенокардії чи порушень ритму часто виявляється недостатньою. Це пояснюється тим, що β-адреноблокатори з ВСА можуть здійснювати стимулюючий вплив на серце, оскільки в умовах пониженої активності симпатоадреналової системи (наприклад, вночі) вони діють як агоністи β-адренорецепторів [13]. У хворих з ІХС збільшення частоти серцевих скорочень, що викликається препаратами з внутрішньою симпатоміметичною активністю, вночі може спровокувати розвиток нападу стенокардії. Тому β-адреноблокатори з внутрішньою симпатоміметичною активністю не рекомендують використовувати для тривалої терапії у хворих, що перенесли інфаркт міокарда.

Приблизно 10 років тому в науковій літературі існувала певна дискусія щодо можливої внутрішньої симпатоміметичної активності небівололу, оскільки деякі вчені не могли пояснити унікальні судинорозширюючі властивості препарату, поєднані з бездоганною переносимістю. Крапку в ній поставив лауреат Нобелевської премії Луіс Ігнарро в роботі «Різні фармакологічні властивості двох енанатіомерів унікального бета-блокатора небівололу», де чітко визначено, що жоден з ізомерів небівололу не виявляє будь-якої симпатоміметичної активності [24].

Таким чином, відсутність внутрішньої симпатоміметичної активності у небівололі створює переваги у застосуванні його в тривалій терапії хворих з ІХС [2, 24].

Кардіопротективний ефект небівололу у хворих із ХСН переконливо доведений в рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні SENIORS [18]. Не всі інші β-адреноблокатори ІІІ покоління виявилися ефективними в лікування ХСН і ІХС. Так, дослідження BEST було достроково припинено через недостатню дієвість буциндололу у пацієнтів з ХСН [10]. У дослідженні CELICARD целіпролол не продемонстрував істотного впливу на функціональний клас хворих з ХСН і не підвищував виживання [34]. Ці дані дали підґрунтя сумнівам як в тому, що буциндололу і целіпрололу властива кардіопротективність, так і в тому, що всі β-адреноблокатори однаковою мірою можна з позитивним ефектом використовувати в лікуванні хворих з ХСН, ІХС та, можливо, з АГ.

Загальними властивостями β-адреноблокаторів з доведеною кардіопротективною дією, таких як пропранолол, бісопролол, метопролол, карведилол і небіволол, є ліпофільність і відсутність внутрішньої симпатоміметичної активності незалежно від ступеня β1-селективності [13]. Водночас відомо, що целіпролол і буциндолол є гідрофільними препаратами з внутрішньою симпатоміметичною активністю. Тому можна з певною вірогідністю гіпотезувати, що для лікування ІХС, особливо у разі перенесеного інфаркту міокарда, ХСН і АГ слід використовувати тільки ліпофільні β-адреноблокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності [9, 15, 32].

Підсумовуючи вищевикладене, слід нагадати, що β-адреноблокатори являють собою неоднорідну групу за своїми фармакологічними властивостями, їх єдиним спільним ефектом є конкурентний антагонізм щодо с1-адренергічних рецепторів.

Кардіопротективний ефект може суттєво розрізнятися у різних молекул β-адреноблокаторів. Як свідчать численні рандомізовані клінічні дослідження, кардіопротективну активність визначає не тільки β1-селективність, але й відсутність внутрішньої симпатоміметичної активності, ліпофільність та вазодилатуючі властивості. У сучасній кардіології β-блокатори з вазодилатуючими властивостями займають особливе місце у зв'язку зі значно збільшеними можливостями клінічного використання. Усі сучасні рекомендації з лікування АГ звертають увагу на їх переваги перед так званими «класичними» препаратами (атенололом, метопрололом, бетаксололом, бісопрололом). Єдиним кардіоселективним вазодилатуючим β-адреноблокатором є небіволол [9, 28]. Це ліпофільний β-адреноблокатор ІІІ покоління з унікальним подвійним механізмом дії, позбавлений внутрішньої симпатоміметичної активності, що зумовлює його особливі гемодинамічні ефекти та робить його перспективним лікарським засобом в лікуванні хворих, насамперед з АГ, ІХС, ХСН в поєднанні з метаболічним синдромом, цукровим діабетом 2-го типу, хронічними обструктивними захворюваннями легенів, системним атеросклерозом [5, 14]. Водночас він є найбезпечнішим препаратом в класі у сексуально активних чоловіків.

Таким чином, поява суперселективних β-адреноблокаторів з унікальними додатковими властивостями значно розширює межі їх застосування та дозволяє практичному лікарю сміливіше призначати їх у різних клінічних ситуаціях.

Головач І.Ю., д. м. н., професор

Література

  1. Верткин А.Л., Вилковский Ф.А., Удалов С.Г. Сравнительная эффективность β-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией // Рос. кардиол. журн. – 2002. – № 4. – С. 44–47.
  2. Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И. и др. Применение небиволола в комплексной терапии больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью // Рос. кардиол. журн. – 2004. – №4 (48). – С. 45–48.
  3. Ивлева А.Я. Различия фармакологических свойств b-адреноблокаторов и их клиническое значение // Consilium Medicum. – 2003. – № 5. – С. 641–648
  4. Маколкин В. И. Небиволол – представитель нового поколения β-адреноблокаторов // Кардиология. – 2000. – № 1.– P. 69–71.
  5. Небиеридзе Д.В. Метаболические эффекты антигипертензивной терапии через призму новых Европейских рекомендаций по лечению больных артериальной гипертонией // Consilium Medicum Ukraine. – 2008. – T. 2, № 3.– С. 5–6.
  6. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Патарая С.А., Некрасова Н.И. Небиволол – β-адреноблокатор третьего поколения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. – 2008. – Т. 16, № 5.
  7. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Небиволол – суперселективный бета-адреноблокатор и индуктор синтеза NO в эндотелии сосудов // Кардиология. – 2001. – № 7. – С. 96–1 04.
  8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д. В. Бета-адреноблокаторы. – М., 1996.
  9. Agabiti Rosei E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a β-adrenoceptor antagonist with unique characteristics // Drugs. – 2007. – Vol.67 (8).–P. 1–11.
  10. Andreka P., Aiyar N., Olson L.C. et al. Bucindolol displays intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium // Circulation. – 2002. – Vol. 105 (20). – P. 2429–2434.
  11. Angelone T., Filice E., Quintieri A.M. et al. Beta3-adrenoceptors modulate left ventricular relaxation in the rat heart via the NO-cGMP-PKG pathway // Acta Physiol. (Oxf). – 2008. – Vol. 193 (3). – P. 229–239.
  12. Bristow M.R., Roden R.L., Loews B.D. et al. The role of third-generation beta-blocking agents in chronic heart failure // Clin. Cardiol. – 1 998. – Vol. 21 (Suppl. I).
  13. Brixius K., Bundkirchen A., Bolck B. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium// Br. J. Pharmacol. –2001. –Vol. 133 (8).– P. 1330–1338.
  14. Carella A.M., Antonucci G., Conte M. et al. Antihypertensive Treatment with Beta-Blockers in the Metabolic Syndrome: A Review // Curr. Diabetes Rev.– 2010. –Vol. 234.– P. 167–172.
  15. Cleophas T.J. Experimental evidences of selective antagonistic action of nebivolol on β1–adrenergic receptors// J. Clin. Med. – 1998. –Vol. 2.– P. 2–8.
  16. Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part II: Effects of short term reductions of blood pressure an overview of the unconfined randomized drug trials in an epidemiological context // Lancet. – 1990. – Vol. 335. – P. 827–838.
  17.  Cominacini L., Pasini A.F., Garbin U. et al. Nebivolol and its 4-keto derivative increase nitric oxide in endothelial cells by reducing its oxidative inactivation // JACC. – 2003. – Vol. 42 (10). – P. 1838–1844.
  18. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A. J.S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26 (3). – P. 215–225.
  19. Fonseca V.A. Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism // Curr. Med. Res. Opin. – 201 0. – Vol. 26 (3). – P. 615–629.
  20. Gauthier C., Seze-Goismier C., Rozec B. Beta 3-adrenoceptors in the cardiovascular system // Clin. Hemorheol. Microcirc. – 2007. – Vol. 37 (1–2).–P. 193–204.
  21. Gielen W., Cleophas T.J., Agrawal R. Nebivolol: a review of its clinical and pharmacological characteristics // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 2006. –Vol. 44 (8). –P. 344–357.
  22. Gupta S., Wright H.M. Nebivolol: a highly selective beta 1-adrenergic receptor blocker that causes vasodilation by increasing nitric oxide // Cardiovasc. Ther. – 2008. – Vol. 26 (3). – P. 189–202.
  23. Heusser K., Schobel H.P., Adamidis A. et al. Cardiovascular effects of beta-blockers with and without intrinsic sympathomimetic activity. A comparison between celiprolol and metoprolol // Kidney Blood Press. Res. – 2002. –Vol. 25 (1).–P. 34–41.
  24. Ignarro L.J. Different pharmacological properties of two enantiomers in aunique beta-blocker, nebivolol // Cardiovasc. Ther. – 2008. – Vol. 26 (2). –P. 115–134.
  25. Jacob S., Henriksen E.J. Metabolic properties of vasodilating beta-blockers: management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic syndrome // J. Clin. Hypertens. – 2004. – Vol. 6 (12). – P. 690–696.
  26. Jaillon P. Relevance of intrinsic sympathomimetic activity for beta blockers // Am. J. Cardiol. – 1990. – Vol. 66 (9). – P. 21 –23.
  27. Kamp O., Metra M., Bugatti S. et al. Nebivolol: haemodynamic effects and clinical significance of combined beta-blockade and nitric oxide release // Drugs. – 2010. – Vol. 70 (1). – P. 41 –56.
  28. Karter Y. Nebivolol: more than a highly selective Beta blocker// Recent. Pat. Cardiovasc. Drug. Discov. – 2007. – Vol. 2 (2). – P. 152–155.
  29. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T.F. Pharmacological mechanisms of clinically favorable properties of a selective beta1-adrenoceptor antagonist, nebivolol // Cardiovasc. Drug Rev. – 2004. –Vol. 22 (3). – P. 155–168.
  30. Maffei A., Lembo G. Nitric oxide mechanisms of nebivolol // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. – 2009. – Vol. 3 (4). – P. 317–327.
  31. Mason R.P., Giles T.D., Sowers J.R. Evolving mechanisms of action of beta-blockers: focus on nebivolol // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2009. – Vol. 54 (2).–P. 123–128.
  32. Moen M.D., Wagstaff A.J. Nebivolol. A review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure // Drugs. – 2006. – Vol. 66 (10).–P. 1–11.
  33. Pedersen M.E., Cockcroft J.R. The vasodilatory beta-blockers// Curr. Hypertens. Rep. – 2007. – Vol. 9 (4). – P. 269–277.
  34. Witchitz S., Cohen-Solal A., Dartois N. et al. Treatment of heart failure with celiprolol, a cardioselective beta-2 agonist vasodilatory properties// Am. J. Cardiol. –2000. –Vol. 85 (12). – P. 1467–1471.
  35. Wiysonge C.S., Bradley H., Mayosi B.M. et al. Beta-blockers for hypertension // Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – №1. – CD002003.

Правовая информация: http://medstrana.com.ua/page/lawinfo/

«Информация для медицинских работников / первый живой профессиональный портал для практикующих врачей»